Zejula

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zejula 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur nirapariba tosilāta monohidrātu, kas atbilst 100 mg nirapariba (niraparibum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 254,5 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4. apakšpunktu). Katras cietās kapsulas apvalks satur arī krāsvielu tartrazīnu (E 102) [0,0172 mg]. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula) Cietā kapsula, kuras izmēri ir apmēram 22 mm × 8 mm; balts korpuss ar melnas tintes uzdruku “100 mg” un purpursarkanas krāsas vāciņš ar baltas tintes uzdruku “Niraparib”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Zejula ir paredzētas lietošanai monoterapijas veidā balstterapijai pieaugušajiem ar pret platīnu jutīga augstas pakāpes, seroza, epiteliāla olnīcu, olvadu vai primāra peritoneāla vēža recidīvu, kam ir atbildes reakcija (pilnīga vai daļēja) uz platīna savienojumu saturošu ķīmijterapiju. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Zejula jāuzsāk un jāuzrauga pretvēža zāļu lietošanā pieredzējušam ārstam. Devas Deva ir trīs 100 mg cietās kapsulas vienu reizi dienā, kas atbilst kopējai diennakts devai 300 mg. Pacientēm devu jāiesaka lietot katru dienu apmēram vienā laikā. Zāļu lietošana pirms gulētiešanas varētu būt viens no veidiem, kā novērst sliktu dūšu. Ārstēšanu ieteicams turpināt līdz slimības progresēšanas brīdim. Devas izlaišana Ja paciente ir izlaidusi devu, nākamā deva ir jālieto paredzētajā laikā. Devu pielāgošana nevēlamu blakusparādību gadījumos
2

Ieteikumi attiecībā uz nevēlamo blakusparādību novēršanu ir doti 1. tabulā. Vispārīgi ir ieteicams vispirms pārtraukt terapiju (uz ne vairāk kā 28 dienām pēc kārtas), lai ļautu pacientei atkopties no nevēlamās blakusparādības, un pēc tam atsākt lietošanu tādā pašā devā. Ja nevēlamā blakusparādība atkārtojas, ieteicams samazināt devu. Ja nevēlamā blakusparādība nepāriet vēl pēc 28 dienām kopš lietošanas pārtraukšanas, Zejula lietošanu ieteicams pārtraukt. Ja, ievērojot šo lietošanas pārtraukšanas un devas samazināšanas stratēģiju, nevēlamās blakusparādības novērst neizdodas, Zejula lietošanu ieteicams pārtraukt.

Nevēlamu blakusparādību dēļ var būt nepieciešams samazināt lietojamo devu. Devu sākotnēji ieteicams samazināt no trīs cietajām kapsulām dienā (300 mg) līdz divām cietajām kapsulām dienā (200 mg). Ja nepieciešams lietot vēl mazāku devu, to pēc tam var samazināt no divām cietajām kapsulām dienā (200 mg) līdz vienai cietajai kapsulai dienā (100 mg).

Ieteicamās devu izmaiņas nevēlamo blakusparādību gadījumos ir uzskaitītas 1. tabulā un 2. tabulā.

1. tabula. Devu izmaiņas nehematoloģisku nevēlamo blakusparādību gadījumos

Nehematoloģiska ≥ 3. pakāpes ar terapiju saistīta

Pirmā reize:

nevēlama blakusparādība (saskaņā ar CTCAE*), kad

• pārtraukt lietot Zejula uz

profilakse nav iespējama vai nevēlamā blakusparādība

maksimāli 28 dienām vai līdz

saglabājas, neskatoties uz ārstēšanu

brīdim, kad nevēlamā

blakusparādība pāriet;

• atsākt Zejula lietošanu mazākā

devā (200 mg dienā).

Otrā reize:

• pārtraukt lietot Zejula uz

maksimāli 28 dienām vai līdz

brīdim, kad nevēlamā

blakusparādība pāriet;

• atsākt Zejula lietošanu mazākā

devā (100 mg dienā).

≥ 3. pakāpes ar ārstēšanu saistīta nevēlama blakusparādība Pārtraukt ārstēšanu.

(saskaņā ar CTCAE), kas ilgst vairāk nekā 28 dienas,

pacientei lietojot Zejula 100 mg dienā

*CTCAE=Vispārējie nevēlamo blakusparādību apzīmēšanas kritēriji (Common Terminology Criteria

for Adverse Events)

2. tabula.

Devu izmaiņas hematoloģisku nevēlamo blakusparādību gadījumos

Ārstēšanas ar Zejula laikā ir konstatētas hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības (it īpaši

ārstēšanas sākuma fāzē). Šī iemesla dēļ ieteicams terapijas pirmā mēneša laikā reizi nedēļā veikt

pilnu asins ainu un mainīt devu atbilstoši nepieciešamībai. Pēc pirmā mēneša pilnu asins ainu

ieteicams veikt reizi mēnesī un periodiski pēc šī laika (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ņemot vērā

individuālos laboratorisko analīžu rādītājus, pilna asins aina reizi nedēļā var būt jāveic arī otrā

mēneša laikā.

• Pacientēm ar trombocītu daudzumu ≤ 10 000/μl varētu

Hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības, kad ir nepieciešama pārliešana vai hematopoētiskā augšanas faktora lietošana

būt nepieciešama trombocītu pārliešana. Pastāvot citiem asiņošanas riska faktoriem (piemēram, tad, ja vienlaikus tiek lietotas zāles ar antikoagulējošu iedarbību vai antitrombocitārie līdzekļi), varētu būt nepieciešams pārtraukt šo zāļu lietošanu un/vai veikt pārliešanu lielāka trombocītu daudzuma gadījumā.

• Atsākt Zejula lietošanu mazākā devā.

Pirmā reize:

Trombocītu daudzums < 100 000/µl

• pārtraukt lietot Zejula uz maksimāli 28 dienām un reizi nedēļā veikt asins analīzes līdz brīdim, kad trombocītu daudzums atkal sasniedz ≥ 100 000/µl;

• ņemot vērā klīnisko ainu, atsākt Zejula lietošanu

3

2. tabula.

Devu izmaiņas hematoloģisku nevēlamo blakusparādību gadījumos

Neitrofili < 1 000/µl vai hemoglobīns < 8 g/dl
Apstiprināta mielodisplastiskā sindroma (MDS) vai akūtas mieloleikozes (AML) diagnoze

līdzšinējā vai samazinātā devā; • ja trombocītu daudzums jebkurā laikā ir < 75 000/μl,
atsākt lietošanu mazākā devā. Otrā reize: • pārtraukt lietot Zejula uz maksimāli 28 dienām un reizi
nedēļā veikt asins analīzes līdz brīdim, kad trombocītu daudzums atkal sasniedz ≥ 100 000/µl; • atsākt Zejula lietošanu mazākā devā; • pārtraukt Zejula lietošanu, ja trombocītu daudzums 28 dienu laikā no lietošanas pārtraukšanas brīža neatgriežas pieņemamā līmenī, vai arī, ja pacientei lietojamā deva jau iepriekš ir samazināta līdz 100 mg dienā. • Pārtraukt lietot Zejula uz maksimāli 28 dienām un reizi nedēļā veikt asins analīzes līdz brīdim, kad neitrofilu daudzums atkal sasniedz ≥ 1500/µl, vai arī kad hemoglobīns atkal sasniedz ≥ 9 g/dl. • Atsākt Zejula lietošanu mazākā devā. • Pārtraukt Zejula lietošanu, ja neitrofilu daudzums un/vai hemoglobīns 28 dienu laikā no lietošanas pārtraukšanas brīža neatgriežas pieņemamā līmenī, vai arī, ja pacientei lietojamā deva jau iepriekš ir samazināta līdz 100 mg dienā.
• Neatgriezeniski pārtraukt Zejula lietošanu.

Pacientes ar mazu ķermeņa masu Apmēram 25 % pacienšu pētījumā NOVA ķermeņa masa bija mazāka nekā 58 kg, un apmēram 25 % pacienšu masa bija lielāka nekā 77 kg. 3. vai 4. pakāpes nevēlamo blakusparādību biežums pacientēm ar mazu ķermeņa masu bija lielāks (78 %) nekā pacientēm ar lielu ķermeņa masu (53 %). Tikai 13 % pacienšu ar mazu ķermeņa masu pēc 3. cikla tika saglabāta deva 300 mg. Pacientēm, kuru masa ir mazāka nekā 58 kg, varētu būt jālieto sākumdeva 200 mg.

Gados vecākas pacientes Gados vecākām pacientēm (≥ 65 gadi) devas pielāgošana nav nepieciešama. Klīniskie dati par lietošanu 75 gadus vecām un vecākām pacientēm ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi Pacientēm ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav datu par lietošanu pacientēm ar smagiem nieru darbības traucējumiem un terminālu nieru mazspēju, kam ir nepieciešama hemodialīze. Lietojot šīm pacientēm, ir jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Pacientēm ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav datu par lietošanu pacientēm ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Lietojot šīm pacientēm, ir jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientes ar vispārējā stāvokļa rādītāju no 2 līdz 4 pēc ECOG skalas Klīniskie dati par lietošanu pacientēm ar vispārējā stāvokļa rādītāju no 2 līdz 4 pēc ECOG skalas nav pieejami.

Pediatriskā populācija

4

Nirapariba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Iekšķīgai lietošanai. Kapsulas ir jānorij veselas, uzdzerot ūdeni. Kapsulas nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
Zejula var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības
Pētījumā NOVA pacientēm, kas atbilda kritērijiem ārstēšanas ar Zejula uzsākšanai, bija šādi sākotnējie hematoloģiskie rādītāji: absolūtais neitrofilu skaits (ANS) ≥ 1500 šūnu/µl; trombocīti ≥ 100 000 šūnu/µl un hemoglobīns ≥ 9 g/dl pirms terapijas. Saskaņā ar saņemtajiem ziņojumiem ar Zejula ārstētām pacientēm ir konstatētas hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības (trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija). Pētījumā NOVA 48 no 367 pacientēm (13 %) tika konstatēta asiņošana ar vienlaicīgu trombocitopēniju. Visi ar trombocitopēniju vienlaicīgie asiņošanas gadījumi bija 1. vai 2. smaguma pakāpes, izņemot vienu 3. pakāpes petēhiju un hematomas gadījumu, kas tika konstatēts vienlaicīgi ar nopietnu nevēlamo blakusparādību pancitopēniju. Trombocitopēnija biežāk tika konstatēta pacientēm, kam sākotnējais trombocītu skaits bija mazāks par 180 × 109/l. Apmēram 76 % pacienšu ar zemākiem sākotnējiem trombocītu daudzuma rādītājiem (< 180 × 109/l), kas saņēma Zejula, tika konstatēta jebkādas pakāpes trombocitopēnija, un 45 % pacienšu tika konstatēta 3./4. pakāpes trombocitopēnija. Pancitopēnija ir konstatēta < 1 % ar niraparibu ārstēto pacienšu. Ja pacientei tiek konstatēta smaga, stabila hematoloģiskā toksicitāte, tostarp pancitopēnija, kas nepāriet 28 dienu laikā pēc lietošanas pārtraukšanas, Zejula lietošana ir jāizbeidz.
Lai savlaicīgi konstatētu klīniski nozīmīgas jebkuru hematoloģisko rādītāju izmaiņas, terapijas laikā ieteicams veikt pilnu asins ainu katru nedēļu pirmā mēneša laikā, kā arī nodrošināt ikmēneša kontroli ārstēšanas turpmāko 10 mēnešu laikā un periodiski pēc šī laika (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja pacientei tiek konstatēta smaga, stabila hematoloģiskā toksicitāte, kas nepāriet 28 dienu laikā pēc lietošanas pārtraukšanas, Zejula lietošana ir jāizbeidz.
Trombocitopēnijas riska dēļ antikoagulanti un zāles, kuras, kā zināms, samazina trombocītu daudzumu, ir jālieto piesardzīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Mielodisplastiskais sindroms/akūta mieloleikēmija
Saskaņā ar saņemtajiem ziņojumiem nelielam skaitam pacienšu, kuras lietoja Zejula vai placebo, ir konstatēts mielodisplastiskais sindroms/akūta mieloleikēmija (MDS/AML), tostarp gadījumi ar letālu iznākumu. Starptautiskajā, pivotālajā, 3. fāzes pētījumā (ENGOT-OV16) MDS/AML sastopamība niraparibu lietojošajām pacientēm (1,4 %) bija līdzīga sastopamībai placebo lietojošajām pacientēm (1,1 %). Saskaņā ar saņemtajiem ziņojumiem MDS/AML ir konstatēta kopumā 7 no 751 (0,9 %) klīniskajos pētījumos ar Zejula ārstēto pacienšu.
Zejula lietošanas ilgums līdz brīdim, kad pacientēm tika konstatēts MDS/AML, bija robežās no 1 mēneša līdz > 2 gadiem. Tie bija tipiski sekundāra, ar pretvēža terapiju saistīta MDS/AML gadījumi. Visām pacientēm vairākkārt bija veikta platīna savienojumu saturoša ķīmijterapija, un daudzas bija
5

saņēmušas arī citus DNS bojājošus līdzekļus un staru terapiju. Dažām pacientēm anamnēzē bija kaulu smadzeņu displāzija.
Ja ārstēšanas ar Zejula laikā tiek apstiprināta MDS un/vai AML diagnoze, ārstēšana ir jāizbeidz un pacientei ir jānodrošina nepieciešamā ārstēšana.
Hipertensija, ieskaitot hipertensīvo krīzi
Saskaņā ar saņemtajiem ziņojumiem Zejula lietotājiem ir konstatēta hipertensija, tostarp hipertensīvā krīze. Pirms ārstēšanas ar Zejula uzsākšanas ir jānodrošina pietiekama esošās hipertensijas kontrole. Reizi mēnesī ārstēšanas ar Zejula pirmā gada laikā un periodiski pēc tam ir jākontrolē asinsspiediens.
Ja nepieciešams, hipertensija ir jāārstē, lietojot antihipertensīvos līdzekļus, kā arī koriģējot Zejula devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Klīniskajā programmā asinsspiediena mērījumi tika veikti katra 28 dienu Zejula lietošanas cikla 1. dienā. Vairumā gadījumu hipertensija tika pietiekami kontrolēta ar standarta antihipertensīvajiem līdzekļiem, koriģējot vai nekoriģējot Zejula devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Zejula lietošana ir jāpārtrauc hipertensīvās krīzes gadījumā vai tad, ja lietotie antihipertensīvie līdzekļi nenodrošina pietiekamu medicīniski nozīmīgas hipertensijas kontroli.
Grūtniecība/kontracepcija
Zejula nedrīkst lietot grūtnieces vai sievietes reproduktīvajā vecumā, kas terapijas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Zejula devas lietošanas atsakās lietot drošus kontracepcijas līdzekļus (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pirms terapijas visām sievietēm reproduktīvajā vecumā ir jāveic izmeklējums grūtniecības noteikšanai.
Laktoze
Zejula cietās kapsulas satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Tartrazīns (E 102)
Šīs zāles satur tartrazīnu (E 102), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Nav pētīta nirapariba kombinācija ar vakcīnām vai imūnsupresīviem līdzekļiem.
Ir pieejams ierobežots daudzums datu par nirapariba lietošanu kombinācijā ar citotoksiskām zālēm. Šī iemesla dēļ ir jāievēro piesardzība, lietojot niraparibu kombinācijā ar vakcīnām, imūnsupresīviem līdzekļiem vai citām citotoksiskām zālēm.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Citu zāļu iedarbība uz niraparibu
Niraparibs kā CYP (CYP1A2 un CYP3A4) substrāts Niraparibs ir karboksilesterāžu un UDP-glikuronoziltransferāžu (UGT) substrāts in vivo. Nirapariba oksidatīvais metabolisms in vivo ir minimāls. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, inhibē (piem., itrakonzols, ritonavīrs un klaritromicīns) vai inducē CYP enzīmus (piem., rifampīns, karbamazepīns un fenitoīns), Zejula deva nav jākoriģē.
Niraparibs kā izvades transportvielu (P-gp, BCRP un MATE1/MATE2) substrāts Niraparibs ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance
6

protein, BCRP) substrāts. Tomēr, ņemot vērā tā augsto uzsūkšanās spēju un biopieejamību, klīniski nozīmīga mijiedarbība ar šīs transportvielas inhibējošām zālēm ir maz ticama. Šī iemesla dēļ, lietojot vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, inhibē P-gp (piem., amiodarons, verapamils) vai BCRP (piem., osimertinibs, velpatasvīrs un eltrombopags), Zejula deva nav jākoriģē.
Niraparibs nav žultsskābju sāļu eksporta sūkņa (BSEP) substrāts. Galvenais primārais metabolīts M1 nav P-gp, BCRP vai BSEP substrāts. Niraparibs nav MATE 1 vai MATE2 substrāts, savukārt M1 ir abu substrāts.
Niraparibs kā aknās esošo piesaistes transportproteīnu (OATP1B1, OATP1B3 un OCT1) substrāts Nedz niraparibs, nedz M1 nav organisko anjonu transporta polipeptīdu 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) vai organisko katjonu transportproteīna 1 (OCT1) substrāts. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, inhibē OATP1B1 vai 1B3 piesaistes transportproteīnus (piem., gemfibrozils, ritonavīrs), vai OCT1 piesaistes transportproteīnus (piem., dolutegravīrs), Zejula deva nav jākoriģē.
Niraparibs kā nierēs esošo piesaistes transportproteīnu (OAT1, OAT3 un OCT2) substrāts Nedz niraparibs, nedz M1 nav organisko anjonu transportproteīnu 1 (OAT1), 3 (OAT3) vai organisko katjonu transportproteīna 2 (OCT2) substrāts. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, inhibē OAT1 piesaistes transportproteīnus (piem., probenecīds), OAT3 piesaistes transportproteīnus (piem., probenecīds, diklofenaks) vai OCT2 piesaistes transportproteīnus (piem., cimetidīns, hinidīns), Zejula deva nav jākoriģē.
Nirapariba iedarbība uz citām zālēm
CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4) inhibīcija Nedz niraparibs, nedz M1 nav neviena aktīvo vielu metabolizējošā CYP enzīma (proti, CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4/CYP3A5) inhibitors.
Lai arī CYP3A4 inhibīcija aknās nav sagaidāma, iespējamā CYP3A4 inhibīcija zarnu līmenī, lietojot niraparibu attiecīgās koncentrācijās, nav noskaidrota, . Šī iemesla dēļ ieteicams ievērot piesardzību, lietojot niraparibu kombinācijā ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no CYP3A4, un it īpaši tām, kurām ir šaurs terapeitiskais diapazons (piem., ciklosporīns, takrolīms, alfentanils, ergotamīns, pimozīds, kvetiapīns un halofantrīns).
CYP (CYP1A2 un CYP3A4) inducēšana Nedz niraparibs, nedz M1 nav CYP3A4 inducētājs in vitro. In vitro niraparibs lielā koncentrācijā vāji inducē CYP1A2, un iespēju, ka šī iedarbība varētu būt klīniski nozīmīga, pilnībā izslēgt nav iespējams. M1 nav CYP1A2 inducētājs. Šī iemesla dēļ ieteicams ievērot piesardzību, lietojot niraparibu kombinācijā ar aktīvajām vielām, kuru metabolisms ir atkarīgs no CYP1A2, un it īpaši tām, kurām ir šaurs terapeitiskais diapazons (piem., klozapīns, teofilīns un ropinirols).
Izvades transportproteīnu (P-gp, BCRP, BSEP un MATE1/MATE2) inhibīcija Niraparibs nav BSEP inhibitors. In vitro niraparibs ļoti vāji inhibē P-gp (IC50 = 161 µM), kā arī BCRP (IC50 = 5,8 µM). Tādēļ, lai gan klīniski nozīmīga mijiedarbība saistībā ar šo izvades transportproteīnu inhibīciju ir maz ticama, to nevar izslēgt. Tādējādi ieteicams ievērot piesardzību, niraparibu lietojot kombinācijās ar BCRP substrātiem (irinotekāns, rosuvastatīns, simvastatīns, atorvastatīns un metotreksāts).
Niraparibs ir MATE1 un MATE2 inhibitors ar IC50 attiecīgi 0,18 µM un ≤ 0,14 µM. Nevar izslēgt palielinātu vienlaicīgi lietotu zāļu, kas ir šo transportvielu substrāti (piem., metformīns), koncentrāciju plazmā.
Galvenais primārais metabolīts M1 netiek uzskatīts par P-gp, BCRP, BSEP vai MATE1/MATE2 inhibitoru.
Aknās esošo piesaistes transportproteīnu (OATP1B1, OATP1B3 un OCT1) inhibīcija Nedz niraparibs, nedz M1 nav organisko anjonu transporta polipeptīdu 1B1 (OATP1B1) vai 1B3
7

(OATP1B3) inhibitors.
In vitro niraparibs vāji inhibē organisko katjonu transportproteīnu 1 (OCT1) (IC50 = 34,4 µM). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot niraparibu kombinācijās ar aktīvajām vielām, kuru piesaistes transportproteīns ir OCT1 (piemēram, metformīnu).
Nierēs esošo piesaistes transportproteīnu (OAT1, OAT3 un OCT2) inhibīcija Nedz niraparibs, nedz M1 nav organisko anjonu transportproteīnu 1 (OAT1), 3 (OAT3) un organisko katjonu transportproteīna 2 (OCT2) inhibitors.
Visos klīniskajos pētījumos ir pētīti tikai pieaugušie.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvajā vecumā/kontracepcija sievietēm
Sievietēm reproduktīvajā vecumā terapijas laikā nedrīkst iestāties grūtniecība, un viņas pirms terapijas uzsākšanas nedrīkst būt grūtnieces. Pirms terapijas visām sievietēm reproduktīvajā vecumā ir jāveic izmeklējums grūtniecības noteikšanai. Sievietēm reproduktīvajā vecumā terapijas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās Zejula devas lietošanas ir jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Grūtniecība
Dati par nirapariba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nolūkā noskaidrot toksisko iedarbību uz vairošanos un attīstību nav veikti. Tomēr, ņemot vērā iedarbības mehānismu, niraparibs, lietojot grūtniecības laikā, var kaitēt embrijam vai auglim, tostarp izraisīt embrija bojāeju un iedarboties teratogēni. Zejula grūtniecības laikā nevajadzētu lietot.
Barošana ar krūti
Nav zināms vai niraparibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Barošana ar krūti ir kontrindicēta Zejula lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Nav klīnisko datu par fertilitāti. Žurkām un suņiem ir konstatēta atgriezeniska spermatoģenēzes samazināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zejula mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientēm, kas lieto Zejula, ir iespējama astēnija, nogurums un reibonis. Pacientēm, kam rodas šādi simptomi, ir jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pivotālajā pētījumā ENGOT-OV16 nevēlamās blakusparādības (NBP), kuras tika konstatētas ≥ 10 % pacienšu, kas lietoja Zejula monoterapijā, bija slikta dūša, trombocitopēnija, nogurums/astēnija, anēmija, aizcietējums, vemšana, sāpes vēderā, neitropēnija, bezmiegs, galvassāpes, samazināta ēstgriba, nazofaringīts, caureja, dispnoja, hipertensija, dispepsija, muguras sāpes, reibonis, klepus, urīnceļu infekcija, artralģija, sirdsklauves un garšas sajūtas traucējumi.
Nopietnākās ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības (> 1 %) bija trombocitopēnija un anēmija.
Nevēlamo blakusparādību tabula
8

Tālāk tekstā ir minētas nevēlamās blakusparādības, kuras pētījumā ENGOT-OV16 ir konstatētas pacientēm, kas lietoja Zejula monoterapijā (skatīt 3. tabulu).

Nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācija ir: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas nopietnības samazināšanās secībā.

3. tabula. Zāļu lietošanas izraisītās nevēlamās blakusparādības: biežums noteikts, pamatojoties

uz visu cēloņu nevēlamajiem notikumiem*

Sistēmas orgānu klase

Visu CTCAE pakāpju biežums CTCA 3. vai 4. pakāpes

biežums

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Retāk

Urīnceļu infekcija

Urīnceļu infekcija, bronhīts

Bieži

Bronhīts, konjunktivīts

Asins un limfātiskās sistēmas Ļoti bieži

Ļoti bieži

traucējumi

Trombocitopēnija, anēmija,

Trombocitopēnija, anēmija,

neitropēnija

neitropēnija

Bieži

Bieži

Leikopēnija

Leikopēnija

Retāk

Retāk

Pancitopēnija, febrilā

Pancitopēnija, febrilā

neitropēnija

neitropēnija

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Bieži

traucējumi

Samazināta ēstgriba

Hipokaliēmija

Bieži

Retāk

Hipokaliēmija

Samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Retāk

Bezmiegs

Bezmiegs, nemiers, depresija

Bieži

Nemiers, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Retāk

Galvassāpes, reibonis, garšas Galvassāpes

sajūtas traucējumi

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

Sirdsklauves

Bieži

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi Ļoti bieži

Bieži

Hipertensija

Hipertensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, Ļoti bieži

Bieži

krūšu kurvja un videnes

Dispnoja, klepus, nazofaringīts Dispnoja

slimības

Bieži

Epistakse

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

Bieži

Slikta dūša, aizcietējums,

Slikta dūša, vemšana, sāpes

vemšana, sāpes vēderā, caureja, vēderā

dispepsija

Retāk

Bieži

Caureja, aizcietējums, gļotādas

Sausa mute, vēdera uzpūšanās, iekaisums (tostarp mukozīts),

gļotādas iekaisums (tostarp

stomatīts, sausa mute

mukozīts), stomatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Retāk

Jutīgums pret gaismu, izsitumi Jutīgums pret gaismu, izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ļoti bieži

Retāk

sistēmas bojājumi

Muguras sāpes, artralģija

Muguras sāpes, artralģija,

9

Sistēmas orgānu klase

Visu CTCAE pakāpju biežums CTCA 3. vai 4. pakāpes

biežums

Bieži

mialģija

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums, astēnija

Nogurums, astēnija

Bieži

Perifēra tūska

Izmeklējumi

Bieži

Retāk

Paaugstināts gamma

Paaugstināti AsAT rādītāji,

glutamiltransferāzes līmenis, paaugstināti AlAT rādītāji,

paaugstināti AsAT rādītāji,

paaugstināts sārmainās

paaugstināts kreatinīna līmenis fosfatāzes līmenis asinīs

asinīs, paaugstināti AlAT

Bieži

rādītāji, paaugstināts sārmainās Paaugstināts gamma

fosfatāzes līmenis asinīs,

glutamiltransferāzes līmenis

ķermeņa masas samazināšanās

* Biežums norādīts, pamatojoties uz pacientu procentuālo daudzumu, kas noteikts, izmantojot visu

cēloņu nevēlamos notikumus.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hematoloģiskas nevēlamās blakusparādības (trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija), tostarp klīniskās diagnozes un/vai laboratoriskās atrades parasti tika konstatētas ārstēšanas ar niraparibu sākumā, un to biežums laika gaitā samazinājās.

Trombocitopēnija Apmēram 60 % pacienšu, kas lietoja Zejula, tika konstatēta jebkuras pakāpes trombocitopēnija, un 34 % pacienšu tika konstatēta 3./4. pakāpes trombocitopēnija. Pacientēm ar sākotnējo trombocītu daudzumu zem 180 × 109/l jebkuras pakāpes un 3./4. pakāpes trombocitopēnija tika konstatēta attiecīgi 76 % un 45 % gadījumu. Vidējais laiks līdz trombocitopēnijas konstatācijai neatkarīgi no pakāpes un līdz 3./4. pakāpes trombocitopēnijas konstatācijai bija attiecīgi 22 un 23 dienas. Trombocitopēnija kā jauna blakusparādība pēc intensīvām devu izmaiņām pirmo divu ārstēšanas mēnešu laikā no 4. cikla tika konstatēta < 1,2 % gadījumu. Vidējais jebkuras pakāpes trombocitopēnijas ilgums bija 23 dienas, un vidējais 3./4. pakāpes trombocitopēnijas ilgums bija 10 dienas. Ar Zejula ārstētajām pacientēm, kam tiek konstatēta trombocitopēnija, ir iespējams palielināts hemorāģijas risks. Klīniskajā programmā trombocitopēnija tika ārstēta, kontrolējot laboratorisko izmeklējumu rezultātus, mainot devu un – gadījumos, kad tas bija nepieciešams, – pārlejot trombocītus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Zāļu lietošana trombocitopēnijas notikumu (trombocitopēnijas un pazemināta trombocītu daudzuma) dēļ tika izbeigta apmēram 3 % pacienšu.

Anēmija Apmēram 50 % pacienšu tika konstatēta anēmija, un 25 % pacienšu tika konstatēta 3./4. pakāpes anēmija. Vidējais laiks līdz jebkuras pakāpes anēmijas konstatācijai bija 42 dienas, un vidējais laiks līdz 3./4. pakāpes anēmijas konstatācijai bija 85 dienas. Vidējais jebkuras pakāpes anēmijas ilgums bija 63 dienas, un vidējais 3./4. pakāpes anēmijas ilgums bija 8 dienas. Jebkuras pakāpes anēmija ārstēšanas ar Zejula laikā var nepāriet. Klīniskajā programmā anēmija tika ārstēta, kontrolējot laboratorisko izmeklējumu rezultātus, mainot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu) un – gadījumos, kad tas bija nepieciešams, – pārlejot eritrocītus. Zāļu lietošana anēmijas dēļ tika izbeigta 1 % pacienšu.

Neitropēnija Apmēram 30 % pacienšu, kas lietoja Zejula, tika konstatēta jebkuras pakāpes neitropēnija, un 20 % pacienšu tika konstatēta 3./4. pakāpes neitropēnija. Vidējais laiks līdz jebkuras pakāpes neitropēnijas konstatācijai bija 27 dienas, un vidējais laiks līdz 3./4. pakāpes neitropēnijas konstatācijai bija 29 dienas. Vidējais jebkuras pakāpes neitropēnijas ilgums bija 26 dienas, un vidējais 3./4. pakāpes neitropēnijas ilgums bija 13 dienas. Klīniskajā programmā neitropēnija tika ārstēta, kontrolējot laboratorisko izmeklējumu rezultātus un mainot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Papildus tam apmēram

10

6 % ar niraparibu ārstēto pacienšu kā papildu līdzeklis neitropēnijas ārstēšanai tika ievadīts granulocītu kolonijas stimulējošais faktors (G-CSF). Zāļu lietošana neitropēnijas dēļ tika izbeigta 2 % pacienšu.
Hipertensija Saskaņā ar saņemtajiem ziņojumiem Zejula lietošanas laikā ir konstatēta hipertensija, tostarp hipertensīvā krīze. Jebkuras pakāpes hipertensija tika konstatēta 19,3 % ar Zejula ārstēto pacienšu. 3./4. pakāpes hipertensija ir konstatēta 8,2 % pacienšu. Klīniskajā programmā hipertensija nekavējoties tika ārstēta, lietojot antihipertensīvos līdzekļus. Zāļu lietošana hipertensijas dēļ tika izbeigta 1 % pacienšu.
Pediatriskā populācija Pētījumi par lietošanu bērniem nav veikti.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Zejula pārdozēšanas gadījumā nav īpašu ārstniecības līdzekļu, un pārdozēšanas simptomi nav noskaidroti. Pārdozēšanas gadījumā ārstiem ir jānodrošina vispārējo uzturošo pasākumu veikšana un simptomātiska ārstēšana.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX54.
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Niraparibs ir poli(ADP-ribozes) polimerāzes (PARP) enzīmu PARP-1 un PARP-2, kam ir loma DNS bojājumu novēršanā, inhibitors. Pētījumos in vitro ir konstatēts, ka nirapariba inducētā citotoksicitāte var ietvert PARP enzīmu aktivitātes inhibīciju un pastiprinātu PARP-DNS kompleksu veidošanos, izraisot DNS bojājumus, apoptozi un šūnu bojāeju. Palielināta nirapariba inducēta citotoksicitāte tika konstatēta audzēja šūnu līnijās ar vai bez krūts vēža antigēna (BReast CAncer, BRCA) 1 un krūts vēža antigēna 2 audzēja supresijas gēnu iztrūkumiem. Ortotopiskos augstas pakāpes, seroza olnīcu vēža ksenotransplantātos pelēm ir konstatēts, ka niraparibs samazina audzēja augšanu gadījumos ar BRCA 1 un BRCA 2 mutācijām, bez BRCA mutācijām, bet ar homologās rekombinācijas (HR) iztrūkumu, kā arī audzējos bez BRCA mutācijām un bez konstatējama HR iztrūkuma.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Nirapariba drošums un efektivitāte, to lietojot balstterapijā, tika pētīta 3. fāzes, randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā starptautiskā pētījumā (ENGOT-OV16 / NOVA), kurā piedalījās pacientes ar recidivējošu pārsvarā augstas pakāpes, serozu, epiteliālo olnīcu, olvadu vai primāro peritoneālo vēzi, kam tika konstatēta jutība pret platīna savienojumiem, to definējot kā pilnīgu atbildes reakciju vai daļēju atbildes reakciju uz priekšpēdējo platīna savienojumu saturošo terapiju ilgāk nekā sešus mēnešus. Lai varētu saņemt ārstēšanu ar niraparibu, pacientei pēc pēdējās platīna savienojumu saturošās ķīmijterapijas ir jābūt konstatētai atbildes reakcijai (pilnīgai vai daļējai). CA-125 rādītājiem pēc pēdējās platīna savienojumu saturošās terapijas ir jābūt normas robežās (vai ar > 90 % samazinājumu salīdzinājumā ar sākotnējiem CA-125 rādītājiem), un tiem ir jābūt stabiliem vismaz 7 dienas. Pacientēm iepriekš nevarēja būt veikta ārstēšana ar PARP inhibitoru, tostarp Zejula.
11

Kritērijiem atbilstošās pacientes tika iedalītas vienā no divām grupām atkarībā no ģeneratīvo BRCA mutāciju testa rezultātiem. Katrā grupā pacientes pēc nejaušības principa attiecībā 2:1 tika iedalītas (randomizētas) nirapariba un placebo grupās. Pacientes tika iedalītas gBRCAmut grupā, pamatojoties uz gBRCA analīzei pirms randomizācijas paņemtajiem asins paraugiem. Izmeklējums tBRCA mutācijas un homologās rekombinācijas iztrūkuma (homologous recombination deficiency, HRD) noteikšanai tika veikts, izmantojot HRD testu, lai izmeklētu sākotnējās diagnozes uzstādīšanas brīdī vai recidīva konstatēšanas brīdī paņemtos audzēja audus.
Randomizācija katrā grupā tika stratificēta atkarībā no laika līdz progresēšanai kopš priekšpēdējās platīna savienojumu saturošās terapijas pirms dalības pētījumā uzsākšanas (no 6 līdz < 12 mēnešiem un ≥ 12 mēnešiem) tā, vai apvienojumā ar priekšpēdējo vai pēdējo platīna savienojumu saturošo režīmu bija vai nebija lietots bevacizumabs, kā arī atkarībā no vislabākās atbildes reakcijas pēdējā platīna savienojumu saturošā režīma laikā (pilnīga atbildes reakcija un daļēja atbildes reakcija).
Pacientēm terapija 1. ciklā/1. dienā (C1/D1) tika uzsākta ar niraparibu 300 mg vai tam atbilstošo placebo, to lietojot vienu reizi dienā nepārtrauktos 28 dienu ciklos. Katrā ciklā (4 nedēļas ± 3 dienas) bija klīnikas apmeklējumi.
Pētījumā NOVA 48 % pacienšu zāļu lietošana tika pārtraukta 1. ciklā. Apmēram 47 % pacienšu 2. ciklā atsāka lietot zāles mazākā devā.
Visbiežāk ar niraparibu ārstētajām pacientēm lietotā deva pētījumā NOVA bija 200 mg.
Dzīvildze, slimībai neprogresējot (progression-free survival, PFS), tika noteikta saskaņā ar RECIST kritērijiem (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versija 1.1) vai pēc klīniskajām pazīmēm un simptomiem, kā arī paaugstinātu CA-125. PFS tika noteikta no randomizācijas brīža – tā tika veikta līdz 8 nedēļām pēc ķīmijterapijas režīma beigām) līdz slimības progresēšanai vai nāves iestāšanās brīdim.
Primārās efektivitātes analīzes atkarībā no PFS rādītājiem rezultāti tika noteikti, centralizēti veicot maskētu, neatkarīgu izvērtējumu, un tie tika prognozēti un izvērtēti grupai ar gBRCAmut un grupai bez gBRCAmut atsevišķi.
Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija laikposms bez ķīmijterapijas (chemotherapy-free interval, CFI), laiks līdz pirmajai sekojošajai terapijai (time to first subsequent therapy, TFST), PFS pēc pirmās sekojošās terapijas (PFS2), laiks līdz otrajai sekojošajai terapijai (time to second subsequent therapy, TSST) un kopējā dzīvildze (overall survival, OS).
Demogrāfiskie rādītāji, sākotnējie slimības parametri un līdzšinējā ārstēšana, kopumā ņemot, bija labi sabalansēta starp nirapariba un placebo grupām izlasēs ar gBRCAmut (n = 203) un bez gBRCAmut (n = 350). Vidējais vecums terapijas grupās un izlasēs bija robežās no 57 līdz 63 gadiem. Audzēja primārā lokalizācija vairumam pacienšu (> 80 %) katrā izlasē bija olnīcas; vairumam pacienšu (> 84 %) bija audzējs ar serozu histoloģiju. Proporcionāli liels daudzums pacienšu abās terapijas grupās abās izlasēs iepriekš bija saņēmušas 3 vai vairāk ķīmijterapijas kursus, tostarp attiecīgi 49 % un 34 % nirapariba grupas pacienšu izlasēs ar gBRCAmut un bez gBRCAmut. Lielākā daļa pacienšu bija vecumā no 18 līdz 64 gadiem (78 %), baltās rases (86 %) un ar vispārējā stāvokļa rādītāju 0 (68 %) pēc ECOG skalas.
gBRCAmut izlasē vidējais terapijas ciklu skaits nirapariba grupā (14 cikli) bija lielāks nekā placebo grupā (7 cikli). Salīdzinot ar placebo grupu (16,9 %), vairāk pacienšu nirapariba grupā (54,4 %) turpināja terapiju ilgāk nekā 12 mēnešus.
Izlasē bez vispārīgām gBRCAmut vidējais terapijas ciklu skaits nirapariba grupā (8 cikli) bija lielāks nekā placebo grupā (5 cikli). Salīdzinot ar placebo grupu (21,1 %), vairāk pacienšu nirapariba grupā (34,2 %) turpināja terapiju ilgāk nekā 12 mēnešus.
Pētījumā tika sasniegts galvenais mērķis – statistiski nozīmīgs PFS palielinājums, lietojot niraparibu
12

monoterapijas veidā balstterapijai, salīdzinājumā ar placebo gBRCAmut izlasē (RK 0,27; 95 % TI* 0,173, 0,410; p < 0,0001), kā arī izlasē bez vispārīgām gBRCAmut (RK 0,45; 95 % TI* 0,338, 0,607; p < 0,0001). 4. tabulā ir redzami PFS primārā mērķa kritērija rezultāti primārajās efektivitātes populācijās (izlasē ar gBRCAmut un izlasē bez vispārīgām gBRCAmut). Pētnieka novērtētās PFS jutīguma analīze uzrādīja šādus rezultātus izlasē ar gBRCAmut kohorta: RK 0,27 (95 % TI*, 0,182, 0,401; p < 0,0001); vidējā PFS 14,8 mēneši (95% TI*, 12,0, 16,6), lietojot niraparibu, un vidējā PFS 5,5 mēneši (95% TI*, 4,9, 7,2), lietojot placebo, un šādus rezultātus izlasē bez gBRCAmut: RK 0,53 (95 % TI*, 0,405, 0,683; p < 0,0001); vidējā PFS 8,7 mēneši (95 % TI*, 7,3, 10,0), lietojot niraparibu, un vidējā PFS 4,3 mēneši (95% TI*, 3,7, 5,5), lietojot placebo.

4. tabula. Primārā mērķa rezultātu kopsavilkums pētījumā ENGOT-OV16

gBRCAmut grupa

Grupa bez gBRCAmut

Vidējā PFS (95 % TI)
p-vērtība Riska koeficients (RK) (Nir.:plac.) (95 % TI) * TI = ticamības intervāls

niraparibs

placebo

(N = 138)

(N = 65)

21,0

5,5

(12,9, NR) (3,8, 7,2)

< 0,0001

0,27 (0,173, 0,410)

niraparibs

placebo

(N = 234)

(N = 116)

9,3

3,9

(7,2, 11,2)

(3,7, 5,5)

< 0,0001

0,45 (0,338, 0,607)

Pirms pētījuma atslepenošanas pacienšu audzēji tika pārbaudīti nolūkā noteikt HRD esamību, izmantojot eksperimentālu HRD testu, kurā tiek vērtēti trīs netieši audzēja genoma nestabilitātes rādītāji: heterozigotātes zudums, telomēru alēļu disbalanss (telomeric allelic imbalance, TAI) un lielapjoma stāvokļa pārmaiņas. HRDpos grupā riska koeficients bija 0,38 (95 % TI, 0,243, 0,586; p < 0,0001). HRDneg grupā riska koeficients bija 0,58 (95 % TI, 0,361, 0,922; p = 0,0226). Eksperimentālajā testā nebija iespējams izšķirt, kuras pacientes būtu vai nebūtu ieguvējas no nirapariba lietošanas balstterapijā.

1. attēls: Kaplāna-Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas grafiks izlasē ar gBRCAmut, pamatojoties uz IRC novērtējumu (ITT populācija, N = 203)

13

2. attēls: Kaplāna-Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas grafiks izlasē bez vispārīgām gBRCAmut, pamatojoties uz IRC novērtējumu (ITT populācija, N = 350)

Sekundārie mērķa kritēriji CFI, TFST un PFS2 liecināja par statistiski nozīmīgu un stabilu terapijas iedarbīgumu nirapariba terapijas grupā izlasē ar gBRCAmut un izlasē bez vispārīgām gBRCAmut (5. tabula).

5. tabula. Sekundārie mērķa kritēriji*

ar gBRCAmut

Zejula

Placebo

Mērķa kritērijs

N = 138

N = 65

Laikposms bez ķīmijterapijas

bez gBRCAmut

Zejula

Placebo

N = 234

N = 116

Vidējais (95 % TI) – mo

22,8 (17,9–NR)

9,4 (7,9–10,6)

12,7 (11,0–14,7)

8,6 (6,9–10,0)

P vērtība

< 0,001

< 0,001

Riska koeficients (95 %

0,26 (0,17–0,41)

TI)

Laiks līdz pirmajai sekojošajai terapijai

0,50 (0,37–0,67)

Vidējais (95 % TI) – mo

21,0 (17,5–NR)

8,4 (6,6–10,6)

11,8 (9,7–13,1)

7,2 (5,7–8,5)

P vērtība

< 0,001

< 0,001

Riska koeficients (95 %

0,31 (0,21–0,48)

TI)

Dzīvildze, slimībai neprogresējot 2

0,55 (0,41–0,72)

Vidējais (95 % TI) – mo

25,8 (20,3–NR)

19,5 (13,3–NR)

18,6 (16,2–21,7)

15,6 (13,2–20,9)

14

Mērķa kritērijs

ar gBRCAmut

Zejula

Placebo

N = 138

N = 65

bez gBRCAmut

Zejula

Placebo

N = 234

N = 116

P vērtība

0,006

0,03

Riska koeficients (95 %

0,48 (0,28–0,82)

0,69 (0,49–0,96)

TI)

*TI = ticamības intervāls, gBRCAmut = ģeneratīva BRCA mutācija (germline BRCA mutation), NR =

not reached (nav sasniegts)

Pacienšu novērtēto rezultātu (patient-reported outcome, PRO) dati, kuri tika iegūti, izmantojot validētus izpētes līdzekļus (FOSI un EQ-5D), liecina, ka ar niraparibu ārstētās pacientes attiecībā uz dzīves kvalitātes (DzK) rādītājiem nav norādījušas uz atšķirībām, salīdzinot ar placebo.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Zejula lietošanas pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās, ārstējot olnīcu karcinomu (izņemot rabdomiosarkomu un germinogēnus audzējus).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienreizējas 300 mg nirapariba devas lietošanas tukšā dūšā tas plazmā bija konstatējams 30 minūšu laikā, un vidējā maksimālā nirapariba koncentrācija plazmā (Cmax) tika sasniegta pēc apmēram 3 stundām [804 ng/ml (% CV:50,2 %)]. Pēc vairāku 30 mg līdz 400 mg devu perorālas lietošanas vienu reizi dienā nirapariba akumulācija bija 2 līdz 3 reizes lielāka.
Palielinot nirapariba devu no 30 mg līdz 400 mg, tā sistēmiskā iedarbība (Cmax un AUC) palielinājās proporcionāli lietotajai devai. Nirapariba absolūtā biopieejamība ir apmēram 73 %, kas liecina par minimālu presistēmisko metabolismu.
Vienlaicīgi lietotam augsta tauku satura uzturam pēc 300 mg nirapariba lietošanas nebija nozīmīgas ietekmes uz nirapariba farmakokinētiku.
Izkliede

Niraparibs mēreni saistījās ar proteīniem cilvēka plazmā (83,0 %) – galvenokārt ar seruma albumīnu. Nirapariba populācijas farmakokinētikas analīzē Vd/F vēža pacientēm bija 1,074 l, kas liecina par plašu nirapariba izkliedi audos.

Biotransformācija
Niraparibu metabolizē galvenokārt karboksilesterāzes, veidojot galveno neaktīvo metabolītu M1. Kādā masu balansa pētījumā M1 un M10 (turpmāk veidojošies M1 glikuronīdi) bija galvenie cirkulējošie metabolīti.
Eliminācija
Pēc vienreizējas 300 mg nirapariba devas perorālas lietošanas nirapariba vidējais terminālais eliminācijas pusperiods (t½) bija robežās no 48 līdz 51 stundai (apmēram 2 diennaktis). Populācijas farmakokinētikas analīzē nirapariba uzskatāmais kopējais klīrenss (CL/F) vēža pacientēm bija 16,2 l/h.
Nirapariba eliminācija notiek galvenokārt caur aknu un/vai žults izvades sistēmu un nierēm. Pēc vienreizējas 300 mg [14C]-nirapariba devas perorālas lietošanas vidēji 86,2 % (robežās no 71 % līdz

15

91 %) no devas tika izvadīti ar urīnu un fēcēm 21 dienas laikā. Radioaktivitātes izvade ar urīnu bija 47,5 % (robežās no 33,4 % līdz 60,2 %), bet ar fēcēm 38,8 % (robežās no 28,3 % līdz 47,0 %) no devas. 6 dienu laikā ņemtajos paraugos 40,0 % no devas urīnā tika konstatēti galvenokārt metabolītu veidā, savukārt 31,6 % no devas tika konstatēti fēcēs galvenokārt neizmainīta nirapariba veidā.
Īpašas pacienšu grupas
Nieru darbības traucējumi Klīniskajos pētījumos iegūto pacientu populāciju farmakokinētikas datu analīzē tika konstatēts, ka esoši viegli (CLCr < 90 – ≥ 60 ml/min) un vidēji smagi (CLCr < 60 – ≥ 30 ml/min) nieru darbības traucējumi neietekmē nirapariba klīrensu. Klīniskajos pētījumos netika konstatēts neviens pacients ar esošiem smagiem nieru darbības traucējumiem vai terminālu nieru mazspēju, kam nepieciešama hemodialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Klīniskajos pētījumos iegūto pacientu populāciju farmakokinētikas datu analīzē tika konstatēts, ka esoši viegli un vidēji smagi aknu darbības traucējumi neietekmē nirapariba klīrensu. Nirapariba farmakokinētika pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav vērtēta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vecums, ķermeņa masa un rase Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka vecumam, masai un rasei nebija būtiskas ietekmes uz nirapariba farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Pētījumi nolūkā pētīt nirapariba farmakokinētiku bērniem nav veikti.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Sekundārā farmakoloģija
Niraparibs in vitro inhibēja dopamīna transportvielu DAT koncentrācijās, kas bija mazākas nekā cilvēkiem lietotās. Pelēm vienreizējas nirapariba devas 24 stundu laikā pēc devas lietošanas palielināja intracelulāro dopamīna un smadzeņu garozā esošo metabolītu koncentrāciju. Vienā no diviem vienas devas pētījumiem pelēm tika konstatēta lokomotorās aktivitātes samazināšanās. Šo atražu klīniskais nozīmīgums nav zināms. Ietekme uz uzvedības un/vai neiroloģiskās funkcijas rādītājiem ar žurkām un suņiem veiktos atkārtotu devu toksiskuma pētījumos, kuros paredzamā iedarbība uz CNS bija līdzīga vai mazāka par paredzamo terapeitisko iedarbību, nav konstatēta.
Atkārtotu devu toksiskums
Veicot atkārtotu perorālu devu toksiskuma pētījumus, niraparibs žurkām un suņiem tika lietots reizi dienā līdz pat 3 mēnešiem. Abu sugu dzīvniekiem toksicitātes primārais mērķorgāns bija kaulu smadzenes, un tika konstatētas ar to saistītas izmaiņas perifērijas hematoloģiskajos rādītājos. Papildus tam abu sugu dzīvniekiem tika konstatēta pavājināta spermatoģenēze. Šīs atrades tika konstatētas iedarbības līmeņos, kas bija zem iedarbības līmeņiem klīniskajā praksē, un pārsvarā šie traucējumi pārgāja 4 nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Genotoksicitāte
Niraparibs nebija mutagēns Eimsa (Ames) baktēriju reversās mutācijas testā, taču bija klastogēns in vitro veiktā zīdītāju hromosomu aberāciju testā un in vivo veiktā žurku kaulu smadzeņu mikrokodolu testā. Šī klastogenitāte saskan ar no nirapariba primārās farmakoloģijas izrietošo genoma nestabilitāti un liecina par potenciālu genotoksicitāti cilvēkiem.
Reproduktīvā toksikoloģija
16

Pētījumi par nirapariba toksisko ietekmi uz vairošanos un attīstību nav veikti.
Kancerogenitāte
Pētījumi par nirapariba kancerogenitāti nav veikti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Magnija stearāts Laktozes monohidrāts
Kapsulas apvalks Titāna dioksīds (E 171) Želatīns Briljantzilais FCF (E 133) Eritrozīns (E 127) Tartrazīns (E 102)
Drukas tinte Šellaka (E 904) Propilēnglikols (E 1520) Kālija hidroksīds (E 525) Melnais dzelzs oksīds (E 172) Nātrija hidroksīds (E 524) Povidons (E 1201)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Aclar/PVH/alumīnija folijas, perforēti, dozējamu vienību blisteri kartona kārbiņās pa 84 × 1, 56 × 1 un 28 × 1 cietajām kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
TESARO Bio Netherlands B.V.
17

Joop Geesinkweg 901 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1235/001 EU/1/17/1235/002 EU/1/17/1235/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 2017. gada 16. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. Appelhof 13 8465 RX Oudehaske Nīderlande TESARO Bio Netherlands B.V. Joop Geesinkweg 901 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht Nīderlande Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zejula 100 mg cietās kapsulas niraparibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur nirapariba tosilāta monohidrātu, kas atbilst 100 mg nirapariba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī laktozi un tartrazīnu (E 102). Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Cietā kapsula 84 × 1 cietā kapsula 56 × 1 cietā kapsula 28 × 1 cietā kapsula
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
23

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE TESARO Bio Netherlands B.V. Joop Geesinkweg 901 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1235/001 EU/1/17/1235/002 EU/1/17/1235/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ ZEJULA
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zejula 100 mg kapsulas niraparibum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS TESARO Bio Netherlands B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
25

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Zejula 100 mg cietās kapsulas niraparibum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Zejula un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Zejula lietošanas 3. Kā lietot Zejula 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zejula 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Zejula un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Zejula un kā tās darbojas Zejula sastāvā esošā aktīvā viela ir niraparibs. Niraparibs ir pretvēža zāļu veids, ko sauc par PARP inhibitoru. PARP inhibitori bloķē enzīmu, kura nosaukums ir poli [adenozīndifosfātribozes] polimerāze (PARP). PARP palīdz šūnām novērst DNS bojājumus, tāpēc, to bloķējot, tiek panākts, ka nenotiek vēža šūnu DNS atjaunošanās. Rezultātā vēža šūnas iet bojā, tādējādi palīdzot kontrolēt vēža izplatību.
Kādam nolūkam lieto Zejula Zejula lieto olnīcu, olvadu (sievietes reproduktīvās sistēmas daļa, kas savieno olnīcas un dzemdi) vai vēderplēves (vēdera dobuma apvalks) vēža ārstēšanai pieaugušām sievietēm. Tās lieto pēc tam, kad ir konstatēts, ka uz vēzi ir iedarbojusies iepriekš lietota platīna savienojumu saturoša standarta terapija.
2. Kas Jums jāzina pirms Zejula lietošanas
Nelietojiet Zejula šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret niraparibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja barojat bērnu ar krūti.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas vai to lietošanas laikā konsultējieties ar ārstu vai medmāsu, ja uz Jums varētu attiekties jebkas no tālāk tekstā minētā.
Mazs balto asins šūnu daudzums Zejula samazina asins šūnu daudzumu (piemēram, sarkano asins šūnu daudzumu (anēmija), balto asins šūnu daudzumu (neitropēnija) vai asinīs esošo trombocītu daudzumu (trombocitopēnija). Iespējamās pazīmes un simptomi, kam būtu jāpievērš pastiprināta uzmanība, ir drudzis vai infekcija un patoloģiska asinsizplūdumu (zilumu) veidošanās vai asiņošana (papildu informāciju skatīt 4. punktā).
27

Jūsu ārsts terapijas laikā Jums veiks asins analīzes.
Mielodisplastiskais sindroms/akūta mieloleikēmija Retos gadījumos mazs asins šūnu daudzums var būt nopietnāku kaulu smadzeņu bojājumu (piemēram, mielodisplastiskā sindroma (MDS) vai akūtas mieloleikēmijas (AML)) pazīme. Nolūkā konstatēt šos traucējumus Jūsu ārsts var izlemt pārbaudīt Jūsu kaulu smadzenes.
Augsts asinsspiediens Zejula var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos, kas atsevišķos gadījumos var būt smagā formā. Visā terapijas laikā ārsts Jums regulāri mērīs asinsspiedienu. Ārsts, iespējams, Jums nozīmēs arī zāles augsta asinsspiediena ārstēšanai un nepieciešamības gadījumā koriģēs Zejula devu.
Bērni un pusaudži Zejula nedrīkst lietot bērni līdz 18 gadu vecumam. Šīs zāles šajā vecuma grupā nav pētītas.
Citas zāles un Zejula Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība Zejula nedrīkst lietot grūtniecības laikā, jo tās var kaitēt Jūsu mazulim. Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Ja esat sieviete, kurai ir iespējama grūtniecība, Jums ir jāpiekrīt Zejula lietošanas laikā lietot drošus kontracepcijas līdzekļus, kā arī turpināt drošu kontracepcijas līdzekļu lietošanu 1 mēnesi pēc pēdējās zāļu devas lietošanas. Jūsu ārsts Jums pirms terapijas uzsākšanas lūgs apstiprināt, ka neesat grūtniece, veicot izmeklējumu grūtniecības noteikšanai. Ja Jums Zejula lietošanas laikā iestājas grūtniecība, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Barošana ar krūti Zejula nedrīkst lietot, ja barojat bērnu ar krūti, jo nav zināms, vai tās izdalās mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti, Jums barošana ar krūti pirms Zejula lietošanas ir jāpārtrauc, un to drīkst atsākt ne ātrāk kā 1 mēnesi pēc pēdējās zāļu devas lietošanas. Pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Zejula lietošanas laikā Jums ir iespējams vājums, nogurums vai reibonis, un šī iemesla dēļ var būt ietekmēta Jūsu spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ievērojiet piesardzību, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
Zejula satur laktozi Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Zejula satur tartrazīnu (E 102) Tas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Zejula
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā sākumdeva ir 3 kapsulas vienlaicīgi vienu reizi dienā (kopējā diennakts deva – 300 mg) neatkarīgi no ēdienreizēm. Lietojiet Zejula katru dienu apmēram vienā laikā. Lietojot Zejula pirms gulētiešanas, iespējams, var novērst sliktu dūšu.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Kapsulas nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt.
28

Ja Jums tiks konstatētas blakusparādības (piemēram, slikta dūša, nogurums, patoloģiska asiņošana/asinsizplūdumu (zilumu) veidošanās, anēmija), Jūsu ārsts, iespējams, samazinās devu.
Jūsu ārsts regulāri Jūs pārbaudīs, un parasti Jūs turpināsiet lietot Zejula tik ilgi, cik Jums no to lietošanas būs ieguvums, kā arī nebūs nevēlamu blakusparādību.
Ja esat lietojis Zejula vairāk nekā noteikts Ja esat lietojusi vairāk tablešu nekā noteikts. nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Zejula Ja izlaižat devu vai pēc Zejula lietošanas Jums ir vemšana, nelietojiet papildu devu. Nākamo devu lietojiet paredzētajā laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja konstatējat jebkuru no šādām nopietnām blakusparādībām, jo Jums var būt nepieciešama neatliekama ārstēšana.
Ļoti bieži (iespējamas vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • Asinsizplūduma (ziluma) veidošanās vai asiņošana, kas pēc savainošanās turpinās ilgāk nekā
parasti (šīs pazīmes var liecināt par pazeminātu trombocītu daudzumu asinīs (trombocitopēniju)). • Elpas trūkums, ļoti liels nogurums, ādas bālums vai ātra sirdsdarbība (šīs pazīmes var liecināt par pazeminātu sarkano asins šūnu daudzumu (anēmiju)). • Drudzis vai infekcija — samazināts balto asins šūnu daudzums (neitropēnija) var palielināt infekcijas risku. Iespējamās pazīmes ir drudzis, drebuļi, vājuma vai apjukuma sajūta, klepus, sāpes vai dedzinoša sajūta urinējot. Dažas infekcijas var būt smagas un izraisīt nāvi.
Bieži ((iespējamas līdz 1 no 10 cilvēkiem) • Balto asins šūnu daudzuma samazināšanās asinīs (leikopēnija).
Konstatējot jebkādas citas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu. Iespējamās blakusparādības ir:
ļoti bieži (iespējamas vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • Slikta dūša. • Nogurums. • Vājums. • Aizcietējums. • Vemšana. • Sāpes kuņģī. • Bezmiegs. • Galvassāpes. • Samazināta ēstgriba. • Iesnas vai aizlikts deguns. • Caureja. • Elpas trūkums. • Augsts asinsspiediens. • Gremošanas traucējumi. • Reibonis. • Klepus.
29

• Urīnceļu infekcija. • Sirdsklauves (sajūta, ka sirds darbojas neregulāri vai apgrūtināti). • Garšas sajūtas traucējumi.
Bieži (iespējamas līdz 1 no 10 cilvēkiem) • Saules apdegumam līdzīgas reakcijas pēc gaismas iedarbības. • Pēdu, potīšu, kāju un/vai plaukstu pietūkums. • Augsta kālija koncentrācija asinīs. • Muti/degunu un plaušas savienojošo elpceļu iekaisums vai pietūkums, bronhīts. • Vēdera pūšanās. • Raižu sajūta, nervozitāte, nemiers. • Skumju, nomāktības sajūta. • Deguna asiņošana. • Ķermeņa masas samazināšanās. • Muskuļu sāpes. • Muguras sāpes. • Locītavu sāpes. • Konjunktivīts. • Ātra sirdsdarbība var izraisīt reiboni, sāpes krūškurvī vai elpas trūkumu. • Sausuma sajūta mutē. • Iekaisums mutē un/vai gremošanas traktā. • Izsitumi. • Paaugstināti asins analīžu rādītāji. • Normai neatbilstoši asins analīžu rādītāji.
Retāk (iespējamas līdz 1 no 100 cilvēkiem) • Samazināts sarkano asins šūnu, balto asins šūnu un trombocītu daudzums asinīs.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Zejula
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „Derīgs līdz:” un blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādus iepakojuma bojājumus vai pazīmes, ka iepakojums ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Zejula satur
• Aktīvā viela ir niraparibs. Katra cietā kapsula satur nirapariba tosilāta monohidrātu, kas atbilst
30

100 mg nirapariba.

• Citas sastāvdaļas (palīgvielas) ir: kapsulas saturs: magnija stearāts, laktozes monohidrāts; kapsulas apvalks: titāna dioksīds (E 171), želatīns, briljantzilais FCF (E 133), eritrozīns (E 127), tartrazīns (E 102); drukas tinte: šellaka (E 904), propilēnglikols (E 1520), kālija hidroksīds (E 525), melnais dzelzs oksīds (E 172), nātrija hidroksīds (E 524) un povidons (E 1201).

Šīs zāles satur laktozi un tartrazīnu. Papildu informāciju skatīt 2. punktā.

Zejula ārējais izskats un iepakojums

Zejula cietajām kapsulām ir balts, necaurredzams korpuss un necaurredzams purpursarkanas krāsas vāciņš. Uz baltā, necaurredzamā kapsulas korpusa ir melnas tintes uzdruka „100 mg”, bet uz purpursarkanā kapsula vāciņa ir baltas tintes uzdruka „Niraparib”. Kapsulās ir baltas līdz gandrīz baltas krāsas pulveris.

Cietās kapsulas ir iepakotas blisteros pa • 84 × 1 cietajai kapsulai, • 56 × 1 cietajai kapsulai, • 28 × 1 cietajai kapsulai,

Reģistrācijas apliecības īpašnieks TESARO Bio Netherlands B.V. Joop Geesinkweg 901 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht Nīderlande

Ražotājs Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. Appelhof 13 8465 RX Oudehaske Nīderlande

TESARO Bio Netherlands B.V. Joop Geesinkweg 901 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht Nīderlande

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien TESARO Bio Netherlands B.V.
+32 240 12501

Lietuva TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

България TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Luxembourg/Luxemburg TESARO Bio Netherlands B.V.
+352 278 62096

Česká republika TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Magyarország TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Danmark TESARO Bio Netherlands B.V.

Malta TESARO Bio Netherlands B.V.

31

+45 787 74077

+44 330 3328100

Deutschland TESARO Bio GERMANY GmbH
+49 308 8789661

Nederland TESARO Bio Netherlands B.V.
+31 207 091042

Eesti TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Norge TESARO Bio Netherlands B.V.
+47 219 39680

Ελλάδα TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Österreich TESARO Bio Netherlands B.V.
+43 192 86528

España TESARO Bio Spain S.L.U
+34 911 147439

Polska TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

France TESARO Bio France SAS
+33 176 728915

Portugal Bio Spain S.L.U. Sucursal em Portugal
+351 211 143976

Hrvatska TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

România TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Ireland TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Slovenija TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Ísland TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Slovenská republika TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Italia TESARO Bio Italy S.r.l.
+39 068 7501295

Suomi/Finland TESARO Bio Netherlands B.V.
+358 974 790114

Κύπρος TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Sverige TESARO Bio Sweden AB
+46 850 619678

Latvija TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

United Kingdom TESARO Bio Netherlands B.V.
+44 330 3328100

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

32

IV PIELIKUMS ZINĀTNISKIE SECINĀJUMI UN REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMU IZMAIŅU
PAMATOJUMS
33

Zinātniskie secinājumi Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee — PRAC) novērtējuma ziņojumu par nirapariba PADZ, Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi: Pēc signāliem par sepsi nirapariba lietošanas laikā ir apzināti vairāki attiecīgi gadījumi. Kopumā ņemot, gandrīz pusē no apzinātajiem gadījumiem cēloņsakarību vai nu nevarēja izslēgt, vai arī tā bija saistīta ar pētījuma zāļu lietošanu. Niraparibs var izraisīt hematoloģisku toksicitāti, kas ietver febrilo neitropēniju. Iespējamais sepses cēlonis ir mazais neitrofilo leikocītu skaits, un ir iespējama saistība starp niraparibu un sepses rašanos. Kopumā ņemot, PRAC uzskatīja, ka ieteicamais termins “febrilā neitropēnija” ir pietiekams, lai raksturotu šajā PSUSA aplūkotos gadījumus. Par febrilo neitropēniju ziņots 2 no 367 pacientiem pētījumā NOVA, kā rezultātā biežums klasificējams kā “retāk”. Tādējādi PRAC secināja, ka zāļu apraksta 4.8. apakšpunktā, norādot biežumu “retāk”, ir jāpievieno jauna nevēlamā zāļu lietošanas blakusparādība “febrilā neitropēnija”. Attiecīgi jāaktualizē lietošanas instrukcija. CHMP piekrīt PRAC sagatavotajiem zinātniskajiem secinājumiem. Reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par niraparibu, CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu(-as) niraparibu, ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā. CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.
34