Xgeva

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
XGEVA 120 mg šķīdums injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 120 mg denosumaba (denosumab) 1,7 ml šķīduma (70 mg/ml).
Denosumabs ir cilvēku monoklonāla IgG2 antiviela, ko iegūst zīdītāju šūnu kultūrā (Ķīnas kāmju olnīcu šūnas) ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katri 1,7 ml šķīduma satur 78 mg sorbīta (E420).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija). Dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums, kas var saturēt caurspīdīgu vai baltu olbaltumvielām līdzīgu daļiņu zīmes.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ar skeletu saistītu notikumu (patoloģisku lūzumu, kaulu apstarošanas, muguras smadzeņu kompresijas vai kaulu operāciju) novēršanai pieaugušajiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pieaugušo un nobrieduša skeleta pusaudžu ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas ir nerezecējams vai kur iespējama ķirurģiskas rezekcijas izraisīta smaga slimība, ārstēšanai.
4.2. Devas un lietošanas veids
XGEVA jāievada veselības aprūpes speciālista uzraudzībā.
Devas
Visiem pacientiem katru dienu nepieciešams uzņemt papildus vismaz 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna, ja vien nav hiperkalciēmijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar XGEVA ārstētiem pacientiem jāizsniedz zāļu lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.
Ar skeletu saistītu notikumu profilakse pieaugušajiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu Ieteicamā deva ir 120 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām, ko ievada augšstilbā, vēdera priekšējā sienā vai augšdelma sānu virsmā.
Milzu šūnu kaulu audzējs Ieteicamā XGEVA deva i ir 120 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām, ko ievada augšstilbā, vēderā vai augšdelmā ar papildu 120 mg devām ārstēšanas pirmā mēneša 8. un 15. dienā.
2

II fāzes pētījumā pacienti, kam veica pilnīgu milzu šūnu kaulu audzēja rezekciju, pēc ķirurģiskas operācijas atbilstoši pētījuma protokolam saņēma papildu 6 mēnešus ilgu ārstēšanu.
Pacienti ar milzu šūnu kaulu audzēju regulāri jānovēro, lai noteiktu, vai viņi turpina gūt labumu no ārstēšanas. Pacientiem, kam slimību kontrolē ar XGEVA, ārstēšanas pārtraukšanas vai izbeigšanas efekts nav novērtēts, tomēr ierobežotie dati par šiem pacientiem neliecina par atsitiena efektu pēc terapijas izbeigšanas.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktā ieteikumus par kalcija uzraudzību; 4.8. un 5.2. apakšpunktus).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti pētījumi par denosumaba lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem) Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija XGEVA drošums un efektivitāte nav noteikta pediatriskiem pacientiem (< 18 gadiem), ja vien tie nav nobrieduša skeleta pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju.
XGEVA neiesaka pediatriskiem pacientiem (< 18 gadiem), ja vien tie nav nobrieduša skeleta pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nobrieduša skeleta pusaudžu ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas ir nerezecējams vai kur iespējama ķirurģiskas rezekcijas izraisīta smaga slimība, ārstēšana: devas ir tādas pašas kā pieaugušajiem.
Pētījumos ar dzīvniekiem RANK/RANK liganda (RANKL) inhibīcija tika saistīta ar kaulu augšanas kavēšanu un zobu šķilšanās iztrūkumu, un šīs izmaiņas pēc RANKL inhhibīcijas izbeigšanas bija daļēji atgriezeniskas (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Subkutānai lietošanai.
Lietošanas, rīkošanās un likvidēšanas instrukcijas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smaga, neārstēta hipokalciēmija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nesadzijušas brūces pēc zobu vai mutes dobuma ķirurģiskas operācijas.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Papildu kalcijs un D vitamīns
Visiem pacientiem nepieciešams uzņemt papildu kalciju un D vitamīnu, ja vien nav hiperkalciēmijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
3

Hipokalciēmija
Pirms terapijas ar XGEVA uzsākšanas jākoriģē iepriekš esoša hipokalciēmija. Hipokalciēmija var rasties jebkurā terapijas ar XGEVA posmā. Kalcija līmeņa kontrole jāveic (i) pirms sākotnējās XGEVA devas, (ii) divu nedēļu laikā pēc sākuma devas, (iii) ja rodas aizdomas par hipokalciēmijas simptomiem pacientiem (simptomus skatīt 4.8. apakšpunktā). Kalcija līmeņa papildu uzraudzība jāapsver terapijas laikā pacientiem ar hipokalciēmijas riska faktoriem, vai, ja nav norādīts citādi, pamatojoties uz pacienta klīnisko stāvokli.
Pacienti jāiedrošina ziņot par uz hipokalciēmiju norādošiem simptomiem. Ja hipokalciēmija rodas XGEVA lietošanas laikā, var būt nepieciešama papildu kalcija uzņemšana un papildu uzraudzība.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (tostarp ar letāliem gadījumiem; skatīt 4.8. apakšpunktu); lielākā daļa gadījumu rodas pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas, bet var rasties vēlāk.
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, ir augstāks hipokalciēmijas attīstības risks. Hipokalciēmijas un pavadošā paratireoīdā hormona koncentrācijas palielināšanās risks paaugstinās līdz ar nieru darbības traucējumu pakāpes paaugstināšanos. Šiem pacientiem ir īpaši svarīga regulāra kalcija kontrole.
Žokļa osteonekroze (ŽON)
Bieži tika ziņots par ŽON pacientiem, kas lietoja XGEVA, (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem ar nesadzijušiem vaļējiem mīksto audu bojājumiem mutes dobumā ārstēšanas sākums/jauns ārstēšanas kurss jāatliek. Pirms ārstēšanās ar denosumabu vēlams veikt zobu pārbaudi un profilaktiskus stomatoloģiskos pasākumus, kā arī individuālu ieguvuma-riska izvērtējumu.
Izvērtējot pacienta ŽON attīstības risku, jāapsver šādi riska faktori:  kaulu rezorbciju nomācošu zāļu iedarbības stiprums (stipras iedarbības savienojumiem augstāks
risks), ievadīšanas veids (parenterālai ievadīšanai augstāks risks) un kaulu rezorbcijas terapijas kumulatīvā deva;  vēzis, blakusslimības (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;  terapijā vienlaicīgi lietoti: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;  slikta mutes dobuma higiēna, periodontālā slimība, slikti pieguļošas protēzes, stomatoloģiska slimība dzīves laikā, invazīvas zobārstniecības procedūras (piemēram, zobu ekstrakcijas).
Visi pacienti ir jāmudina uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāru zobu apskati un nekavējoties ziņot par visiem mutes dobuma simptomiem, tādiem kā zobu kustēšanās, sāpes vai pietūkums, vai nedzīstošas čūlas vai izdalījumiem ārstēšanas ar denosumabu laikā. Ārstēšanas laikā invazīvas zobārstniecības procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas apsvēršanas un tuvojoties XGEVA ievadīšanas laikam, no tām jāizvairās.
Ārstēšanas plāns pacientiem, kam attīstās ŽON, jānosaka ciešā sadarbībā ar ārstējošo ārstu un zobārstu vai mutes dobuma ķirurgu ar pieredzi ŽON. Jāapsver īslaicīga ārstēšanas ar XGEVA pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un, kur iespējams, mazinās veicinošie riska faktori.
4

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze
Lietojot denosumabu, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamie riska faktori ietver steroīdu lietošanu un ķīmijterapiju, un/vai vietējus riska faktorus, tādus kā infekciju vai traumu. Ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība jāapsver pacientiem, kas saņem denosumabu, kuriem ir ausu simptomi, ieskaitot hroniskas ausu infekcijas.
Augšstilba kaula netipiski lūzumi
Pacientiem, kas saņem denosumabu, ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Netipiski augšstilba kaula lūzumi var rasties augšstilba kaula subtrohantera un diafīžu rajonos ar mazu traumu vai bez tās. Šos gadījumus raksturo specifiskas radiogrāfiskas atrades. Par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem ziņots arī pacientiem ar noteiktiem komorbīdiem stāvokļiem (piemēram, D vitamīna trūkumu, reimatoīdo artrītu, hipofosfatāzi) un lietojot noteiktas zāles (piemēram, bisfosfonātus, glikokortikoīdus, protonu sūkņu inhibitorus). Šie gadījumi ir radušies arī bez antiresorbtīvas terapijas. Līdzīgi lūzumi, par kuriem ziņots saistībā ar bisfosfonātiem, bieži ir bilaterāli; tāpēc ar denosumabu ārstētiem pacientiem, kam ir augšstilba ass lūzums, ir jāpārbauda kontralaterālais augšstilba kauls. Pacientiem ar aizdomām par netipisku augšstilba kaula lūzumu pacienta novērtēšanas laikā jāapsver XGEVA terapijas pārtraukšana, pamatojoties uz individuālo ieguvuma un riska izvērtējumu. Ārstēšanas ar denosumabu laikā pacientiem jāiesaka ziņot par jaunām vai neparastām augšstilba, gūžas kaula vai cirkšņa sāpēm. Pacientiem ar šādiem simptomiem jānovērtē nepilnīgs augšstilba kaula lūzums.
Hiperkalciēmija pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju un pacientiem ar augošu skeletu
Ar XGEVA ārstētiem pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju ir ziņots par klīniski nozīmīgu hiperkalciēmiju, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija un radušās komplikācijas ar akūtu nieru bojājumu, dažu nedēļu līdz mēnešu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Pēc ārstēšanas pārtraukšanas jānovēro, vai pacientiem nav hiperkalciēmijas pazīmju un simptomu, jāapsver periodiska seruma kalcija novērtēšana un atkārtoti jānovērtē pacientam nepieciešamais papildu kalcijs un D vitamīns (skatīt 4.8. apakšpunktu).
XGEVA neiesaka pacientiem ar augošu skeletu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Arī šajā pacientu grupā ir ziņots par klīniski nozīmīgu hiperkalciēmiju, kas radusies vairākas nedēļas vai mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Cits
Pacientus, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, vienlaikus nedrīkst ārstēt ar citām denosumabu saturošām zālēm (osteoporozes indikācijām).
Pacientus, kuri tiek ārstēti ar XGEVA, vienlaikus nedrīkst ārstēt ar bisfosfonātiem.
Ļaundabīgi audzēji milzu šūnu kaulu audzēja gadījumā vai progresēšana līdz metastātiska slimībai ir rets notikums un ir zināms risks pacientiem ar milzu šūnu kaula audzēju. Pacienti jānovēro attiecībā uz ļaundabīga audzēja radioloģiskām pazīmēm, jaunu rentgenstaru caurlaidību vai osteolīzi. Pieejamie klīniskie dati neliecina par paaugstinātu ļaundabīgu audzēju risku ar XGEVA ārstētiem pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju.
Brīdinājumi par palīgvielām
Šīs zāles satur sorbītu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību.
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 120 mg zāļu, t.i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
5

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Klīniskos pētījumos XGEVA tika lietota kombinācijā ar standarta pretvēža ārstēšanu un pacientiem, kas iepriekš saņēma bisfosfonātus. Nebija klīniski nozīmīgu izmaiņu denosumaba minimālā koncentrācijā serumā un farmakodinamikā (kreatinīna koriģēts urīna N-telopeptīds, uNTx/Cr) pie vienlaicīgi veiktas ķīmijterapijas un/vai hormonu terapijas vai iepriekš intravenozi ievadīta bisfosfonāta iedarbības rezultātā.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Datu par denosumaba lietošanu grūtniecēm nav vai tie ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
XGEVA neiesaka lietot grūtniecēm un sievietēm ar reproduktīvo potenciālu, ja netiek lietota kontracepcija. Sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas ar XGEVA laikā un vismaz 5 mēnešus pēc tās. Visticamāk, XGEVA lielākā iedarbība būs grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā, jo monoklonālo antivielu transports caur placentu notiek lineāri līdz ar grūtniecības progresēšanu, lielāko daudzumu pārnesot trešā trimestra laikā.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai denosumabs izdalās mātes pienā cilvēkam. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/ zīdaiņiem. Pētījumi ar „knockout” pelēm norāda, ka RANKL trūkums grūtniecības laikā var kavēt krūšu dziedzeru nobriešanu, izraisot laktācijas traucējumus pēc dzemdībām (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar XGEVA jāpieņem, ņemot vērā krūts barošanas ieguvumu jaundzimušajam/zīdainim un terapijas ieguvumu sievietei.
Fertilitāte
Dati par denosumaba ietekmi uz fertilitāti cilvēkam nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem nenorāda uz tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
XGEVA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visās apstiprinātajās XGEVA indikācijās ir atbilstošs vispārējais drošuma profils.
Pēc XGEVA ievadīšanas ļoti bieži ziņots par hipokalciēmiju, pārsvarā pirmo 2 nedēļu laikā. Hipokalciēmija var būt smagas formas un simptomātiska (skatīt 4.8. apakšpunktā – atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts). Pazemināto kalcija līmeni serumā parasti veiksmīgi ārstēja, papildus ievadot kalciju un D vitamīna piedevas. Visbiežākā nevēlamā blakusparādība, lietojot XGEVA, ir skeleta-muskuļu sāpes. Pacientiem, kas lieto XGEVA, bieži novēroti žokļa osteonekrozes gadījumi (skatīt 4.4. un 4.8 apakšpunktus – atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts).
6

Blakusparādību saraksts tabulas veidā Lai klasificētu ziņoto nevēlamo blakusparādību biežumu četros III, divos II fāzes klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē (skatīt 1. tabulu), tika izmantots šāds iedalījums: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā un orgānu sistēmas klasē nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Ziņotās blakusparādības pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver

kaulu, multiplo mielomu vai milzu šūnu kaulu audzēju

MedDRA orgānu sistēmu

Biežuma kategorija

Nevēlamā blakusparādība

klasifikācija

Labdabīgi, ļaundabīgi un

Bieži

Jauni primāri ļaundabīgi audzēji1

neprecizēti audzēji (ieskaitot

cistas un polipus)

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība pret zālēm1

Reti

Anafilaktiska reakcija1

Vielmaiņas un uztures

Ļoti bieži

Hipokalciēmija1, 2

traucējumi

Bieži

Hipofosfatēmija

Retāk

Hiperkalciēmija pēc ārstēšanas

pārtraukšanas pacientiem ar milzu

šūnu kaulu audzēju3

Elpošanas sistēmas traucējumi, Ļoti bieži

Dispnoja

krūšu kurvja un videnes

slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Zoba ekstrakcija

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Hiperhidroze

Retāk

Zāļu izraisīti lihenoīdi izsitumi1

Skeleta-muskuļu un saistaudu Ļoti bieži

Skeleta-muskuļu sāpes1

sistēmas bojājumi

Bieži

Žokļa osteonekroze1

Retāk

Netipisks augšstilba kaula

lūzums1

Nav zināmi

Ārējā dzirdes kanāla

osteonekroze3,4

1 Skatīt sadaļu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”.

2 Skatīt sadaļu „Citas īpašās pacientu grupas”.

3 Skatīt 4.4. apakšpunktu.

4 Klases efekts.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipokalciēmija Ar skeletu saistītus notikumu (SSN) profilakses klīniskajos pētījumos tika novērota lielāka hipokalciēmijas sastopamība, lietojot denosumabu salīdzinājumā ar zoledronskābi.

Vislielākā hipokalciēmijas sastopamība tika novērota III fāzes pētījumā pacientiem ar multiplo mielomu. Par hipokalciēmiju ziņots 16,9 % pacientu, kas tika ārstēti ar XGEVA, un 12,4 % pacientiem, kas tika ārstēti ar zoledronskābi. 3. pakāpes kalcija līmeņa pazemināšanās serumā bija 1,4 % pacientu, kas tika ārstēti ar XGEVA, un 0,6 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu. 4. pakāpes kalcija līmeņa pazemināšanās serumā bija 0,4 % pacientu, kas tika ārstēti ar XGEVA, un 0,1 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu.

Trijos III fāzes aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, ietverot kaulu, par hipokalciēmiju tika ziņots 9,6 % ar XGEVA ārstēto pacientu un 5,0 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu.

7

3. pakāpes kalcija līmeņa serumā pazemināšanās bija 2,5 % ar XGEVA ārstēto pacientu un 1,2 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu. 4. pakāpes kalcija līmeņa serumā pazemināšanās bija 0,6 % ar XGEVA ārstēto pacientu un 0,2 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Divos II fāzes vienas grupas klīniskos pētījumos pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju par hipokalciēmiju ziņots 5,7 % pacientu. Neviena no blakusparādībām netika uzskatīta par nopietnu.
Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagu simptomātisku hipokalciēmiju (tostarp ar letāliem gadījumiem); lielākā daļa gadījumu radās pirmajās nedēļās pēc terapijas uzsākšanas. Smagas simptomātiskas hipokalciēmijas klīniskās izpausmes piemēri ietvēra QT intervāla pagarināšanos, tetāniju, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli (tostarp komu) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Hipokalciēmijas simptomi klīniskajos pētījumos ietvēra parestēzijas vai muskuļu stīvumu, raustīšanos, spazmas un krampjus muskuļos.
Žokļa osteonekroze (ŽON) Klīniskajos pētījumos novēroja, ka ŽON sastopamība palielinās, palielinoties zāļu iedarbības laikam; ŽON tika diagnosticēta arī pēc XGEVA lietošanas pārtraukšanas, lielākā daļa gadījumu 5 mēnešos pēc pēdējās devas. Pacienti ar ŽON vai žokļa osteomielītu anamnēzē, aktīvu zobu vai žokļa stāvokli, kam nepieciešama mutes dobuma ķirurģija, nesadziedētu stāvokli pēc zobu/mutes dobuma ķirurģijas vai plānotām invazīvām zobārstniecības procedūrām tika izslēgti no klīniskiem pētījumiem.
SSN profilakses klīniskajos pētījumos tika novērota lielāka ŽON sastopamība, lietojot denosumabu, salīdzinot ar zoledronskābi. Vislielākā ŽON sastopamība tika novērota III fāzes pētījumā pacientiem ar multiplo mielomu. Šī pētījuma dubultmaskētas ārstēšanas fāzē ŽON tika apstiprināta 5,9 % pacientu, kas tika ārstēti ar XGEVA (mediānais iedarbības laiks 19,4 mēneši; diapazons 1–52) un 3,2 % pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Pēc šīs pētījuma dubultmaskētās ārstēšanas fāzes pabeigšanas pacientgadiem pielāgotā apstiprinātas ŽON sastopamība (notikumu skaits uz 100 pacientgadiem) XGEVA grupā (mediānais iedarbības laiks 19,4 mēneši; diapazons 1–52) pacientiem bija 2,0 % pirmajā ārstēšanas gadā, 5,0 % otrajā gadā un 4,5 % gadā pēc tam. Mediānais laiks līdz ŽON bija 18,7 mēneši (diapazons: 1-44).
Primārās ārstēšanas fāzēs trijos III fāzes aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, ietverot kaulu, ŽON tika apstiprināta 1,8 % ar XGEVA ārstēto pacientu (mediānais lietošanas ilgums 12,0 mēneši; 0,1–40,5 intervāls) un 1,3 % ar zoledronskābi ārstēto pacientu. Šo gadījumu klīniskais raksturojums abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs. Starp pacientiem ar apstiprināta ŽON lielākai daļai (81 % abās terapijas grupās) anamnēzē bija zoba ekstrakcija, slikta mutes dobuma higiēna un/vai zobu ierīces izmantošana. Lielākā daļa pacientu saņēma vai bija saņēmuši ķīmijterapiju.
Pētījumi krūts vai prostatas vēža pacientiem ietvēra pagarinātu ārstēšanas fāzi ar XGEVA (kopumā mediānais ārstēšanas ilgums 14,9 mēneši; 0,1-67,2 intervāls). Ārstēšanas pagarinājuma fāzē ŽON tika apstiprināta 6,9 % pacientiem ar krūts vēzi vai prostatas vēzi.
Pacientgadiem pielāgotās apstiprinātas ŽON kopējā sastopamība (notikumu skaits uz 100 pacientgadiem) pirmajā ārstēšanās gadā bija 1,1 %, 3,7 % otrajā gadā un 4,6 % gadā turpmākajā laikā. Mediānais laiks līdz ŽON bija 20,6 mēneši (intervāls: 4-53).
Divos II fāzes vienas grupas klīniskos pētījumos pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju ŽON radās 2,3 % (12 no 523) ar XGEVA ārstētiem pacientiem (mediānais kopējais iedarbības ilgums 20,3 mēneši, intervāls: 0-83,4). Pacientgadu pielāgotā ŽON sastopamība pirmajā ārstēšanās gadā bija 0,2 % un 1,7 % otrajā gadā. Mediānais laiks līdz ŽON bija 19,4 mēneši (intervāls: 11-40). Pamatojoties uz iedarbības ilgumu, par pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju nav pietiekamu datu, lai izvērtētu ŽON risku pēc 2 gadiem.
III fāzes pētījumā primāra prostatas vēža pacientiem (pacientu populācija, kam XGEVA nav indicēta) ar ilgāku ārstēšanas ietekmi līdz pat 7 gadiem, pacientgadu pielāgotā apstiprinātas ŽON sastopamība bija 1,1 % pirmajā ārstēšanas gadā, 3,0 % otrajā gadā un 7,1 % gadā turpmākajā laikā.
8

Ar zālēm saistītās paaugstinātas jutības reakcijas Pacientiem, kam lietoja XGEVA, pēcreģistrācijas periodā ziņots par paaugstinātas jutības gadījumiem, tostarp retiem anafilaktisku reakciju gadījumiem.
Augšstilba kaula netipiski lūzumi Osteoporozes klīnisko pētījumu programmā retāk tika ziņots par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar XGEVA, un risks paaugstinājās līdz ar ārstēšanas ilgumu. Notikumi tika konstatēti ārstēšanas laikā un līdz 9 mēnešiem pēc ārstēšanas beigām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Skeleta-muskuļu sāpes Pēcreģistrācijas periodā pacientiem, kam lietoja XGEVA, ziņots par skeleta-muskuļu sāpēm, ietverot smagus gadījumus. Klīniskos pētījumos skeleta-muskuļu sāpes bija ļoti biežas ārstēšanas ar denosumabu un zoledronskābi grupās. Skeleta-muskuļu sāpes, kuru dēļ pētījumā būtu jāizbeidz ārstēšana, bija retākas.
Jauns primārs ļaundabīgs audzējs Primārajās dubultmaskētajās ārstēšanas fāzēs četros III fāzes aktīvi kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju ar kaulu iesaisti par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju tika ziņots 54 no 3691 pacientiem (1,5 %), kuri tika ārstēti ar XGEVA (mediānais lietošanas ilgums 13,8 mēneši; diapazons: 1,0–51,7), un 33 no 3688 pacientiem (0,9 %), kuri tika ārstēti ar zoledronskābi (mediānais lietošanas ilgums 12,9 mēneši; diapazons: 1,0–50,8).
Kumulatīvā sastopamība pēc viena gada bija attiecīgi 1,1 % denosumabam un 0,6 % zoledronskābei.
Netika novērots ar ārstēšanu saistīts atsevišķu vēža gadījumu vai vēža grupu modelis.
Zāļu izraisīti lihenoīdi izsitumi Pēcreģistrācijas periodā pacientiem ziņots par zāļu izraisītiem lihenoīdiem izsitumiem (piemēram, par lichen planus līdzīgām reakcijām).
Pediatriskā populācija
XGEVA tika pētīta atklātā pētījumā, kurā bija iesaistīti 18 nobrieduša skeleta pusaudži ar milzu šūnu kaulu audzēju. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs pieaugušo profilam.
Pēcreģistrācijas periodā pediatriskiem pacientiem ziņots par klīniski nozīmīgu hiperkalciēmiju pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citas īpašās pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Klīniskā pētījumā ar pacientiem bez progresējoša vēža ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min.) vai kuriem veica dialīzi, nesaņemot papildu kalciju, bija lielāks hipokalciēmijas attīstības risks. Ārstēšanas ar XGEVA laikā hipokalciēmijas attīstības risks ir augstāks, ja paaugstinās nieru darbības traucējumu pakāpe. Klīniskā pētījumā pacientiem bez progresējoša vēža 19 % pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min.) un 63 % pacientu, kam veica dialīzi, attīstījās hipokalciēmija, neraugoties uz kalcija papildu uzņemšanu. Klīniski nozīmīgas hipokalciēmijas kopējā sastopamība bija 9 %.
Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai kam veica dialīzi, kuri lietoja XGEVA, novēroja arī pavadošu paratireoīdā hormona koncentrācijas palielināšanos. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir īpaši svarīga kalcija līmeņa kontrole un pietiekama kalcija un D vitamīna uzņemšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
9

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos nav pieredzes par pārdozēšanu. Klīniskos pētījumos XGEVA tika lietota devās līdz 180 mg ik pēc 4 nedēļām un 120 mg ik pēc 3 nedēļām.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles kaulu slimību ārstēšanai – citas kaulu struktūru un mineralizāciju ietekmējošas zāles, ATĶ kods: M05BX04
Darbības mehānisms
RANKL pastāv kā transmembrānu vai šķīstošs proteīns. RANKL ir būtisks, lai veidotos, funkcionētu un izdzīvotu osteoklasti, vienīgais šūnu veids, kas atbild par kaulu rezorbciju. Palielināta osteoklastu aktivitāte, ko stimulē RANKL, ir galvenais mediators kaulu destrukcijā metastātiskas kaulu slimības un multiplās mielomas gadījumā. Denosumabs ir cilvēku monoklonāla antiviela (IgG2), kas mērķē un ar augstu afinitāti un specifiskumu saistās pie RANKL, novēršot RANKL/RANK mijiedarbību un rezultātā samazinot osteoklastu skaitu un darbību, tādejādi samazinot kaulu rezorbciju un vēža izraisītu kaulu destrukciju.
Milzu šūnu kaulu audzējus raksturo neoplastiskas stromālas šūnas ar RANK liganda ekspresiju un osteoklastiem līdzīgas milzu šūnas ar RANK ekspresiju. Pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju denosumabs piesaistās RANK ligandam, ievērojami samazinot vai eliminējot osteoklastiem līdzīgās milzu šūnas. Tādējādi tiek samazināta osteolīze un proliferatīvā audzēja stroma tiek aizstāta ar ne-proliferatīvu, diferencētu, blīvi saaustu jaunu kaulu.
Farmakodinamiskā iedarbība
II fāzes klīniskajos pētījumos ar pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu, zemādas (s.c.) XGEVA devas tika lietotas vai nu ik pēc 4 nedēļām (Q4W), vai ik pēc 12 nedēļām, izraisot ātru kaulu rezorbcijas marķieru samazināšanos (uNTx/Cr, seruma CTx) ar mediāno uNTx/Cr samazinājumu apmēram 80 % 1 nedēļas laikā neatkarīgi no iepriekšējas bisfosfonātu terapijas vai sākotnējā uNTx/Cr līmeņa. III fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem ar ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu, mediānais uNTx/Cr samazinājums par apmēram 80 % saglabājās 49 nedēļas, ārstējot ar XGEVA (120 mg ik pēc 4 nedēļām).
Imunogenitāte
Klīniskos pētījumos netika novērotas denosumabu neitralizējošas antivielas. Izmantojot jutīgu imūntestu sistēmu, < 1 % pacientu, kuri tika ārstēti ar denosumabu līdz 3 gadiem ilgi, bija pozitīvs neneitralizējošo saistošo antivielu tests bez izmaiņām farmakokinētikā, toksicitātē vai klīniskajā atbildē.
10

Klīniskā efektivitāte un drošums pacientiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos

Efektivitāte un drošums, ievadot 120 mg XGEVA s.c. ik pēc 4 nedēļām vai 4 mg zoledronskābes (deva pielāgota samazinātai nieru funkcijai) i.v. ik pēc 4 nedēļām, tika salīdzināts trijos randomizētos, dubultaklos, aktīvi kontrolētos pētījumos ar i.v.-bisfosfonātu iepriekš neārstētiem pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu: pieaugušajiem ar krūts vēzi (1. pētījums), citiem norobežotiem audzējiem vai multiplo mielomu (2. pētījums) un pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi (3. pētījums). Šajos aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos drošums tika novērtēts 5 931 pacientam. Pacienti ar ŽON vai žokļa osteomielītu anamnēzē, aktīvu zobu vai žokļa stāvokli, kam bija nepieciešama mutes dobuma operācija, neārstētu zobu/mutes dobumu pēc operācijas vai plānotām invazīvām zobārstniecības procedūrām šajos pētījumos netika iekļauti. Primārais un sekundārais mērķa kritēriji novērtēja vienu vai vairākus ar skeletu saistītus notikumus (SSN). Pētījumos, kuros konstatēja XGEVA pārākumu pār zoledronskābi, pacientiem atklāti tika piedāvāta XGEVA iepriekš noteiktā 2 gadu pagarinātas ārstēšanas fāzē. SSN tika definēts kā jebkas no sekojošā: patoloģisks lūzums (mugurkaula vai ne-mugurkaula), kaulu staru terapija (ieskaitot radioizotopu lietošanu), kaulu operācija vai muguras smadzeņu kompresija.

XGEVA samazināja SSN attīstības, kā arī vairākkārtēju SSN (pirmā un turpmāko) attīstības risku pacientiem ar norobežotu audzēju metastāzēm kaulos (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Efektivitātes rezultāti pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver

kaulu

1. pētījums

2. pētījums

3. pētījums

Kombinēts

krūts vēzis

citi norobežoti

prostatas vēzis

progresējošs vēzis

audzēji**

vai multipla

mieloma

XGEVA zoledron- XGEVA zoledron- XGEVA zoledron- XGEVA zoledron-

skābe

skābe

skābe

skābe

N

1 026

1 020

886

890

950

951

2 862

2 861

Pirmais SSN

Mediānais laiks

NS

26,4

20,6

16,3

20,7

17,1

27,6

19,4

(mēneši)

Mediānā laika

NP

4,2

3,5

8,2

starpība (mēneši)

RA (95 % TI) /

0,82 (0,71, 0,95) / 0,84 (0,71, 0,98) / 0,82 (0,71, 0,95) / 0,83 (0,76, 0,90) /

RRS (%)

18

16

18

17

Līdzvērtība /

< 0,0001† / 0,0101† 0,0007† / 0,0619†

0,0002† / 0,0085† < 0,0001 / < 0,0001

labākā p-vērtība

Pacientu attiecība 30,7

36,5

31,4

36,3

35,9

40,6

32,6

37,8

(%)

Pirmais un nākamie SSN*

Vidējais

0,46

0,60

0,44

0,49

0,52

0,61

0,48

0,57

skaits/pacienti

Koeficienta

0,77 (0,66, 0,89) / 0,90 (0,77, 1,04) / 0,82 (0,71, 0,94) / 0,82 (0,75, 0,89) /

attiecība (95 %

23

10

18

18

TI) / RRS (%)

Labākā p-vērtība

0,0012†

0,1447†

0,0085†

< 0,0001

SSK gadā

0,45

0,58

0,86

1,04

0,79

0,83

0,69

0,81

Pirmais SSN vai HKM

Mediānais laiks

NS

25,2

(mēneši)

RA (95 % TI) /

0,82 (0,70, 0,95) /

RRS (%)

18

Labākā p-vērtība

0,0074

19,0

14,4

0,83 (0,71, 0,97) / 17
0,0215

20,3

17,1

0,83 (0,72, 0,96) / 17
0,0134

26,6

19,4

0,83 (0,76, 0,90) / 17
< 0,0001

11

Pacientu proporcija bez SSN
GRH0447 v1

1. pētījums krūts vēzis

XGEVA zoledron-

skābe

Pirmā kaulu apstarošana

Mediānais laiks

NS

NS

(mēneši)

RA (95 % TI) /

0,74 (0,59, 0,94) /

RRS (%)

26

Labākā p-vērtība

0,0121

2. pētījums citi norobežoti
audzēji** vai multipla
mieloma
XGEVA zoledronskābe

NS

NS

0,78 (0,63, 0,97) / 22
0,0256

3. pētījums prostatas vēzis

XGEVA zoledronskābe

NS

28,6

0,78 (0,66, 0,94) / 22
0,0071

Kombinēts progresējošs vēzis

XGEVA zoledronskābe

NS

33,2

0,77 (0,69, 0,87) / 23
< 0,0001

NS = nav sasniegts; NP = nav pieejams; HKM = hiperkalciēmija saistībā ar ļaundabīgo audzēju; SSK = skeleta saslimstības koeficients; RA = riska attiecība; RRS = relatīvais riska samazinājums †1., 2. un 3. pētījumā dotas pielāgotas p-vērtības (pirmā SSN un pirmā un nākamo SSN mērķa kritēriji); *Atskaite par visiem laika perioda skeleta notikumiem; ņemti vērā tikai notikumi, kas reģistrēti ≥ 21 dienu pēc iepriekšējā notikuma. ** Ieskaitot NSŠPV, nieru šūnu vēzi, kolorektālo vēzi, sīkšūnu plaušu vēzi, urīnpūšļa vēzi, galvas un kakla vēzi, GI/uroģenitālo vēzi un citus, izslēdzot krūts un prostatas vēzi.

1. attēls. Kaplana-Meiera laika līkne līdz pirmajam pētījuma SSN

1. pētījums*

Dmab (N = 1 026)

1,0

ZA (N = 1 020)

2. pētījums**
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)

3. pētījums*
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Dmab 1 026 697 514 306 99 ZA 1 020 676 498 296 94

4 886 387 202 96 28 2 890 376 194 86 20

0 950 582 361 168 70 18 2 951 544 299 140 64 22

0

6 12 18 24 30 0

6 12 18 24 30 0

6 12 18 24 30

Pētījuma mēneši

Dmab = Denosumabs 120 mg ik pēc 4 nedēļāmQ4W ZA = Zoledronskābe 4 mg Q4Wik pēc 4 nedēļām N = Randomizēto pacientu skaits * = Statistiski nozīmīgs pārākumam; **= Statistiski nozīmīgs līdzvērtībai

Slimības progresēšana un kopējā dzīvildze norobežotu audzēju metastāzēm kaulos

Slimības progresēšana bija līdzīga, lietojot XGEVA un zoledronskābi visos trīs pētījumos un visu trīs kombinēto pētījumu iepriekš noteiktā analīzē.

1., 2. un 3. pētījumā kopējā dzīvildze bija līdzsvarā, lietojot XGEVA un zoledronskābi pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu: pacientēm ar krūts vēzi (riska attiecība un 95 % TI bija 0,95 [0,81, 1,11]), pacientiem ar prostatas vēzi (riska attiecība un 95 % TI bija 1,03 [0,91, 1,17]) un pacientiem ar citiem norobežotiem audzējiem vai multiplo mielomu (riska attiecība un 95 % TI bija 0,95 [0,83, 1,08]). Post-hoc analīzē 2. pētījumā (pacienti ar citiem norobežotiem audzējiem vai multiplo mielomu) pētīja kopējo dzīvildzi 3 audzēju veidu gadījumā, ko izmantoja stratifikācijai (nesīkšūnu plaušu vēzim, multiplai mielomai un citiem). Kopējā dzīvildze bija lielāka, lietojot XGEVA nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā (riska attiecība [95 % TI] 0,79 [0,65, 0,95], n = 702), un lielāka, lietojot zoledronskābi multiplās mielomas gadījumā (riska attiecība [95 % TI] 2,26 [1,13, 4,50], n = 180), un līdzīga, lietojot XGEVA un zoledronskābi citu audzēju veidiem (riska attiecība [95 % TI] 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). Šajā pētījumā netika kontrolēti prognostiskie faktori

12

un pretaudzēju terapijas. Kombinētā 1., 2. un 3. pētījumu iepriekš noteiktā analīzē kopējā dzīvildze XGEVA un zoledronskābes gadījumā bija līdzīga (riska attiecība un 95 % TI 0,99 [0,91, 1,07]). Ietekme uz sāpēm Laiks līdz sāpju uzlabojumam (t.i., samazinājums par ≥ 2 punktiem, salīdzinot ar sākumu BPI-SF sliktāko sāpju skalā) denosumabam un zoledronskābei katrā pētījumā un integrētajās analīzēs bija līdzīgs. Kombinētā datu kopuma post-hoc analīzē mediānais laiks līdz sāpju paasinājumam (> 4 punktiem sliktāk sāpju skalā) pacientiem ar vieglām sāpēm vai bez sāpēm sākumā XGEVA gadījumā, salīdzinot ar zoledronskābi, tika atlikts (par 198 salīdzinājumā ar 143 dienām) (p = 0,0002). Klīniskā efektivitāte pacientiem ar multiplo mielomu XGEVA tika novērtēta starptautiskā, randomizētā (1: 1), dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā, salīdzinot XGEVA ar zoledronskābi pacientiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu; 4. pētījums. Šajā pētījumā 1 718 multiplās mielomas pacienti ar vismaz vienu kaulu bojājumu tika randomizēti, lai saņemtu 120 mg XGEVA subkutāni ik pēc 4 nedēļām vai 4 mg zoledronskābes intravenozi (IV) ik pēc 4 nedēļām (deva pielāgota atbilstoši nieru darbībai). Primārais iznākuma mērījums uzrādīja laika līdz pirmajam ar skeletu saistītajam notikumam (SSN) pētījumā līdzvērtību salīdzinājumā ar zoledronskābi. Sekundārais iznākuma mērījums ietvēra laika pārākumu līdz pirmajam SSN, laika pārākumu līdz pirmajam un nākamajiem SSN un kopējo dzīvildzi. SSN tika definēts kā jebkas no sekojošā: patoloģisks lūzums (mugurkaula vai ne-mugurkaula), kaulu staru terapija (ieskaitot radioizotopu lietošanu), kaulu operācija vai muguras smadzeņu kompresija. Abās pētījumā pētījuma grupās 54,5 % pacientu bija paredzēts veikt autologu perifērisko asins cilmes šūnu (PACŠ) transplantāciju, 95,8 % pacientu lietoja/plānoja lietot jaunu anti-mielomas līdzekli (jaunās terapijas ietvēra bortezomibu, lenalidomīdu vai talidomīdu) pirmās līnijas terapijā, un 60,7 % pacientu bija iepriekšējs SSN. Pacientu skaits abās pētījuma grupās ar I stadijas, II stadijas un III stadijas diagnozi atbilstoši starptautiskai stadiju sistēmai (ISS) bija attiecīgi 32,4 %, 38,2 % un 29,3 %. Mediānais ievadīto XGEVA devu skaits bija16 un zoledronskābei 15. 4. pētījuma efektivitātes rezultāti norādīti 2. attēlā un 3. tabulā.
13

2. attēls. Kaplana-Meiera laika līkne līdz pirmajam pētījuma SSN pacientiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu

Denosumabs 120 mg ik pēc 4 nedēļām (N = 859) Zoledronskābe 4 mg ik pēc 4 nedēļām (N = 859)
1,0

Pacientu proporcija bez SSN

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Denosumabs 120 mg ik pēc 4 nedēļām 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 Zoledronskābe 4 mg ik pēc 4 nedēļām 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

N = randomizēto pacientu skaits

Pētījuma mēneši

3. tabula. XGEVA efektivitātes rezultāti salīdzinājumā ar zoledronskābi pacientiem ar nesen diagnosticētu multiplo mielomu

XGEVA (N = 859)

Zoledronskābe (N = 859)

Pirmais SSN Pacientu skaits, kam bija SSN (%)

376 (43,8)

383 (44,6)

Mediānais laiks līdz SSN(mēneši)

22,8 (14,7; NN)

23,98 (16,56; 33,31)

Riska attiecība (95% TI)

0,98 (0,85; 1,14)

Pirmais un nākamie SSN Vidējais notikumu skaits/pacients Rādītāju attiecība (95% TI) Skeleta saslimstības rādītājs gadā

0,66

0,66

1,01 (0,89; 1,15)

0,61

0,62

Pirmais SSN vai HKM Mediānais laiks (mēneši) Riska attiecība (95 % TI)

22,14 (14,26; NN)

21,32 (13,86; 29,7)

0,98 (0,85; 1,12)

Pirmā kaulu apstarošana Riska attiecība (95% TI)

0,78 (0,53; 1,14)

Kopējā dzīvildze
Riska attiecība (95% TI) NN = nav nosakāms HKM = hiperkalciēmija saistībā ar ļaundabīgo audzēju

0,90 (0,70; 1,16)

14

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušajiem un nobrieduša skeleta pusaudžiem ar milzu šūnu kaulu audzēju

XGEVA drošums un efektivitāte tika pētīta divos II fāzes atklātos vienas grupas pētījumos (5. un 6. pētījums), kuros bija iesaistīti 529 pacienti ar milzu šūnu kaulu audzēju, kas bija vai nu nerezecējams vai operācija saistītos ar smagu slimību.

5. pētījums ietvēra 37 pieaugušus pacientus ar histoloģiski apstiprinātu nerezecējamu vai recidivējošu milzu šūnu kaulu audzēju. Atbildes reakcijas kritērijs iekļāva milzu šūnu elimināciju, pamatojoties uz histopatoloģiju vai rentgenogrāfiski apstiprinātu progresēšanas iztrūkumu.

No efektivitātes analīzē iekļautajiem 35 pacientiem 85,7 % (95 % TI: 69,7; 95,2) bija atbildes reakcija uz ārstēšanu ar XGEVA. Visiem 20 pacientiem (100 %) bija atbildes reakcija uz histoloģisku novērtējumu. No atlikušajiem 15 pacientiem 10 (67 %) rentgenogrāfiskos mērījumos nekonstatēja mērķa bojājuma progresēšanu.

6. pētījums ietvēra 507 pieaugušos vai nobrieduša skeleta pusaudžus ar milzu šūnu kaulu audzēju un pierādījumu par izmērāmu aktīvu slimību.

Kohortā 1 (pacienti ar ķirurģiski neārstējamu slimību), mediānais laiks līdz slimības progresēšanai netika sasniegts, 21 no 258 ārstētiem pacientiem bija slimības progresēšana. Kohortā 2 (pacienti ar ķirurģiski ārstējamu slimību, kur plānotā operācija bija saistīta ar smagu slimību) 209 no 228 novērtējamiem pacientiem, kurus ārstēja ar XGEVA, līdz 6. mēnesim operācija nebija veikta. Kopumā no 225 pacientiem, kam tika plānota milzu šūnu kaulu audzēja operācija (izņemot tikai plaušu metastāzes), 109 operācija netika veikta, un 84 tika veikta mazāk sāpīga procedūra nekā bija sākotnēji plānots. Mediānais laiks līdz operācijai bija 261 diena.

5. un 6. pētījumā ietverot 305 pacientus, tika veikts retrospektīvs neatkarīgs rentgenattēlu datu pārskats. Simt deviņdesmit bija vismaz 1 novērtējama laika atbildes reakcija un viņi tika iekļauti analīzē (4. tabula). Kopumā ar XGEVA tika sasniegta objektīva audzēja atbildes reakcija 71,6 % (95 % TI: 64,6; 77,9) pacientu (4. tabula), ko novērtēja ar kādu no modalitātēm, lielākā daļā gadījumu atbildes definējot ar fluorodezoksiglikozes PET (pozitronu emisijas tomogrāfijas) aktivitātes samazinājumu vai blīvuma palielinājumu, mērītu ar CT/HV, tikai 25,1 % pacientu bija atbildes reakcija pēc RECIST. Mediānais laiks līdz atbildes reakcijai bija 3,1 mēnešis (95 % TI: 2,89; 3,65). Mediānais atbildes reakcijas ilgums nebija novērtējams (pēc objektīva atbildes reakcijas četriem pacientiem bija slimības progresēšana). No 190 pacientiem, kam bija novērtējama objektīva audzēja atbildes reakcija, 55 pacientiem bija milzu šūnu kaulu audzēja operācija, no kuriem 40 pacientiem tika veikta pilnīga rezekcija.

4. tabula. Objektīvā ārstēšanas atbilde pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju

Pacientu skaits, kam vērtējama atbildes reakcija

Pacientu skaits ar objektīvu atbildes reakciju

Proporcija (%) (95 % TI)1

Pamatots ar labāko atbildi

190

136

71,6 (64,6; 77,9)

RECIST 1.12

187

47

25,1 (19,1; 32,0)

EORTC3

26

25

96,2 (80,4; 99,9)

Blīvums/Izmērs4

176

134

76,1 (69,1; 82,2)

1 TI = Precīzs ticamības intervāls.

2 RECIST 1.1: modificēti norobežotu audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritēriji (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours) audzēja slodzes novērtēšanai, pamatojoties uz datortomogrāfiju (CT − computed

tomography)/magnētiskās rezonanses attēliem (MRI − magnetic resonance imaging).

3 EORTC: modificēti Vēža pētniecības un ārstēšanas Eiropas organizācijas (European Organisation for

Research and Treatment of Cancer) kritēriji metabolās atbildes reakcijas novērtēšanai, izmantojot

fluorodezoksiglikozes PET (FDG-PET).

4 Blīvums/Izmērs: modificēti apgrieztie Choi kritēriji, lai novērtētu audzēja lielumu un blīvumu izmantojot

Haunsfīlda vienības, pamatojoties uz CT/MRI.

15

Ietekme uz sāpēm
6. pētījumā ietverot 282 pacientus kombinētās kohortās 1 un 2, par klīniski nozīmīgu sliktāko sāpju samazinājumu (t. i., ≥ 2 punktu samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo) 1 ārstēšanas nedēļas laikā tika ziņots 31,4 % riska grupas pacientiem (t. i., tādiem, kam sliktāko sāpju gradācija bija ≥ 2 punkti, salīdzinot ar sākotnējo) un ≥ 50 % 5. nedēļā. Šis sāpju uzlabojums tika uzturēts visos turpmākajos novērtējumos. Sākotnējā ārstēšana ar analgētiskiem līdzekļiem kohortās 1 un 2 tika vērtēta septiņu punktu skalā, kur 74,8 % pacientu ziņots par nekādu vai vieglu analgētisko līdzekļu izmantošanu (t. i., pretsāpju punktu skaits ≤ 2) un 25,2 % pacientu, kam lietoti spēcīgi opioīdi (t. i., pretsāpju punktu skaits 3 līdz 7).
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar XGEVA par ar skeletu saistītu notikumu novēršanu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar metastāzēm kaulos un pediatriskās populācijas apakšgrupās līdz 12 gadu vecumam, ārstējot milzu šūnu kaulu audzēju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
6. pētījumā XGEVA tika vērtēta 18 pusaudžu (13-17 gadu vecumā) apakšgrupā ar milzu šūnu kaulu audzēju, kuri bija sasnieguši skeleta briedumu, ko nosaka ar vismaz 1 nobriedušu garo kaulu (piemēram, slēgta augšdelma kaula epifizeālo augšanas zonu) un ķermeņa masu ≥ 45 kg. Objektīvā atbildes reakcija tika novērota četriem no sešiem novērtējamiem pusaudžiem 6. pētījuma starpposma analīzē. Pētnieka novērtējumā ziņots, ka visiem 18 pusaudžiem bija labākā atbildes reakcija stabilas slimības gadījumā vai labāka (pilnīga atbildes reakcija 2 pacientiem, daļēja atbildes reakcija 8 pacientiem un stabila slimība 8 pacientiem). Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt šī pētījuma galīgos rezultātus.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas ievadīšanas biopieejamība bija 62 %.
Biotransformācija
Denosumabs sastāv tikai no aminoskābēm un ogļhidrātiem kā dabīgais imunoglobulīns, un maz ticams, ka tā eliminācija noritēs caur aknu metabolisko mehānismu. Paredzams, ka denosumaba metabolisms un eliminācija ies pa imunoglobulīna klīrensa ceļu, sadaloties par nelieliem peptīdiem un atsevišķām aminoskābēm.
Eliminācija
Pacientiem ar progresējošu vēzi pēc daudzkārtējām 120 mg devām ik pēc 4 nedēļām novēroja denosumaba uzkrāšanos, seruma koncentrācijai palielinoties apmēram 2 reizes, un līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 6 mēnešos atbilstoši no laika neatkarīgai farmakokinētikai. Pacientiem ar multiplo mielomu, kas saņēma 120 mg ik pēc 4 nedēļām, mediānais minimālais līmenis starp 6. un 12. mēnesi svārstījās mazāk par 8 %. Pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju, kam lietoja 120 mg ik pēc 4 nedēļām ar piesātinošo devu 8. un 15. dienā līdzsvara stāvoklis tika sasniegts ārstēšanas pirmā mēneša laikā. Mediānas zemākais līmenis starp 9. un 49. nedēļu mainījās mazāk nekā par 9 %. Pacientiem, kuri pārtrauca lietot 120 mg ik pēc 4 nedēļām, vidējais eliminācijas pusperiods bija 28 dienas (14 līdz 55 dienu robežās).
16

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par klīniski nozīmīgām izmaiņām denosumaba sistēmiskā iedarbībā līdzsvara stāvoklī atkarībā no vecuma (18 līdz 87 gadi), rases/etniskās piederības (pētīta melnā, dzeltenā un baltās rase un latīņamerikāņi), dzimuma vai norobežotu audzēju veida vai pacientiem ar multiplo mielomu. Ķermeņa svara palielināšanās bija saistīta ar sistēmiskās iedarbības samazināšanos un otrādi. Izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo farmakodinamiskā iedarbība, pamatojoties uz kaulu vielmaiņas marķieri bija konsekventa plašās ķermeņa masas robežās.
Linearitāte/nelinearitāte
Denosumabam plašās devu robežās bija nelineāra farmakokinētika, bet apmēram proporcionāla iedarbība devas palielinājumam, lietojot 60 mg (vai 1 mg/kg) un lielākas devas. Nelinearitāte, iespējams, saistāma ar piesātināmo mērķa-mediēto eliminācijas ceļu, kas ir svarīgs mazās koncentrācijās.
Nieru darbības traucējumi
Denosumaba pētījumā (60 mg, n = 55 un 120 mg, n = 32) pacientiem bez progresējoša vēža, bet ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, ieskaitot pacientus, kuriem veic dialīzi, šo traucējumu smaguma pakāpei nebija ietekmes uz denosumaba farmakokinētiku; tādējādi devas pielāgošana nieru darbības traucējumu gadījumā nav nepieciešama. Lietojot XGEVA, nav nepieciešama nieru darbības kontrole.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem specifiski pētījumi netika veikti. Kopumā monoklonālo antivielu eliminācija nenotiek caur aknu metabolisko mehānismu. Nav paredzams, ka denosumaba farmakokinētiku ietekmēs aknu darbības traucējumi.
Gados vecāki pacienti
Gados vecāku un jaunāku pacientu starpā nenovēroja vispārējas atšķirības drošumā vai efektivitātē. Kontrolētos klīniskos XGEVA pētījumos pacientiem pēc 65 gadu vecuma ar progresējošu ļaundabīgu audzēju, kas ietver kaulu, vecākiem un jaunākiem pacientiem konstatēja līdzīgu efektivitāti un drošumu. Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.
Pediatriskā populācija
Farmakokinētiskās īpašības pediatriskajā populācijā nav vērtētas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Tā kā denosumaba bioloģiskā aktivitāte dzīvniekiem ir specifiska ne-cilvēkveidīgajiem primātiem, lai novērtētu denosumaba farmakodinamiskās īpašības grauzēju modeļiem, tika vērtētas ar gēnu inženierijas metodēm apstrādātas („knockout”) peles vai izmantoti citi RANK/RANKL ceļa bioloģiskie inhibitori, piemēram, OPG-Fc un RANK-Fc.
Estrogēna receptoru pozitīva un negatīva cilvēku krūts vēža, prostatas vēža un nesīkšūnu plaušu vēža peļu kaulu metastāžu modeļos OPG-Fc samazināja osteolītiskos, osteoblastiskos un osteolītiskos/osteoblastiskos bojājumus, aizkavēja metastāžu veidošanos kaulos no jauna (de novo) un samazināja skeleta audzēja augšanu. Ja OPG-Fc šajos modeļos tika kombinēts ar hormonālu terapiju (tamoksifēnu) vai ķīmijterapiju (docetakselu), novēroja skeleta audzēja augšanas papildus kavēšanu attiecīgi krūts un prostatas vai plaušu vēža gadījumā. Krūts audzēja ierosināšanas peļu modelī RANK-Fc samazināja hormonu izraisītu proliferāciju krūts dziedzera epitēlijā un aizkavēja audzēju veidošanos.
17

Lai izpētītu denosumaba iespējamo genotoksicitāti, standartpētījumi netika izvērtēti, jo tādi pētījumi šai molekulai nav būtiski. Tomēr, ņemot vērā tā īpašības, maz ticams, ka denosumabam būtu jebkāds genotoksicitātes potenciāls.
Ilgtermiņa pētījumos ar dzīvniekiem denosumaba kancerogēnais potenciāls netika vērtēts.
Vienreizējas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba devām, kuru sistēmiskā iedarbība 2,7 līdz 15 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamās devas iedarbību, nebija ietekmes uz sirds un asinsvadu sistēmas fizioloģiju, vīriešu un sieviešu reproduktivitāti, kā arī tās neizraisīja specifisku mērķa orgānu toksicitāti.
Pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem denosumaba ievadīšana laikā, kas līdzvērtīgs grūsnības pirmajam trimestrim, devās, kas 9 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamās devas iedarbību, neizraisīja maternālo toksicitāti vai kaitējumu auglim laika posmā, kas līdzvērtīgs pirmajam trimestrim, lai gan augļa limfmezgli netika izpētīti.
Citā pētījumā Macaca fascicularis sugas pērtiķiem, kam visā grūsnības laikā ievadīja denosumabu pie sistēmiskās iedarbības, kas 12 reizes pārsniedza cilvēka devu, palielinājās nedzīvi dzimušo mazuļu skaits un pēcdzemdību mirstība; patoloģiska kaulu augšana izraisīja samazinātu kaulu stiprumu, samazinātu hematopoēzi un nelīdzenus zobus; nebija perifēro limfmezglu; un samazinājās jaundzimušo augšana. Reproduktīvajai iedarbībai netika noteikts nenovērotās nelabvēlīgās iedarbības līmenis. 6 mēnešus pēc dzimšanas ar kauliem saistītās izmaiņas uzlabojās, un nebija ietekmes uz zobu iznākšanu. Tomēr ietekme uz limfmezgliem un zobu nelīdzenumu saglabājās, un vienam dzīvniekam novēroja minimālu līdz vidēju vairāku audu mineralizēšanos (saistība ar ārstēšanu neskaidra). Nebija pierādījumu par kaitējumu mātei pirms dzemdībām; nevēlama mātes ietekme dzemdību laikā bija reta. Mātes piena dziedzeru attīstība bija normāla.
Preklīniskos kaulu kvalitātes pētījumos ar pērtiķiem, ilgstoši lietojot denosumabu, kaulu vielmaiņas samazināšanās bija saistīta ar kaulu stipruma uzlabošanos un normālu kaula histoloģiju.
Peļu tēviņiem ar gēnu inženierijas metodi iekļautu huRANKL („knock-in” peles), kuri tika pakļauti transkortikālam lūzumam, denosumabs aizkavēja skrimšļa aizvākšanu un kaula rētas remodulēšanos, salīdzinot ar kontroles grupu, bet nebija nelabvēlīgas ietekmes uz kaula biomehānisko stiprību.
Preklīniskos pētījumos „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, piena dziedzeru nobriešanas (daiviņu-alveolāro dziedzeru attīstības grūtniecības laikā) kavēšanas dēļ novēroja laktācijas trūkumu un limfmezglu veidošanās traucējumus. Neonatālā vecuma „knockout” pelēm, kurām atslēgts RANK vai RANKL, konstatēja pazeminātu ķermeņa svaru, samazinātu kaulu augšanu, izmainītas augšanas plātnītes un zobu šķilšanās iztrūkumu. Samazināta kaulu augšana, izmainītas augšanas plātnītes un traucēta zobu šķilšanās tika novērota arī pētījumos ar neonatālā vecuma žurkām, ievadot RANKL inhibitorus; pārtraucot RANKL inhibitoru lietošanu, šīs izmaiņas bija daļēji atgriezeniskas. Pusaugu vecuma primātiem, kuriem denosumabu lietoja devās, kas 2,7 un 15 reizes (10 un 50 mg/kg deva) pārsniedza klīnisko iedarbību, bija patoloģiskas augšanas plātnītes. Tādēļ ārstēšana ar denosumabu var traucēt kaulu augšanu bērniem ar atvērtām augšanas plātnītēm un kavēt zobu šķilšanos.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ledus etiķskābe* Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)* Sorbīts (E420) Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām * Acetāta buferis veidots, sajaucot kopā etiķskābi ar nātrija hidroksīdu
18

6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
Pēc izņemšanas no ledusskapja XGEVA drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām oriģinālā iepakojumā. Tā jāizlieto šo 30 dienu laikā.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1,7 ml šķīduma vienreizējas lietošanas flakonā (I klases stikls) ar aizbāzni (ar fluorpolimēru pārklāts elastomērs) un pārklāju (alumīnijs) ar noņemamu vāciņu.
Iepakojumā 1, 3 vai 4 flakoni. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
 Pirms ievadīšanas XGEVA šķīdums ir vizuāli jāpārbauda. Šķīdums var saturēt caurspīdīgu vai baltu olbaltumvielām līdzīgu daļiņu zīmes. Neinjicēt šķīdumu, ja tas ir duļķains vai mainījis krāsu.
 Nekratīt.  Lai izvairītos no diskomforta sajūtas injekcijas vietā, flakonam pirms injekcijas jāsasniedz
istabas temperatūra (līdz 25°C) un injekcija jāveic lēnām.  Jāinjicē viss flakona saturs.  Denosumaba ievadīšanai ieteicama 27. izmēra adata.  Flakonu nedrīkst lietot atkārtoti.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI
EU/1/11/703/001 EU/1/11/703/002 EU/1/11/703/003
19

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13. jūlijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 4. aprīlis 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
20

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
21

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapūra 637026
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija
Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
22

Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.  Papildu riska mazināšanas pasākumi RAĪ jānodrošina pacienta atgādinājuma kartītes ieviešana attiecībā uz žokļa osteonekrozi.
23

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
24

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XGEVA 120 mg šķīdums injekcijām denosumab
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs flakons satur 120 mg denosumaba 1,7 ml šķīduma (70 mg/ml).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, sorbīts (E420), polisorbāts 20, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 1 vienreizējas lietošanas flakons 3 vienreizējas lietošanas flakoni 4 vienreizējas lietošanas flakoni
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai lietošanai. Nekratīt.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
26

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/11/703/001 – 1 vienreizējas lietošanas flakons EU/1/11/703/002 – 4 vienreizējas lietošanas flakoni EU/1/11/703/003 – 3 vienreizējas lietošanas flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ xgeva
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDAUZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS XGEVA 120 mg injekcijām denosumab s.c. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1,7 ml 6. CITA
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
XGEVA 120 mg šķīdums injekcijām Denosumab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu. - Ārsts izsniegs Jums pacienta atgādinājuma kartīti, kurā ir apkopota svarīga drošuma
informācija, kas Jums jāzina pirms ārstēšanās ar XGEVA un tās laikā.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir XGEVA un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms XGEVA lietošanas 3. Kā lietot XGEVA 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt XGEVA 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir XGEVA un kādam nolūkam to lieto
XGEVA satur denosumabu – proteīnu (monoklonāla antiviela), kas darbojas, lai palēninātu kaulu destrukciju, ko izraisījusi vēža izplatīšanās kaulos (metastāzes kaulos) vai milzu šūnu kaulu audzējs.
XGEVA lieto pieaugušajiem ar progresējošu vēzi, lai novērstu nopietnas komplikācijas, ko izraisa metastāzes kaulos (piemēram, lūzumu, spiedienu uz muguras smadzenēm vai nepieciešamību pēc staru terapijas vai operācijas).
XGEVA lieto arī, lai pieaugušajiem un pusaudžiem, kam apstājusies kaulu augšana, ārstētu milzu šūnu kaulu audzēju, ko nevar ārstēt ķirurģiski vai kur operācija nav labākā izvēle.
2. Kas Jums jāzina pirms XGEVA lietošanas
Nelietojiet XGEVA šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret denosumabu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja Jums ir neārstēts ļoti zems kalcija līmenis asinīs, veselības aprūpes speciālists Jums neievadīs XGEVA.
Jūsu veselības aprūpes speciālists neievadīs XGEVA, ja Jums ir nesadzijušas brūces pēc zobu vai mutes dobuma ķirurģiskas operācijas.
30

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms XGEVA lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Papildu kalcijs un D vitamīns XGEVA terapijas laikā Jums papildus jāsaņem kalcijs un D vitamīns, ja vien Jums nav augsts kalcija līmenis asinīs. Jūsu ārsts pārrunās to ar Jums. Ja kalcija līmenis asinīs ir zems, Jūsu ārsts var izlemt dot Jums kalcija piedevas, pirms sākat ārstēšanos ar XGEVA.
Zems kalcija līmenis asinīs Lūdzu, nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja ārstēšanās ar XGEVA laikā Jums ir spazmas, muskuļu raustīšanās vai krampji muskuļos un/vai nejutīgums vai tirpšana roku, kāju pirkstos vai ap muti un/vai krampji, apjukums vai samaņas zudums. Jums var būt zems kalcija līmenis asinīs.
Nieru darbības traucējumi Pastāstiet ārstam, ja Jums ir vai ir bijuši smagi nieru darbības traucējumi, nieru mazspēja vai bijusi nepieciešama dialīze, kas var paaugstināt zema kalcija līmeņa asinīs risku, īpaši, ja nelietojat kalcija piedevas.
Mutes dobuma, zobu vai žokļa problēmas Par blakusparādību, ko sauc par žokļa osteonekrozi (kaulu bojājums žoklī) pacienti, kas lietoja XGEVA injekcijas ar vēzi saistīta stāvokļa ārstēšanai, tika ziņots bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem). Žokļa osteonekroze var rasties arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Ir svarīgi mēģināt novērst žokļa osteonekrozes attīstību, jo tas var būt, grūti ārstējams stāvoklis, kas saistīts ar sāpēm. Lai pazeminātu žokļa osteonekrozes attīstības risku, Jums jāievēro daži piesardzības pasākumi:
 Pirms zāļu lietošanas pastāstiet ārstam/medmāsai (veselības aprūpes speciālistam), ja Jums ir kādas mutes dobuma vai zobu problēmas. Jūsu ārstam jāatliek ārstēšanas uzsākšana, ja Jums ir nesadzijušas brūces mutē pēc zobārstniecības procedūras vai ķirurģiskas operācijas mutes dobumā. Pirms XGEVA lietošanas sākšanas ārsts var ieteikt Jums pārbaudīt zobus.
 Ārstēšanas laikā Jums jāuztur laba mutes higiēna un jāveic regulāra zobu pārbaude. Ja Jums ir zobu protēzes, jāpārliecinās, ka tās pieguļ pareizi.
 Ja Jums tiek ārstēti zobi vai tiek plānots veikt zobu ķirurģisku operāciju (piemēram, zoba ekstrakciju), informējiet par to ārstu un pastāstiet zobārstam, ka tiekat ārstēts ar XGEVA.
 Nekavējoties sazinieties ar ārstu un zobārstu, ja Jums rodas jebkādas mutes dobuma vai zobu problēmas, piemēram, vaļīgi zobi, sāpes vai pietūkums, vai nedzīstošas čūlas vai izdalījumi,jo tās var būt žokļa osteonekrozes pazīmes.
Pacientiem, kuriem tiek veikta ķīmijterapija un/vai staru terapija, kuri lieto steroīdus vai angioģenēzi nomācošas zāles (lieto vēža ārstēšanai), kuriem tiek veiktas zobu ķirurģiskas operācijas, kuri nesaņem regulāru zobu aprūpi, slimo ar kādu smaganu slimību vai kuri ir smēķētāji, var būt augstāks žokļa osteonekrozes attīstības risks.
Netipiski augšstilba kaula lūzumi Dažiem cilvēkiem ārstēšanās laikā ar XGEVA radušies netipiski augšstilba kaula lūzumi. Ja Jums rodas jaunas vai neparastas sāpes gūžās, cirksnī vai augšstilbos, sazinieties ar savu ārstu.
Augsts kalcija līmenis asinīs pēc ārstēšanas ar XGEVA pārtraukšanas Dažiem pacientiem ar milzu šūnu kaulu audzēju izveidojās augsts kalcija līmenis asinīs dažu nedēļu līdz mēnešu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ārsts novēros, vai Jums nav augsta kalcija līmeņa pazīmju un simptomu pēc XGEVA lietošanas pārtraukšanas.
31

Bērni un pusaudži
XGEVA nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, izņemot pusaudžus ar milzu šūnu kaulu audzēju, kuriem kaulu augšana ir apstājusies. XGEVA lietošana bērniem un pusaudžiem ar citiem vēža veidiem, kas izplatījušies kaulos, nav pētīta.
Citas zāles un XGEVA
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ietver zāles, ko var iegādāties bez receptes. Īpaši svarīgi, lai Jūs izstāstītu savam ārstam, ja tiekat ārstēts ar  citām zālēm, kas satur denosumabu,  bisfosfonātu.
Jūs nedrīkstat lietot XGEVA kopā ar citām zālēm, kas satur denosumabu vai bisfosfonātus.
Grūtniecība un barošana ar krūti
XGEVA nav pārbaudīts grūtniecēm. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. XGEVA neiesaka lietot grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar XGEVA un vismaz 5 mēnešus pēc tās jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Ja ārstēšanās ar XGEVA laikā vai vismaz 5 mēnešus pēc ārstēšanās ar XGEVA pārtraukšanas Jums iestājas grūtniecība, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Nav zināms, vai XGEVA izdalās krūts pienā. Ir svarīgi izstāstīt savam ārstam, ja barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt. Ņemot vērā ieguvumu no krūts barošanas bērnam un ieguvumu no XGEVA lietošanas mātei, ārsts palīdzēs Jums izlemt, vai pārtraukt bērna barošanu ar krūti, vai pārtraukt lietot XGEVA.
Ja ārstēšanās ar XGEVA laikā Jūs barojat bērnu ar krūti, lūdzu, informējiet savu ārstu.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
XGEVA neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
XGEVA satur sorbītu
Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu, jo šīs zāles satur sorbītu (E420).
XGEVA satur nātriju
Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) 120 mg zāļu, t.i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot XGEVA
XGEVA jāievada veselības aprūpes speciālista uzraudzībā.
Ieteicamā XGEVA deva ir 120 mg vienreizējas subkutānas injekcijas veidā ik pēc 4 nedēļām, ko ievada augšstilbā, vēdera priekšējā sienā vai augšdelma sānu virsmā. Ja Jums ārstē milzu šūnu kaulu audzēju, 1 nedēļu un 2 nedēļas pēc pirmās devas Jūs saņemsiet papildu devu.
32

Nekratīt.
Ārstēšanās laikā ar XGEVA Jums jāuzņem arī papildu kalcijs un D vitamīns, ja vien Jums asinīs nav pārāk daudz kalcija. Jūsu ārsts pārrunās to ar Jums.
Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lūdzu, nekavējoties izstāstiet savam ārstam, ja Jums ārstēšanās ar XGEVA laikā attīstās kāds no šiem simptomiem (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  spazmas, muskuļu raustīšanās, krampji muskuļos, nejutīgums vai tirpšana roku, kāju pirkstos vai
ap muti un/vai krampji, apjukums vai samaņas zudums. Šīs var būt pazīmes, ka Jums ir zems kalcija līmenis asinīs. Zems kalcija līmenis asinīs var arī izraisīt sirdsdarbības izmaiņas, ko sauc par QT intervāla pagarināšanos, ko var redzēt elektrokardiogrammā (EKG).
Lūdzu, nekavējoties izstāstiet savam ārstam un zobārstam, ja Jums ārstēšanas ar XGEVA laikā vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas rodas kāds no šiem simptomiem (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  pastāvīgas sāpes mutē un/vai žoklī, un/vai pietūkums vai nedzīstošs jēlums mutē vai žoklī,
izdalījumi, nejutīgums vai smaguma sajūta žoklī, vai vaļīgs zobs varētu būt žokļa kaula bojājuma (osteonekrozes) pazīmes.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpes, kas dažkārt ir stipras,  elpas trūkums,  caureja.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):  zems fosfāta līmenis asinīs (hipofosfatēmija),  zoba izkrišana,  pārmērīga svīšana,  pacientiem ar progresējošu vēzi: cita veida vēža attīstīšanās.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):  augsts kalcija līmenis asinīs (hiperkalciēmija) pēc ārstēšanas pārtraukšanas pacientiem ar milzu
šūnu kaulu audzēju,  jaunas vai neparastas sāpes gūžās, cirksnī vai augšstilbos (tās var būt agras pazīmes iespējamam
augšstilba kaula lūzumam),  izsitumi, kas var rasties uz ādas, vai čūlas mutes dobumā (zāļu izraisīti lihenoīdi izsitumi).
Retas blakusparādības (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):  alerģiskas reakcijas (piemēram, sēkšana vai apgrūtināta elpošana, sejas, lūpu, mēles, rīkles vai
citu ķermeņa daļu pietūkums; izsitumi, nieze vai nātrene uz ādas). Retos gadījumos alerģiskas reakcijas var būt smagas.
Nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir ausu sāpes, izdalījumi no auss un/vai ausu infekcija. Šīs var
būt kaulu bojājuma pazīmes ausī.
33

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt XGEVA
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes pēc “EXP” un kastītes pēc “Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Pirms injekcijas flakonu var izņemt no ledusskapja, lai tas sasniegtu istabas temperatūru (līdz 25°C). Tas padarīs injekciju komfortablāku. Ja flakons tiek izņemts no ledusskapja istabas temperatūras sasniegšanai (līdz 25°C), tas jāizlieto 30 dienu laikā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko XGEVA satur
- Aktīvā viela ir denosumabs. Katrs flakons satur 120 mg denosumaba 1,7 ml šķīduma (atbilst 70 mg/ml).
- Citas sastāvdaļas ir ledus etiķskābe, nātrija hidroksīds, sorbīts (E420), polisorbāts 20 un ūdens injekcijām.
XGEVA ārējais izskats un iepakojums
XGEVA ir šķīdums injekcijām flakonā (injekcija).
XGEVA ir dzidrs, bezkrāsains vai viegli iedzeltens šķīdums. Tas var saturēt caurspīdīgu vai baltu daļiņu zīmes.
Katrs iepakojums satur vienu, trīs vai četrus vienreizējas lietošanas flakonus. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nīderlande
34

Ražotājs Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Īrija

Ražotājs Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0)76 5732500

Deutschland AMGEN GmbH Tel.: +49 89 1490960

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ.: +30 210 3447000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

35

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20
Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121
Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ.: +357 22741 741
Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000
Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0)1223 420305

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
 Pirms ievadīšanas XGEVA šķīdums ir vizuāli jāpārbauda. Šķīdums var saturēt caurspīdīgu vai baltu olbaltumvielām līdzīgu daļiņu zīmes. Neinjicēt šķīdumu, ja tas ir duļķains vai mainījis krāsu.
 Nekratīt.  Lai izvairītos no diskomforta sajūtas injekcijas vietā, flakonam pirms injekcijas jāsasniedz
istabas temperatūra (līdz 25°C) un injekcija jāveic lēnām.  Jāinjicē viss flakona saturs.  Denosumaba ievadīšanai ieteicama 27. izmēra adata.  Flakonu nedrīkst lietot atkārtoti.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

36