Xeljanz

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes Katra 5 mg apvalkotā tablete satur tofacitiniba citrātu, kas ekvivalents 5 mg tofacitiniba (tofacitinib). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 59,44 mg laktozes. XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes Katra 10 mg apvalkotā tablete satur tofacitiniba citrātu, kas ekvivalents 10 mg tofacitiniba (tofacitinib). Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra apvalkotā tablete satur 118,88 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete (tablete). Tofacitiniba 5 mg apvalkotās tabletes Balta, apaļa tablete, diametrs 7,9 mm, vienā pusē iegravēts “Pfizer”, otrā pusē - “JKI 5”. Tofacitiniba 10 mg apvalkotās tabletes Zila, apaļa tablete, diametrs 9,5 mm, vienā pusē iegravēts “Pfizer”, otrā pusē - “JKI 10”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskā indikācija Reimatoīdais artrīts Tofacitinibs kombinācijā ar metotreksātu (MTX) ir paredzēts vidēji smaga līdz smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija vai kuriem ir nepanesība pret vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem. Tofacitinibu var nozīmēt monoterapijā pacientiem ar MTX nepanesību vai gadījumos, kad MTX lietošana nav piemērota (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
2

Psoriātiskais artrīts
Tofacitinibs kombinācijā ar MTX ir paredzēts aktīva psoriātiskā artrīta (PsA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija vai kuriem ir nepanesība pret iepriekš lietotiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (disease-modifying antirheumatic drug DMARD) (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Čūlainais kolīts
Tofacitinibs ir indicēts tādu pieaugušo pacientu ārstēšanai, kuriem ir vidēji smags līdz smags aktīvs čūlainais kolīts (ČK) un kuriem ir bijusi nepietiekama atbildes reakcija, atbildes reakcija ir zudusi vai ir standarta terapijas vai bioloģiskā līdzekļa nepanesība (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ir jāuzsāk un jāuzrauga ārstiem speciālistiem ar pieredzi tādu slimību diagnosticēšanā un ārstēšanā, kuru gadījumā ir indicēts tofacitinibs.
Devas
Reimatoīdais artrīts un psoriātiskais artrīts
Rekomendētā deva ir 5 mg divas reizes dienā.
Devu pielāgošana Devas pielāgošana nav nepieciešama, lietojot šīs zāles vienlaicīgi ar MTX.
Čūlainais kolīts
Rekomendētā deva ir 10 mg iekšķīgi divas reizes dienā 8 nedēļas indukcijas terapijai un 5 mg divas reizes dienā uzturošai terapijai.
Pacientiem, kuriem atbilstošs terapeitiskais ieguvums netiek sasniegts līdz 8. nedēļai, indukcijas terapiju pa 10 mg divas reizes dienā var pagarināt vēl uz 8 nedēļām (kopā 16 nedēļas), pēc tam lietojot uzturošo devu 5 mg divas reizes dienā. Tofacitiniba indukcijas terapija ir jāpārtrauc visiem pacientiem, kuriem pierādījumi par terapeitisko ieguvumu nav konstatēti līdz 16. nedēļai.
Dažiem pacientiem, piemēram, pacientiem ar nesekmīgu audzēja nekrozes faktora (TNF) antagonistu terapijas rezultātu, ir jāapsver uzturošās terapijas pa 10 mg devu divas reizes dienā lietošanas turpināšana, lai saglabātu terapeitisko ieguvumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti, kuri saņem tofacitiniba uzturošo terapiju pa 5 mg divas reizes dienā un kuriem pavājinās atbildes reakcija, var būt noderīga devas palielināšana, lietojot tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā.
Pacientiem, kuriem tofacitiniba lietošana rada atbildes reakciju, var samazināt kortikosteroīdu devu un/vai pārtraukt to lietošanu, ievērojot standarta aprūpes prasības.
ČK atkārtota ārstēšana Ja terapija tiek pārtraukta, var apsvērt ārstēšanas ar tofacitinibu atsākšanu. Ja tiek novērots atbildes reakcijas zudums, var apsvērt indukcijas terapijas atsākšanu ar tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā. Klīniskajos pētījumos pārtrauktas ārstēšanas periods ir ildzis maksimāli 1 gadu. Efektivitāti var atgūt 8 nedēļu laikā ar 10 mg terapiju divas reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas pārtraukšana un izbeigšana
Ja pacientam rodas nopietna infekcija, ārstēšana ar tofacitinibu ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad infekcija ir kontrolēta.
3

Lietošanas pārtraukšana var būt nepieciešama, lai koriģētu ar devu saistītas izmaiņas analīžu rezultātos, tajā skaitā limfopēniju, neitropēniju un anēmiju. Kā aprakstīts 1., 2. un 3. tabulā tālāk, lietošanas īslaicīgas pārtraukšanas vai ārstēšanas pilnīgas izbeigšanas ieteikumi ir izveidoti atbilstoši laboratorijas analīžu noviržu nopietnībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav ieteicams uzsākt ārstēšanu pacientiem ar absolūto limfocītu skaitu (ALS), kas mazāks par 750 šūnām/mm3.

1. tabula. Zems absolūtais limfocītu skaits

Zems absolūtais limfocītu skaits (ALS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Analīžu rādītāji (šūnas/mm3)

Rekomendācija

ALS lielāks vai vienāds ar Ir jāuztur esošā deva.

750

ALS 500–750

Pastāvīgam (regulārās analīzēs 2 secīgas vērtības šajā diapazonā)

samazinājumam šajā diapazonā deva ir jāsamazina vai lietošana ir

jāpārtrauc, līdz ALS kļūst lielāks par 750.

Pacientiem, kuri saņem tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, deva jāsamazina līdz 5 mg tofacitiniba divas reizes dienā.

Pacientiem, kuri saņem tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, devas lietošana jāpārtrauc.

ALS mazāks par 500

Kad ALS ir kļuvis lielāks par 750, atsākt terapiju klīniski piemērotā veidā. Ja analīžu rezultātus apstiprina atkārtotas analīzes, kas veiktas 7 dienu laikā, lietošana ir jāpārtrauc.

Nav ieteicams uzsākt ārstēšanu pacientiem ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANS), mazāku par 1000 šūnām/mm3.

2. tabula. Zems absolūtais neitrofilu skaits

Zems absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Analīžu rādītāji (šūnas/mm3)

Rekomendācija

ANS lielāks par 1000

Ir jāuztur esošā deva.

ANS 500–1000

Pastāvīgam (regulārās analīzēs 2 secīgas vērtības šajā diapazonā)

samazinājumam šajā diapazonā deva ir jāsamazina vai lietošana ir

jāpārtrauc, līdz ANS kļūst lielāks par 1000.

Pacientiem, kuri saņem tofacitinbu 10 mg divas reizes dienā, deva jāsamazina līdz 5 mg tofacitiniba divas reizes dienā.

Pacientiem, kuri saņem tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, devas lietošana jāpārtrauc.

ANS mazāks par 500

Kad ANS ir kļuvis lielāks par 1000, atsākt terapiju klīniski piemērotā veidā. Ja analīžu rezultātus apstiprina atkārtotas analīzes, kas veiktas 7 dienu laikā, lietošana ir jāpārtrauc.

Nav ieteicams uzsākt ārstēšanu pacientiem ar hemoglobīna līmeni, kas zemāks par 9 g/dl.

4

3. tabula. Zems hemoglobīna rādītājs

Zems hemoglobīna rādītājs (4.4. apakšpunkts)

Analīžu rādītāji

Rekomendācija

(g/dl)

Samazinājums mazāks vai

Ir jāuztur esošā deva.

vienāds ar 2 g/dl, un rādītājs

lielāks vai vienāds ar 9,0 g/dl

Samazinājums lielāks par

Lietošana jāpārtrauc, līdz hemoglobīna vērtība ir normas robežās.

2 g/dl vai rādītājs mazāks par

8,0 g/dl

(ko apstiprina atkārtotas

analīzes)

Zāļu mijiedarbība Tofacitiniba kopējā dienas deva jāsamazina uz pusi, kā norādīts tālāk, pacientiem, kuri saņem spēcīgus citohroma P450 (CYP) 3A4 inhibitorus (piemēram, ketokonazolu), un pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem 1 vai vairākas zāles, kas izraisa gan mērenu CYP3A4, gan spēcīgu CYP2C19 inhibīciju (piemēram, flukonazolu) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu):
• Tofacitiniba deva jāsamazina līdz 5 mg vienu reizi dienā pacientiem, kuri saņem 5 mg devu divas reizes dienā.
• Tofacitiniba deva jāsamazina līdz 5 mg divas reizes dienā pacientiem, kuri saņem 10 mg devu divas reizes dienā.

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki Pacientiem vecumā no 65 gadiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Par pacientiem vecumā no 75 gadiem dati ir ierobežoti.

Aknu darbības traucējumi

4. tabula. Devas pielāgošana aknu darbības traucējumu gadījumā

Aknu darbības Klasifikācija

Devas pielāgošana

traucējumi

Viegli

A klase pēc Child- Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pugh

Vidēji smagi

B klase pēc Child- Deva jāsamazina līdz 5 mg vienu reizi dienā, ja indicētā

Pugh

deva normālas aknu darbības gadījumā ir 5 mg divas

reizes dienā.

Smagi

C klase pēc ChildPugh

Deva jāsamazina līdz 5 mg divas reizes dienā, ja indicētā deva normālas aknu darbības gadījumā ir 10 mg divas reizes dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tofacitinibu nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

5

Nieru darbības traucējumi

5. tabula. Devas pielāgošana nieru darbības traucējumu gadījumā

Nieru darbības Kreatinīna klīrenss Devas pielāgošana

traucējumi

Viegli

50–80 ml/min

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Vidēji smagi

30–49 ml/min

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Smagi

< 30 ml/min

Deva jāsamazina līdz 5 mg vienu reizi dienā, ja indicētā

deva normālas nieru darbības gadījumā ir 5 mg divas

reizes dienā.

Deva jāsamazina līdz 5 mg divas reizes dienā, ja indicētā deva normālas nieru darbības gadījumā ir 10 mg divas reizes dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jāturpina lietot samazināta deva, pat ja ir veikta hemodialīze (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Tofacitiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīti.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tofacitinibs tiek lietots iekšķīgi kopā ar uzturu vai bez tā.

Pacientiem, kuriem ir grūtības norīt tableti, tofacitiniba tabletes var sasmalcināt un lietot ar ūdeni.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
• Aktīva tuberkuloze (TB), smaga infekcija, piemēram, sepse vai oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
• Smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. apakšpunktu). • Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā ir kontrindicēts pacientiem ar vienu vai vairākiem zemāk minētajiem stāvokļiem:
• kombinēto hormonālo kontracepcijas līdzekļu vai hormonu aizstājterapijas lietošana; • sirds mazspēja; • iepriekš noteikta venoza trombembolija, vai nu dziļo vēnu trombembolija, vai plaušu embolija; • iedzimti koagulācijas traucējumi; • ļaundabīgas saslimšanas; • pacienti, kuriem tiek veikta plaša ķirurģiska operācija.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinācija ar citām terapijām

Tofacitinibs nav pētīts, un ir jāizvairās no tā lietošanas kombinācijā ar bioloģiskiem līdzekļiem, piemēram, TNF antagonistiem, interleikīna (IL)-1R antagonistiem, IL-6R antagonistiem, anti-CD20

6

monoklonālām antivielām, IL-17 antagonistiem, IL-12/IL-23 antagonistiem, antiintegrīniem, selektīviem kostimulēšanas modulatoriem un spēcīgiem imūnsupresantiem kā azatioprīns, 6-merkaptopurīns, ciklosporīns un takrolims, jo pastāv palielināta imūnsupresijas un palielināta infekciju riska iespējamība.
Nevēlamās blakusparādības biežāk tika novērotas, lietojot tofacitinibu kopā ar MTX, salīdzinājumā ar tofacitiniba monoterapiju RA klīniskajos pētījumos.
Tofacitiniba lietošana vienlaicīgi ar fosfodiesterāzes 4 inhibitoriem tofacitiniba klīniskajos pētījumos nav pētīta.
Smagas infekcijas
Smagas un dažreiz letālas infekcijas bakteriālu, mikobakteriālu, invazīvu sēnīšu, vīrusu vai citu oportūnistisku patogēnu dēļ ir ziņotas pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu. Oportūnistisku infekciju risks ir lielāks Āzijas reģionos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri lieto kortikosteroīdus, var būt nosliece uz infekciju.
Tofacitinibu nedrīkst uzsākt lietot pacientiem ar aktīvu infekciju, tajā skaitā lokalizētām infekcijām.
Pirms tofacitiniba lietošanas uzsākšanas ir jāizvērtē ārstēšanas riski un ieguvumi pacientiem: • ar recidivējošām infekcijām, • kuriem ir smagas vai oportūnistiskas infekcijas anamnēzē, • kuri ir dzīvojuši vai ceļojuši reģionos ar endēmiskām mikozēm, • kuriem ir iepriekšējas slimības, kas var veicināt uzņēmību pret infekciju.
Pacienti tofacitiniba lietošanas laikā un pēc tās ir rūpīgi jānovēro, vai neparādās infekcijas pazīmes un simptomi. Ja pacientam rodas smaga infekcija, oportūnistiska infekcija vai sepse, ārstēšana ir jāpārtrauc. Pacientam, kuram tofacitiniba lietošanas laikā rodas jauna infekcija, jāveic tūlītēja un pilna diagnostiskā testēšana, kas ir piemērota imūnkompromitētam pacientam, jāuzsāk atbilstoša pretmikrobu terapija un pacients ir rūpīgi jānovēro.
Tā kā gados vecākiem cilvēkiem un diabēta pacientiem vispār ir augstāka infekciju sastopamība, ārstējot gados vecākus cilvēkus un diabēta pacientus, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Infekcijas risks var būt augstāks, pieaugot limfopēnijas pakāpei, un izvērtējot individuālā pacienta infekcijas risku, ir jāņem vērā limfocītu skaits. Zāļu pārtraukšanas un novērošanas kritēriji limfopēnijas gadījumā ir aprakstīti 4.2. apakšpunktā.
Tuberkuloze Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar tofacitinibu ir jāizvērtē ārstēšanas riski un ieguvumi pacientiem:
• kuri ir nonākuši saskarsmē ar TB slimnieku, • kuri ir dzīvojuši vai ceļojuši reģionos ar endēmisku TB.
Pirms tofacitiniba nozīmēšanas un tā lietošanas laikā, saskaņā ar piemērojamām vadlīnijām, ir jāizvērtē un jāpārbauda, vai pacientiem nav latentas vai aktīvas infekcijas.
Pacienti ar latentu TB un pozitīvu testa rezultātu pirms tofacitiniba nozīmēšanas ir jāārstē ar standarta pretmikobakteriālu terapiju.
Pirms tofacitiniba nozīmēšanas ir jāapsver prettuberkulozes terapija tiem pacientiem, kuriem ir negatīvs TB testa rezultāts, bet kuriem ir latenta vai aktīva TB anamnēzē un kuriem nevar apstiprināt piemērota ārstniecības kursa veikšanu, vai pacientiem ar negatīvu testa rezultātu, bet kuriem ir TB infekcijas riska faktori. Ir ieteikts konsultēties ar veselības aprūpes speciālistu, kuram ir zināšanas TB ārstēšanā, lai palīdzētu pieņemt lēmumu, vai prettuberkulozes terapijas uzsākšana ir piemērota individuālam pacientam. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās TB pazīmes un simptomi, ieskaitot pacientus, kuriem pirms terapijas uzsākšanas testa rezultāti uz latentu TB infekciju bija negatīvi.
7

Vīrusu reaktivācija Klīniskajos pētījumos ar tofacitinibu novēroja vīrusu reaktivāciju un herpes vīrusa reaktivācijas gadījumus (piemēram, herpes zoster). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu, ir novērots, ka herpes zoster risks ir augstāks:
• japāņu vai korejiešu izcelsmes pacientiem; • pacientiem, kuriem ALS ir mazāks par 1000 šūnām/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu); • pacientiem ar ilgstošu RA, kuri iepriekš ir lietojuši divus vai vairāk bioloģiskos slimību
modificējošos pretreimatisma līdzekļus (DMARD); • pacientiem, kuri ārstēti ar 10 mg devu divas reizes dienā.
Tofacitiniba ietekme uz hroniska vīrusa hepatīta reaktivāciju nav zināma. Pacienti, kuriem pārbaudē bija pozitīvs B vai C hepatīts, tika izslēgti no klīniskajiem pētījumiem. Pirms tofacitiniba lietošanas uzsākšanas ir jāveic skrīnings vīrusu hepatīta noteikšanai, saskaņā ar klīniskajām vadlīnijām.
Ļaundabīgas saslimšanas un limfoproliferatīvi traucējumi
Pacientiem ar pašreizēju vai anamnēzē esošu ļaundabīgu saslimšanu, izņemot veiksmīgi izārstētu nemelanomas ādas vēzi (NMĀV), vai pirms tofacitiniba terapijas uzsākšanas vai apsverot tofacitiniba terapijas turpināšanu pacientiem, kuriem rodas ļaundabīga saslimšana, ir jāizvērtē tofacitiniba terapijas riski un ieguvumi. Iespējams, ka tofacitinibs ietekmē organisma aizsargspējas pret ļaundabīgām saslimšanām.
Pacientiem, kuri ārstēti ar tofacitinibu, ir novērotas limfomas. Pacientiem ar RA, it īpaši ar ļoti aktīvu slimību, var būt augstāks limfomas attīstības risks (līdz pat vairākām reizēm) nekā populācijai kopumā. Tofacitiniba iedarbība limfomas attīstībā nav skaidra.
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika novērotas vēl citas ļaundabīgas saslimšanas, ieskaitot, bet ne tikai, plaušu vēzi, krūts vēzi, melanomu, prostatas vēzi un aizkuņģa dziedzera vēzi.
Tofacitiniba iedarbība ļaundabīgo slimību attīstībā un gaitā nav zināma.
Nemelanomas ādas vēzis
Pacientiem, kuri ārstēti ar tofacitinibu, ir ziņots par NMĀV. Pacientiem, kuri ārstēti ar tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, NMĀV risks ir lielāks nekā pacientiem, kuri ārstēti ar 5 mg devu divas reizes dienā. Pacientiem ar paaugstinātu ādas vēža risku ir ieteiktas periodiskas ādas pārbaudes (skatīt 6. tabulu 4.8. apakšpunktā).
Plaušu embolija
Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos ir novērota plaušu embolija (PE) pacientiem, kuri lieto tofacitinibu. Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā ir kontrindicēts pacientiem, kuriem ir augsts plaušu embolijas risks (skatīt arī 4.3. apakšpunktu). Papildu riska faktori, kas jāņem vērā, nosakot pacienta PE risku, ir vecums, liekais svars, smēķēšana un imobilizācija.
Intersticiāla plaušu slimība
Piesardzība ir ieteikta arī pacientiem ar hronisku plaušu slimību anamnēzē, jo viņiem var būt ievērojamāka nosliece uz infekcijām. Par pacientiem, kuri RA klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ārstēti ar tofacitinibu, ir ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu), lai gan Janus kināzes (JAK) inhibīcijas loma šajos notikumos nav zināma. Ir zināms, ka RA aziātu izcelsmes pacientiem ir augstāks intersticiālās plaušu slimības risks, tāpēc, ārstējot šos pacientus, ir jāievēro piesardzība.
8

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas
Klīniskajos pētījumos ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem, lai gan JAK inhibīcijas loma šajos gadījumos nav zināma. Tofacitinibs ar piesardzību jālieto pacientiem, kuriem var būt paaugstināts kuņģa-zarnu trakta perforāciju risks (piemēram, pacienti ar divertikulītu anamnēzē, pacienti, kuri vienlaicīgi lieto kortikosteroīdus un/vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus). Pacienti, kuriem izpaužas jaunas ar vēdera dobumu saistītas pazīmes un simptomi, ir steidzami jāizmeklē, lai agrīni identificētu kuņģa-zarnu perforāciju.
Kardiovaskulārais risks
RA un PsA pacientiem ir paaugstināts kardiovaskulāro traucējumu risks. Pacientiem, kuri ārstēti ar tofacitinibu, riska faktori (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija) ir jākontrolē parastās standarta aprūpes ietvaros.
Aknu enzīmi
Tofacitiniba lietošana bija saistīta ar biežākiem paaugstinātu aknu enzīmu gadījumiem dažiem pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktā aknu enzīmu testus). Apsverot tofacitiniba terapijas uzsākšanu pacientiem ar paaugstinātu alanīnaminotransferāzi (ALAT) vai aspartātaminotransferāzi (ASAT), ir jāievēro piesardzība, it īpaši, ja terapija tiek uzsākta, vienlaicīgi lietojot potenciāli hepatotoksiskas zāles, piemēram, MTX. Pēc terapijas uzsākšanas ir ieteikts regulāri novērot aknu darbības rādītājus un laicīgi izmeklēt novēroto aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, lai noteiktu iespējamos zāļu izraisīto aknu bojājumu gadījumus. Ja ir aizdomas par zāļu izraisītu aknu bojājumu, tofacitiniba lietošana ir jāpārtrauc līdz diagnozes izslēgšanai.
Paaugstināta jutība
Pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par zāļu izraisītas paaugstinātas jutības gadījumiem saistībā ar tofacitiniba lietošanu. Alerģiskās reakcijas ietvēra angioedēmu un nātreni; ziņots par nopietnām reakcijām. Ja rodas nopietna alerģiska vai anafilaktiska reakcija, nekavējoties jāpārtrauc tofacitiniba lietošana.
Laboratoriskie rādītāji
Limfocīti Tofacitiniba lietošana, salīdzinājumā ar placebo, tika saistīta ar paaugstinātu limfopēnijas biežumu. Limfocītu skaits, kas mazāks par 750 šūnām/mm3, bija saistīts ar palielinātu smagu infekciju biežumu. Ir ieteikts neuzsākt un neturpināt ārstēšanu ar tofacitinibu pacientiem ar apstiprinātu limfocītu skaitu, kas mazāks par 750 šūnām/mm3. Limfocīti jānosaka sākumstāvoklī un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem. Ieteiktās izmaiņas, balstoties uz limfocītu skaitu, skatīt 4.2. apakšpunktā.
Neitrofilie leikocīti Tofacitiniba lietošana, salīdzinājumā ar placebo, tika saistīta ar paaugstinātu neitropēnijas (mazāk nekā 2000 šūnas/mm3) biežumu. Ir ieteikts neuzsākt ārstēšanu ar tofacitinibu pacientiem ar ANS skaitu, kas mazāks par 1000 šūnām/mm3. ANS ir jānosaka sākumstāvoklī un pēc 4–8 nedēļām pēc terapijas uzsākšanas, un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem. Ieteiktās izmaiņas, balstoties uz ANS, skatīt 4.2. apakšpunktā.
Hemoglobīns Tofacitiniba lietošana tiek saistīta ar hemoglobīna līmeņa samazināšanos. Ir ieteikts neuzsākt ārstēšanu ar tofacitinibu pacientiem ar hemoglobīna vērtību, kas mazāka par 9 g/dl. Hemoglobīns ir jānosaka sākumstāvoklī un pēc 4–8 nedēļām pēc terapijas uzsākšanas, un pēc tam ik pēc 3 mēnešiem. Ieteiktās izmaiņas, balstoties uz hemoglobīna līmeni, skatīt 4.2. apakšpunktā.
9

Lipīdu novērošana Tofacitiniba lietošana tika saistīta ar tādiem palielinātiem lipīdu rādītājiem kā kopējais holesterīns, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīns un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns. Maksimālā ietekme parasti tika novērota 6 nedēļu laikā. Lipīdu rādītāju novērtēšana ir jāveic pēc 8 nedēļām pēc tofacitiniba terapijas uzsākšanas. Pacienti ir jāaprūpē atbilstoši klīniskajām vadlīnijām hiperlipidēmijas kontrolei. Kopējā un ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos, kas saistīta ar tofacitiniba lietošanu, var samazināt līdz pirmsterapijas līmenim ar statīnu terapiju.
Vakcinācija
Pirms tofacitiniba lietošanas uzsākšanas ir ieteikts, ka visi pacienti saņem nepieciešamo imunizāciju, atbilstoši pašreizējām imunizācijas vadlīnijām. Ir ieteikts, ka dzīvās vakcīnas netiek dotas vienlaicīgi ar tofacitinibu. Pieņemot lēmumu lietot dzīvas vakcīnas pirms tofacitiniba terapijas uzsākšanas, ir jāņem vērā, vai konkrētajam pacientam ir iepriekš diagnosticēta imūnsupresija.
Atbilstoši vakcinācijas vadlīnijām jāapsver profilaktiska zoster vakcīna. Īpaši tas jāapsver pacientiem ar ilgstošu RA, kuri iepriekš ir lietojuši divus vai vairāk bioloģiskos DMARD. Ja tiek ievadīta dzīva zoster vakcīna, to drīkst ievadīt tikai pacientiem ar zināmām vējbakām anamnēzē vai pacientiem, kuri ir seropozitīvi uz varicella zoster vīrusu (VZV). Ja informācija par vējbakām anamnēzē ir apšaubāma vai nav uzticama, ieteicams pārbaudīt, vai pacientam nav antivielu pret VZV.
Vakcinācijai ar dzīvām vakcīnām ir jānotiek vismaz 2 nedēļas, bet vēlams 4 nedēļas pirms tofacitiniba terapijas uzsākšanas vai atbilstoši pašreizējām vakcinācijas vadlīnijām attiecībā uz imūnmodulējošām zālēm. Nav pieejami dati par sekundāro infekciju pārnešanu ar dzīvajām vakcīnām pacientiem, kuri saņem tofacitinibu.
Laktoze
Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu spēja ietekmēt tofacitiniba farmakokinētiku (FK)
Tā kā tofacitinibs metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību, ir iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kas inhibē vai inducē CYP3A4. Tofacitiniba iedarbība ir paaugstināta, ja to ievada kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu) vai ja to ievada kopā ar vienu vai vairākām zālēm, kuru kopējā ietekme ir vidēja CYP3A4 inhibīcija un spēcīga CYP2C19 inhibīcija (piemēram, flukonazols) (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Tofacitiniba iedarbība ir samazināta, to lietojot kopā ar spēcīgiem CYP inducētājiem (piemēram, rifampicīnu). Maz ticams, ka viena paša CYP2C19 vai P-glikoproteīna inhibitoru lietošana nozīmīgi ietekmētu tofacitiniba farmakokinētiku.
Vienlaicīga lietošana kopā ar ketokonazolu (spēcīgu CYP3A4 inhibitoru), flukonazolu (vidēju CYP3A4 un spēcīgu CYP2C19 inhibitoru), takrolimu (vāju CYP3A4 inhibitoru) vai ciklosporīnu (vidēju CYP3A4 inhibitoru) palielināja tofacitiniba AUC, savukārt rifampicīns (spēcīgs CYP inducētājs) samazināja tofacitiniba AUC. Tofacitiniba vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP inducētājiem (piemēram, rifampicīnu) var izraisīt klīniskās atbildes reakcijas zudumu vai samazināšanos (skatīt 1. attēlu). Spēcīgu CYP3A4 inducētāju vienlaicīga lietošana ar tofacitinibu netiek ieteikta. Vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu vai flukonazolu palielināja tofacitiniba Cmax, savukārt takrolims, ciklosporīns un rifampicīns samazināja tofacitiniba Cmax. Vienlaicīgai lietošanai ar MTX 15–25 mg vienu reizi nedēļā nebija ietekmes uz tofacitiniba farmakokinētiku RA pacientiem (skatīt 1. attēlu).
10

1. attēls. Citu zāļu ietekme uz tofacitiniba FK

Vienlaicīgi ievadītās FK zāles

Attiecība un 90% TI

CYP3A inhibitors ketokonazols

AUC Cmax

CYP3A un CYP2C19 inhibitors

flukonazols

AUC

Cmax

CYP inducētājs rifampicīns

AUC Cmax

metotreksāts

AUC Cmax

takrolims

AUC Cmax

ciklosporīns

AUC Cmax

Rekomendācija
Samazināt tofacitiniba devua Samazināt tofacitiniba devua
Var samazināt efektivitāti Devas pielāgošana nav nepieciešama Ir jāizvairās no tofacitiniba vienlaicīgas lietošanas kopā ar takrolimu Ir jāizvairās no tofacitiniba vienlaicīgas lietošanas kopā ar ciklosporīnu

0 0,5 1 1,5 2 2,5 Attiecība pret atsauces grupu

Piezīme: Atsauces grupai tiek ievadīts tofacitinibs viens pats.

a

Tofacitiniba deva jāsamazina līdz 5 mg divas reizes dienā pacientiem, kuri saņem 10 mg devu divas

reizes dienā. Tofacitiniba deva jāsamazina līdz 5 mg vienu reizes dienā pacientiem, kuri saņem 5 mg devu

divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tofacitiniba spēja ietekmēt citu zāļu FK

Tofacitiniba vienlaicīga ievadīšana neietekmēja perorālo kontraceptīvo līdzekļu - levonorgestrela un etinilestradiola - farmakokinētiku veselām brīvprātīgām sievietēm.

RA pacientiem tofacitiniba ievadīšana vienlaicīgi ar MTX 15–25 mg vienu reizi nedēļā samazināja MTX AUC un Cmax attiecīgi par 10% un 13%. Šīs MTX iedarbības samazināšanās dēļ nav nepieciešams veikt individuālo MTX devu izmaiņas.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu un nav veikti labi kontrolēti pētījumi par tofacitiniba lietošanu grūtniecības laikā. Ir pierādīts, ka tofacitinibam ir teratogēna iedarbība žurkām un trušiem, un tas ietekmē atnešanos un peri/postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos tofacitiniba lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā tofacitiniba lietošanas laikā un vismaz 4 nedēļas pēc pēdējās devas ir jālieto efektīva kontracepcijas metode

11

Barošana ar krūti
Nav zināms, vai tofacitinibs izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku ar krūti barotam bērnam. Tofacitinibs izdalījās žurku pienā laktācijas laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos tofacitiniba lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Nav veikti formāli pētījumi, lai noteiktu potenciālo ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Tofacitinibs ietekmēja žurku mātīšu fertilitāti, bet neietekmēja tēviņu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Tofacitinibs neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila apkopojums
Reimatoīdais artrīts Visbiežākās smagās nevēlamās blakusparādības bija smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežākās smagās infekcijas, par kurām ziņots saistībā ar tofacitiniba lietošanu, bija pneimonija, celulīts, herpes zoster, urīnceļu infekcija, divertikulīts un apendicīts. Saistībā ar tofacitiniba lietošanu tika ziņots arī par tādām oportūnistiskām infekcijām kā TB un citām mikobaktēriju infekcijām, kriptokoku infekciju, histoplazmozi, ezofageālo kandidozi, multidermatomu herpes zoster, citomegalovīrusu, BK vīrusa infekciju un listeriozi. Dažiem pacientiem izpaudās izkliedēta, nevis lokalizēta slimība. Ir iespējamas arī citas smagas infekcijas, par kurām netika ziņots klīniskajos pētījumos (piemēram, kokcidioidomikoze).
Visbiežākās ziņotās nevēlamās blakusparādības pirmo 3 mēnešu laikā kontrolētos klīniskajos pētījumos bija galvassāpes, augšējo elpceļu infekcijas, nazofaringīts, caureja, slikta dūša un hipertensija (skatīt 6. tabulu “Nevēlamās blakusparādības” par visiem pētījumiem kopā).
Pacientu daļa, kas dubultmaskētos, placebo vai MTX kontrolētos pētījumos pārtrauca terapiju nevēlamo blakusparādību dēļ pirmo 3 mēnešu laikā, bija 3,8% no pacientiem, kuri lietoja tofacitinibu. Visbiežākās infekcijas, kuru dēļ terapija tika pārtraukta, bija herpes zoster un pneimonija.
Psoriātiskais artrīts Kopumā pacientiem ar aktīvu PsA, kuri ārstēti ar tofacitinibu, novērotais drošuma profils atbilda ar tofacitinibu ārstētu RA pacientu drošuma profilam.
Čūlainais kolīts Pacientiem, kuri saņēma tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā indukcijas terapijas pētījumos, visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, nazofaringīts, slikta dūša un artralģija.
Indukcijas un uzturošās terapijas pētījumos visās tofacitiniba un placebo terapijas grupās visbiežāk novēroto nopietnu nevēlamo blakusparādību kategorijas bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi un infekcijas, bet visbiežāk novērotās nopietnas nevēlamās blakusparādības bija ČK stāvokļa pasliktināšanās.
Kopumā ar tofacitinibu ārstēto pacientu ar ČK drošuma profils atbilda RA ārstēšanai indicēta tofacitiniba drošuma profilam.
12

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Šajā tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos pacientiem ar RA, PsA un ČK, un tās ir sakārtotas pēc orgānu sistēmas klases (OSK) un biežuma kategorijām, kas definētas šādā veidā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas smaguma samazināšanās secībā.

6. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Orgānu

Bieži

Retāk

sistēmas

≥ 1/100 līdz

≥ 1/1000 līdz

klase

< 1/10

< 1/100

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija Gripa Herpes zoster Urīnceļu infekcija Sinusīts Bronhīts Nazofaringīts Faringīts

Tuberkuloze
Divertikulīts Pielonefrīts Celulīts Herpes simplex
Vīrusu gastroenterīts Vīrusu infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un
limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi

Anēmija

Nemelanomas ādas vēzis
Leikopēnija Limfopēnija Neitropēnija

Vielmaiņas un uztures
traucējumi

Dislipidēmija Hiperlipidēmija Dehidratācija

Reti ≥ 1/10000 līdz
< 1/1000
Sepse Urosepse Izkliedētā tuberkuloze Nekrotizējošs fasciīts Bakterēmija Stafilokoku bakterēmija Pneumocystis jirovecii pneimonija Pneimokoku pneimonija Bakteriāla pneimonija Encefalīts Atipiska mikobakteriāla infekcija Citomegalovīrus a infekcija Bakteriāls artrīts

Ļoti reti < 1/10000
Centrālās nervu sistēmas tuberkuloze Kriptokoku meningīts Mycobacteriu m avium kompleksa infekcija

Nav zināmi (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Zāļu izraisīta paaugstināt a jutība* Angioedēm a*
Nātrene*

13

Orgānu sistēmas
klase

Bieži ≥ 1/100 līdz
< 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz
< 1/100

Reti
≥ 1/10000 līdz < 1/1000

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Galvassāpes
Hipertensija
Klepus
Sāpes vēderā Vemšana Caureja Slikta dūša Gastrīts Dispepsija
Izsitumi
Artralģija
Drudzis Perifēra tūska Nogurums

Bezmiegs Parestēzija
Aizdusa Deguna blakusdobumu gļotādas tūska
Aknu steatoze
Eritēma Nieze Skeleta-muskuļu sāpes Locītavu pietūkums Tendinīts

Ļoti reti < 1/10000

Nav zināmi (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

14

Orgānu sistēmas
klase

Bieži ≥ 1/100 līdz
< 1/10

Retāk ≥ 1/1000 līdz
< 1/100

Reti
≥ 1/10000 līdz < 1/1000

Izmeklējumi

Paaustināts kreatinīna fosfokināzes līmenis

Traumas,saind
ēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
*Dati no spontānajiem ziņojumiem

Paaugstināti aknu enzīmu līmeņi Paaugstināti transamināžu līmeņi Novirzes aknu
funkciju testos
Paaugstināts gamma
glutamiltransferāz es līmenis Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs Paaugstināts zema blīvuma lipoproteīna līmenis Ķermeņa masas pieaugums
Cīpslu sastiepums Muskuļu sastiepums

Ļoti reti < 1/10000

Nav zināmi (nevar
noteikt pēc pieejamiem
datiem)

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Vispārīgās infekcijas

Reimatoīdais artrīts 3.fāzes kontrolētos klīniskajos pētījumos infekciju biežums 0.–3. mēneša periodā tofacitiniba monoterapijas grupās, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā (pavisam 616 pacienti) un 10 mg divas reizes dienā (pavisam 642 pacienti), bija attiecīgi 16,2% (100 pacienti) un 17,9% (115 pacienti), salīdzinot ar 18,9% (23 pacienti) placebo grupā (pavisam 122 pacienti). 3. fāzes kontrolētos klīniskajos pētījumos ar DMARD pamatterapiju infekciju biežums 0.–3. terapijas mēnesī grupā, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā (pavisam 973 pacienti) un 10 mg divas reizes dienā (pavisam 969 pacienti) kopā ar DMARD, bija attiecīgi 21,3% (207 pacienti) un 21,8% (211 pacienti), salīdzinot ar 18,4% (103 pacienti) grupā, kas saņēma placebo kopā ar DMARD (pavisam 559 pacienti).

Visbiežāk ziņotās infekcijas bija augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts (attiecīgi 3,7% un 3,2%).

Kopējais infekciju gadījumu biežums, lietojot tofacitinibu, ilgtermiņa drošuma pētījumā visā populācijā (pavisam 4867 pacienti) bija 46,1 pacients ar notikumiem uz 100 pacientgadiem (attiecīgi 43,8 un 47,2 pacienti ar notikumiem grupās, kas saņēma 5 mg un 10 mg divas reizes dienā). Pacientiem (pavisam 1750) monoterapijā biežums bija 48,9 un 41,9 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem attiecīgi grupām, kas saņēma 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Pacientiem (pavisam

15

3117) ar DMARD pamatterapiju biežums bija attiecīgi 41,0 un 50,3 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem grupām 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā.
Čūlainais kolīts Randomizētos 8 nedēļu ilgos 2. un 3. fāzes indukcijas terapijas pētījumos pacientu ar infekcijām īpatsvars bija 21,1% (198 pacienti) grupā, kurā lietoja tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 15,2% (43 pacientiem) placebo grupā. Randomizētā 52 nedēļu ilgā 3. fāzes uzturošās terapijas pētījumā pacientu ar infekcijām īpatsvars bija 35,9% (71 pacients) grupā, kurā lietoja 5 mg divas reizes dienā, un 39,8% (78 pacienti) grupā, kurā lietoja tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar 24,2% (48 pacientiem) placebo grupā.
Visas tofacitiniba terapijas laikā visbiežāk ziņotā infekcija bija nazofaringīts, kas radās 18,2% pacientu (211 pacientiem).
Visas tofacitiniba terapijas laikā kopējais infekcijas gadījumu skaits 100 pacientgados bija 60,3 (kas ietvēra 49,4% pacientu; kopumā 572 pacientu).
Smagas infekcijas
Reimatoīdais artrīts 6 mēnešu un 24 mēnešu ilgos kontrolētos klīniskajos pētījumos smagu infekciju biežums tofacitiniba monoterapijas grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā, bija 1,7 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem. Tofacitiniba monoterapijas grupā, kas saņēma 10 mg divas reizes dienā, biežums bija 1,6 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem, biežums placebo grupā bija 0 notikumi uz 100 pacientgadiem, un biežums MTX grupā bija 1,9 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem.
6, 12 un 24 mēnešu ilgos pētījumos smagu infekciju biežums grupās, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā kopā ar DMARD, bija attiecīgi 3,6 un 3,4 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem, salīdzinājumā ar 1,7 pacientiem ar notikumiem uz 100 pacientgadiem grupai, kas saņēma placebo kopā ar DMARD.
Ilgtermiņa drošuma pētījumā visu iedarbību populācijā kopējais smagu infekciju biežums bija attiecīgi 2,4 un 3,0 pacienti ar notikumiem uz 100 pacientgadiem tofacitiniba grupās, kas saņēma 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Visbiežākās smagas infekcijas iekļāva pneimoniju, herpes zoster, urīnceļu infekciju, celulītu, gastroenterītu un divertikulītu. Tika ziņots par oportūnistisku infekciju gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Čūlainais kolīts ČK klīniskajos pētījumos smagu infekciju rašanās biežums un veids kopumā bija līdzīgs rādītājiem, kas tika ziņoti RA klīniskajos pētījumos ar tofacitiniba monoterapijas ārstēšanas grupām.
Smagas infekcijas gados vecākiem cilvēkiem No 4271 pacientiem, kuri tika iekļauti RA pētījumos I-VI (skatīt 5.1. apakšpunktu), pavisam 608 RA pacienti bija 65 gadus veci un vecāki, ieskaitot 85 pacientus, kuri bija 75 gadus veci un vecāki. Smagu infekciju biežums pacientiem, kuri bija 65 gadus veci un vecāki un tika ārstēti ar tofacitinibu, bija lielāks nekā tiem, kuri bija jaunāki par 65 gadiem (attiecīgi 4,8 uz 100 pacientgadiem salīdzinājumā ar 2,4 uz 100 pacientgadiem).
Tā kā gados vecāku cilvēku populācijā bija lielāka infekciju sastopamība, ārstējot gados vecākus cilvēkus, ir jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vīrusu reaktivācija
Ar tofacitinibu ārstētiem japāņu vai korejiešu izcelsmes pacientiem vai pacientiem ar ilgstošu RA, kuri iepriekš ir lietojuši divus vai vairāk bioloģiskos DMARD, vai pacientiem ar ALS, mazāku par 1000 šūnām/ mm3, vai pacientiem, kuri tika ārstēti ar 10 mg divas reizes dienā, var būt palielināts herpes zoster risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
16

Laboratoriskie testi
Limfocīti Kontrolētos RA klīniskajos pētījumos apvienotajā grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā, apstiprināta ALS samazināšanās zemāk par 500 šūnām/mm3 bija 0,3% pacientu un ALS no 500 līdz750 šūnām/mm3 novērota 1,9% pacientu.
RA ilgtermiņa drošuma populācijā apvienotajā grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā, apstiprināta limfocītu skaita samazināšanās zemāk par 500 šūnām/mm3 bija 1,3% pacientu un ALS no 500 līdz750 šūnām/mm3 novērota 8,4% pacientu.
Apstiprinātais ALS, kas mazāks par 750 šūnām/mm3, bija saistīts ar palielinātu smagu infekciju sastopamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
ČK klīniskajos pētījumos ārstēšanā ar tofacitinibu novērotās ALS izmaiņas bija līdzīgas RA klīniskajos pētījumos novērotajām izmaiņām.
Neitrofilie leikocīti Kontrolētos RA klīniskajos pētījumos apvienotajā grupā, kas saņēma 5 mg divas reizes dienā un 10 mg divas reizes dienā, apstiprināta ANS samazināšanās zemāk par 1000 šūnām/mm3 bija 0,08% pacientu. Nevienā terapijas grupā netika novērota ANS samazināšanās zemāk par 500 šūnām/mm3. Starp neitropēniju un smagu infekciju gadījumiem nav skaidras sakarības.
RA ilgtermiņa drošuma populācijā apstiprināto ANS samazināšanās gadījumu struktūra un sastopamība bija atbilstoša tai, kāda tika novērota kontrolētos klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
ČK klīniskajos pētījumos ārstēšanā ar tofacitinibu novērotās ANS izmaiņas bija līdzīgas RA klīniskajos pētījumos novērotajām izmaiņām.
Aknu enzīmu testi Apstiprināta aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanās vairāk par 3 reizēm no normas augšējās robežas (3 x NAR) RA pacientiem tika novērota retākos gadījumos. Tiem pacientiem, kuriem novēroja aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, terapijas režīma izmaiņas, piemēram, vienlaicīgi lietotā DMARD devas samazināšana, tofacitiniba lietošanas pārtraukšana vai tofacitiniba devas samazināšana, izraisīja aknu enzīmu līmeņu samazināšanos vai normalizēšanos.
Kontrolētā RA 3. fāzes monoterapijas pētījuma segmentā (0.–3. mēnesis), (I pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktu), ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,65%, 0,41% un 0% pacientu, kas attiecīgi saņēma placebo, tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,65%, 0,41% un 0% pacientu, kuri attiecīgi saņēma placebo, tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā.
RA 3. fāzes monoterapijas pētījumā (0.–24. mēnesis), (VI pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktu), ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 7,1%, 3,0% un 3,0% pacientu, kas attiecīgi saņēma MTX, tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Šajā pētījumā ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 3,3%, 1,6% un 1,5% pacientu, kas attiecīgi saņēma MTX, tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā.
Kontrolētā RA 3. fāzes pamatterapijas DMARD pētījuma segmentā (0.–3. mēnesis), (II–V pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktu), ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 0,9%, 1,24% un 1,14% pacientu, kas attiecīgi saņēma placebo, tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. Šajos pētījumos ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 0,72%, 0,5% un 0,31% pacientu, kas attiecīgi saņēma placebo, tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā.
17

RA ilgtermiņa pagarinājuma pētījumos, ārstējoties monoterapijā, ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,1% un 1,4% pacientu, kas attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota <1,0% pacientu gan 5 mg, gan 10 mg tofacitiniba grupā, zāles saņemot divas reizes dienā.
RA ilgtermiņa pagarinājuma pētījumos, ārstējoties ar pamatterapijas DMARD, ALAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota 1,8% un 1,6% pacientu, kas attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 mg un 10 mg divas reizes dienā. ASAT paaugstināšanās, kas bija lielāka par 3 x NAR, tika novērota <1,0% pacientu gan tofacitiniba 5 mg, gan 10 mg grupā, zāles saņemot divas reizes dienā.
ČK klīniskajos pētījumos ārstēšanā ar tofacitinibu novērotās aknu enzīmu līmeņa testa rādīju izmaiņas bija līdzīgas RA klīniskajos pētījumos novērotajām izmaiņām.
Lipīdi Kontrolētos dubultmaskētos RA klīniskajos pētījumos lipīda rādītāju (kopējais holesterīns, ZBL holesterīns, ABL holesterīns, triglicerīdi) paaugstināšanās pirmo reizi tika novērtēta vienu mēnesi pēc tofacitiniba lietošanas uzsākšanas. Paaugstināšanās tika novērota šajā laika punktā un pēc tam saglabājās stabila.
Izmaiņas lipīdu rādītājos no sākumstāvokļa līdz pētījuma beigām (6.–24. mēnesis) kontrolētos RA klīniskajos pētījumos ir apkopotas zemāk:
• Vidējā ZBL holesterīna paaugstināšanās 12. mēnesī bija 15% grupā, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, un 20% grupā, kas saņēma tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, un 24. mēnesī bija 16% grupā, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, un 19% grupā, kas saņēma tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā.
• Vidējā ABL holesterīna paaugstināšanās 12. mēnesī bija 17% grupā, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, un 18% grupā, kas saņēma tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, un 24. mēnesī bija 19% grupā, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, un 20% grupā, kas saņēma tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā.
Pēc tofacitiniba terapijas pārtraukšanas lipīdu līmeņi atgriezās sākumstāvokļa rādītājos.
Vidējā ZBL holesterīna/ABL holesterīna attiecība un apolipoproteīna (ApoB)/ApoA1 attiecība praktiski nemainījās ar tofacitinibu ārstētiem pacientiem.
Kontrolētā RA klīniskajā pētījumā paaugstināts ZBL holesterīna un ApoB līmenis samazinājās līdz pirmsterapijas stāvoklim kā atbildes reakcija uz statīnu terapiju.
RA ilgtermiņa drošuma populācijā lipīdu rādītāju paaugstināšanās saglabājās atbilstoša tai, kas tika novērota kontrolētos klīniskajos pētījumos.
ČK klīniskajos pētījumos ārstēšanā ar tofacitinibu novērotās lipīdu līmeņa izmaiņas bija līdzīgas RA klīniskajos pētījumos novērotajām izmaiņām.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā ieteicams pacientu novērot, vai nerodas nevēlamo blakusparādību pazīmes un simptomi. Tofacitiniba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai.
18

Farmakokinētiskie dati veseliem brīvprātīgajiem norāda, ka pēc vienreizējas devas līdz 100 mg (ieskaitot) ievadīšanas, vairāk nekā 95% ievadītās devas tiks izvadīti 24 stundu laikā.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvie imūnsupresanti; ATĶ kods: L04AA29.
Darbības mehānisms
Tofacitinibs ir spēcīgs, selektīvs JAK grupas inhibitors. Enzīmu analīzēs tofacitinibs inhibē JAK1, JAK2, JAK3 un mazākā mērā TyK2. Salīdzinājumā, tofacitinibam ir augsta selektivitāte pret citām kināzēm cilvēka genomā. Cilvēka šūnās tofacitinibs daudz lielākā mērā inhibē ar JAK3 un/vai JAK1 saistīto heterodimērisko citokīnu receptoru signālfunkciju ar funkcionālo selektivitāti pār citokīnu receptoriem, kas signalizē ar JAK2 pāriem. Tofacitiniba radītā JAK1 un JAK3 inhibīcija pavājina interleikīnu (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) un I tipa un II tipa interferonu signālfunkciju, kas izraisa imūnās un iekaisuma reakcijas modulēšanu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Pacientiem ar RA tofacitiniba lietošana līdz 6 mēnešiem bija saistīta ar cirkulējošo CD16/56+ dabisko galētājšūnu (NK) samazināšanos, kas bija atkarīga no devas, ar aprēķināto maksimālo samazināšanos aptuveni 8–10 nedēļas pēc terapijas uzsākšanas. Šīs izmaiņas parasti izzuda 2–6 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Tofacitiniba lietošana bija saistīta ar B šūnu skaita paaugstināšanos, kas bija atkarīga no devas. Izmaiņas cirkulējošo T-limfocītu skaitā un T-limfocītu apakškopā (CD3+, CD4+ un CD8+) bija nelielas un neregulāras.
Pēc ilgtermiņa terapijas (mediānā tofacitiniba terapija ilga aptuveni 5 gadus), CD4+ un CD8+ šūnu skaits uzrādīja mediāno samazināšanos attiecīgi par 28% un 27% no sākumstāvokļa. Salīdzinājumā ar novēroto samazināšanos pēc īstermiņa devām CD16/56+ dabisko galētājšūnu skaits uzrādīja mediāno pieaugumu par 73% no sākumstāvokļa. CD19+ B šūnu skaits neuzrādīja turpmāku paaugstināšanos pēc ilgtermiņa tofacitiniba terapijas. Visu šo limfocītu apakškopu izmaiņas tiecās atgriezties sākumstāvoklī pēc īslaicīgas terapijas pārtraukšanas. Netika gūti pierādījumi par attiecību starp smagām vai oportūnistiskām infekcijām vai herpes zoster un limfocītu apakškopu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu par absolūto limfocītu skaita novērošanu).
Izmaiņas kopējos seruma IgG, IgM un IgA līmeņos 6 mēnešu tofacitiniba devu saņemšanas laikā pacientiem ar RA bija nelielas, nebija atkarīgas no devas un bija līdzīgas tām, kas tika novērotas ar placebo, norādot uz sistēmiskas humorālās imūnsistēmas supresijas neesamību.
Pēc ārstēšanas ar tofacitinibu RA pacientiem tika novērota strauja C-reaktīvā proteīna (CRP) samazināšanās serumā un šīs samazināšanās saglabāšanās visā zāļu lietošanas laikā. Ar tofacitinibu terapiju novērotās CRP izmaiņas pilnībā neizzuda 2 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, norādot uz ilgāku farmakodinamisko aktivitāti salīdzinājumā ar eliminācijas pusperiodu.
Vakcīnu pētījumi
Kontrolētā klīniskā pētījumā RA pacientiem, kuri uzsāka tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā vai placebo, atbildes reakciju ieguvušo skaits uz gripas vakcīnu bija līdzīgs abās grupās: tofacitinibam (57%) un placebo (62%). Pneimokoku polisaharīdu vakcīnai atbildes reakciju ieguvušo skaits bija šāds: 32% pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu un MTX; 62% – tofacitiniba monoterapija; 62% – MTX monoterapija un 77% – placebo. Tā klīniskā nozīme nav zināma, tomēr līdzīgi rezultāti tika iegūti atsevišķā vakcīnu pētījumā ar gripas un pneimokoku polisaharīdu vakcīnām pacientiem, kuri ilgtermiņā saņēma tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā.
19

Tika veikts klīniskais pētījums RA pacientiem, kuri pamatterapijā saņēma MTX un tika imunizēti ar dzīvu, novājinātu vīrusu vakcīnu (Zostavax®) 2 līdz 3 nedēļas pirms 12 nedēļu ilgas ārstēšanas uzsākšanas ar tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā vai placebo. Pierādījumi par humorālo un šūnu mediēto atbildes reakciju uz VZV tika novērota 6. nedēļā pacientiem, kuri tika ārstēti gan ar tofacitinibu, gan placebo. Šīs atbildes reakcijas bija līdzīgas tām, kas tika novērotas veseliem brīvprātīgajiem vecumā no 50 gadiem. Pacientam bez iepriekšējas varicellas infekcijas anamnēzē un bez antivielām pret varicellu sākumstāvoklī 16 dienas pēc vakcinācijas radās varicellas vakcīnas celma izkliedēta infekcija. Tofacitiniba lietošana tika pārtraukta un pacients atveseļojās pēc pretvīrusu līdzekļu standarta devu saņemšanas. Pacientam pēc tam izveidojās stabila, lai gan aizkavēta, humorāla un celulāra atbildes reakcija uz vakcīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Reimatoīdais artrīts Tofacitiniba efektivitāte un drošums tika novērtēti 6 randomizētos, dubultmaskētos, kontrolētos daudzcentru pētījumos pacientiem, kuri vecāki par 18 gadiem, ar aktīvu RA, kas diagnosticēts saskaņā ar Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR, American College of Rheumatology) kritērijiem. 7. tabulā sniegta informācija par atbilstošo pētījumu struktūru un populācijas raksturojumu.

7. tabula. 3. fāzes klīniskie pētījumi par tofacitiniba lietošanu devās 5 un 10 mg divas reizes

dienā pacientiem ar RA.

Pētījumi I pētījums II pētījums III pētījums IV pētījums V pētījums VI

VII pētījums

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL (ORAL pētījums (ORAL Strategy)

Solo)

Sync) Standard) Scan)

Step) (ORAL

Start)

Populācija DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX

MTX-IR

iepriekš

nesaņēmuši ea

Kontrolgru Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo MTX

MTX,

pa Pamatterapi Navb

csDMARD MTX

MTX

MTX

Navb

ADA 3 paralēlas grupas:

ja

• Tofacitiniba

monoterapija

• Tofacitinibs+MT

X

• ADA+MTX

Galvenās Monoterapija Dažādi

Aktīvā

Rentgens TNFi-IR Monoterapi Tofacitinibs ar vai

iezīmes

csDMARD kontrolgrupa

ja, aktīvais bez MTX

(ADA)

salīdzinātāj salīdzinājumā ar

s (MTX), ADA ar MTX

rentgens

Ārstēto 610

792

717

797

399

956

1146

pacientu

skaits

Kopējais 6 mēneši 1 gads

1 gads

2 gadi

6 mēneši 2 gadi 1 gads

pētījuma

ilgums

Koprimārie 3. mēnesis: 6. mēnesis: 6. mēnesis: 6. mēnesis: 3. mēnesis: 6. mēnesis: 6. mēnesis:

efektivitāte ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20 mTSS ACR50

s mērķa HAQ-DI kritērijic DAS28-

DAS28- DAS28- mTSS 4(ESR) < 2,6 4(ESR) < 2,6 DAS28-

HAQ-DI ACR70 DAS28-

4(ESR) < 2,6 3. mēnesis: 3. mēnesis: 4(ESR) < 2,6 4(ESR) < 2

HAQ-DI HAQ-DI 3. mēnesis: ,6

HAQ-DI

20

Pētījumi I pētījums II pētījums III pētījums IV pētījums V pētījums VI

VII pētījums

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL (ORAL pētījums (ORAL Strategy)

Solo)

Sync) Standard) Scan)

Step) (ORAL

Start)

Laiks līdz 3. mēnesis 6. mēnesis (pētāmās personas, kas saņem 3. mēnesis N/A

N/A

obligātajai

placebo un < 20% uzlabojumu pietūkušo

placebo

un jutīgo locītavu skaitu, tiek nozīmētas

lietotāju

tofacitiniba lietošanai 3. mēnesī)

pārejai uz

tofacitinibu

5 vai 10 mg

divas reizes

dienā
a. ≤ 3 devas ik nedēļu (MTX iepriekš nesaņēmušie). b.Tika atļauti pretmalāriju līdzekļi. c. Koprimārie mērķa kritēriji bija šādi: vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa mTSS; pētāmo personu

procentuālā daļa, kas sasniedza ACR20 vai ACR70 atbildes reakciju; vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa HAQ-DI; pētāmo personu procentuālā daļa, kas sasniedza DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).

mTSS=modificētais kopējais Šarpa rādītājs (modified Total Sharp Score), ACR20(70)=Amerikas Reimatoloģijas koledžas ≥ 20% (≥ 70%) uzlabojums, DAS28=Slimības aktivitātes rādītājs (Disease

Activity Score) 28 locītavās, ESR=Eritrocītu grimšanas ātrums (Erythrocyte Sedimentation Rate), HAQDI=Veselības novērtējuma anketas aktivitāšu nespējas indekss (Health Assessment Questionnaire

Disability Index), DMARD=slimību modificējošās pretreimatisma zāles (disease-modifying antirheumatic drug), IR=nepietiekama atbildes reakcija (inadequate responder),

csDMARD=konvenciāli sintētiskais (conventional synthetic) DMARD, TNFi=audzēju nekrozes faktora inhibitors (tumour necrosis factor inhibitor), N/A=neattiecas, ADA=adalimumabs, MTX=metotreksāts.

Klīniskā atbildes reakcija

ACR atbildes reakcija
Ar tofacitinibu ārstētie pacienti, kuri sasniedza ACR20, ACR50 un ACR70 atbildes reakcijas pētījumos ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start un ORAL Strategy ir parādīti 8. tabulā. Visos pētījumos pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, bija statistiski nozīmīgs ACR20, ACR50 un ACR70 atbildes reakcijas biežums 3. mēnesī un 6. mēnesī, salīdzinot ar placebo (vai salīdzinot ar MTX ORAL Start pētījumā) saņēmušiem pacientiem.

Pētījuma ORAL Strategy laikā atbildes reakciju skaits, lietojot tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā + MTX, bija līdzīgs ar atbildes reakciju skaitam, salīdzinot ar adalimumaba 40 mg + MTX lietošanu, un abos gadījumos atbildes reakciju skaits bija lielāks, nekā lietojot tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā.

Terapijas efekts bija līdzīgs pacientiem neatkarīgi no reimatoīdā faktora stāvokļa, vecuma, dzimuma, rases vai slimības stāvokļa. Laiks līdz atbildes reakcijai bija neilgs (pat pēc 2 nedēļām pētījumos ORAL Solo, ORAL Sync un ORAL Step) un atbildes reakcijas amplitūda turpināja uzlaboties terapijas laikā. Atbilstoši kopējai ACR atbildes reakcijai pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā, salīdzinot ar sākumstāvokli, uzlabojās katrs ACR atbildes reakcijas komponents, tajā skaitā jutīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta veiktais globālais novērtējums, aktivitāšu nespējas indeksa rādītājs, sāpju novērtējums un CRP, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo un MTX vai citu DMARD, visos pētījumos.

21

8. tabula. Pacientu proporcija (%) ar ACR atbildes reakciju

ORAL Solo: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

Tofacitinibs 5 mg Tofacitinibs 10 mg

Mērķa kritērijs

Laiks

Placebo N=122

divas reizes dienā monoterapijā

divas reizes dienā monoterapijā

N=241

N=243

ACR20

3. mēnesis 6. mēnesis

26 N/A

60*** 69

65*** 71

ACR50

3. mēnesis 6. mēnesis

12 N/A

31*** 42

37*** 47

ACR70

3. mēnesis 6. mēnesis

6 N/A

15* 22

20*** 29

ORAL Sync: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

Mērķa kritērijs

Laiks

Placebo + DMARD N=158

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā +
DMARD N=312

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā +
DMARD N=315

3. mēnesis

27

56***

63***

ACR20 6. mēnesis

31

53***

57***

12. mēnesis

N/A

51

56

3. mēnesis

9

27***

33***

ACR50 6. mēnesis

13

34***

36***

12. mēnesis

N/A

33

42

3. mēnesis

2

8**

14***

ACR70 6. mēnesis

3

13***

16***

12. mēnesis

N/A

19

25

ORAL Standard: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

Mērķa kritērijs

Laiks

Placebo

Tofacitinibs divas reizes dienā + MTX

Adalimumabs 40 mg QOW + MTX

5 mg 10 mg

N=105

N=198 N=197

N=199

ACR20 3. mēnesis

26

59***

57***

56***

6. mēnesis

28

51***

51***

46**

12. mēnesis

N/A

48

49

48

3. mēnesis

7

33***

27***

24***

ACR50 6. mēnesis

12

36***

34***

27**

12. mēnesis

N/A

36

36

33

3. mēnesis

2

12**

15***

9*

ACR70 6. mēnesis

2

19***

21***

9*

12. mēnesis

N/A

22

23

17

22

Mērķa kritērijs ACR20
ACR50
ACR70
Mērķa kritērijs ACR20 ACR50 ACR70
Mērķa kritērijs ACR20
ACR50
ACR70

ORAL Scan: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

Tofacitinibs 5 mg Tofacitinibs 10 mg

Laiks

Placebo + MTX N=156

divas reizes dienā + MTX

divas reizes dienā + MTX

N=316

N=309

3. mēnesis

27

55***

66***

6. mēnesis

25

50***

62***

12. mēnesis

N/A

47

55

24. mēnesis

N/A

40

50

3. mēnesis

8

28***

36***

6. mēnesis

8

32***

44***

12. mēnesis

N/A

32

39

24. mēnesis

N/A

28

40

3. mēnesis

3

10**

17***

6. mēnesis

1

14***

22***

12. mēnesis

N/A

18

27

24. mēnesis

N/A

17

26

ORAL Step: nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoru

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Laiks

Placebo + MTX N=132

divas reizes dienā + MTX

divas reizes dienā + MTX

N=133

N=134

3. mēnesis

24

41*

48***

6. mēnesis

N/A

51

54

3. mēnesis

8

26***

28***

6. mēnesis

N/A

37

30

3. mēnesis

2

14***

10*

6. mēnesis

N/A

16

16

ORAL Start: MTX iepriekš nesaņēmušie

Tofacitinibs 5 mg

Tofacitinibs 10 mg

Laiks

MTX N=184

divas reizes dienā monoterapijā

divas reizes dienā monoterapijā

N=370

N=394

3. mēnesis

52

69***

77***

6. mēnesis

51

71***

75***

12. mēnesis

51

67**

71***

24. mēnesis

42

63***

64***

3. mēnesis

20

40***

49***

6. mēnesis

27

46***

56***

12. mēnesis

33

49**

55***

24. mēnesis

28

48***

49***

3. mēnesis

5

20***

26***

6. mēnesis

12

25***

37***

12. mēnesis

15

28**

38***

24. mēnesis

15

34***

37***

23

ORAL Strategy: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

Mērķa kritērijs

Laiks

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā
N=384

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā
+ MTX N=376

Adalimumabs + MTX N=386

3. mēnesis

62,50

70,48ǂ

69,17

ACR20 6. mēnesis

62,84

73,14ǂ

70,98

12. mēnesis

61,72

70,21ǂ

67,62

3. mēnesis

31,51

40,96ǂ

37,31

ACR50 6. mēnesis

38,28

46,01ǂ

43,78

12. mēnesis

39,31

47,61ǂ

45,85

3. mēnesis

13,54

19,41ǂ

14,51

ACR70 6. mēnesis

18,23

25,00ǂ

20,73

12. mēnesis

21,09

28,99ǂ

25,91

* p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001*** salīdzinājumā ar placebo (salīdzinājumā ar MTX pētījumā ORAL

Start)

ǂp < 0,05 – tofacitinibs 5 mg + MTX salīdzinājumā ar tofacitinibu 5 mg pētījumā ORAL Strategy (normālas p-

vērtības bez vairāku salīdzinājumu korekcijas)

QOW=reizi divās nedēļās, N=analizēto pētāmo personu skaits, ACR20/50/70=Amerikas Reimatoloģijas

koledžas uzlabojums ≥ 20, 50, 70%, N/A=neattiecas; MTX=metotreksāts.

DAS28-4(ESR) atbildes reakcija
Pacientiem 3. fāzes pētījumos bija vidējais slimības aktivitātes rādītājs (DAS28-4[ESR]) 6,1–6,7 sākumstāvoklī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5 mg un 10 mg devu divas reizes dienā, 3. mēnesī novēroja nozīmīgu rādītāja DAS28-4(ESR) samazināšanos, salīdzinot ar sākumstāvokli, attiecīgi 1,8– 2,0 un 1,9–2,2 salīdzinājumā ar pacientiem (0,7–1,1), kuri saņēma placebo. Pacientu proporcija, kas sasniedza DAS28 klīnisko remisiju (DAS28-4(ESR) < 2,6) pētījumā ORAL Step, ORAL Sync un ORAL Standard, ir parādīta 9. tabulā.

9. tabula. Pētāmo personu skaits (%), kas sasniedza DAS28-4(ESR) < 2,6 remisiju 3. un 6. mēnesī

Laika punkts

N

%

ORAL Step: nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoru

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā +

3. mēnesis

133

6

MTX

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā +

3. mēnesis

134

8*

MTX

Placebo + MTX

3. mēnesis

132

2

ORAL Sync: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā

6. mēnesis

312

8*

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā

6. mēnesis

315

11***

Placebo

6. mēnesis

158

3

ORAL Standard: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā +

6. mēnesis

198

6*

MTX

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā +

6. mēnesis

197

11***

MTX

Adalimumabs 40 mg SC QOW + MTX

6. mēnesis

199

6*

Placebo + MTX

6. mēnesis

105

1

*p < 0,05, ***p < 0,0001 salīdzinājumā ar placebo, SC=subkutāni, QOW=reizi divās nedēļās, N=analizēto pētāmo personu skaits, DAS28=28 locītavu slimības aktivitātes skala, ESR=eritrocītu grimšanas ātrums.

24

Radiogrāfiskā atbildes reakcija Pētījumos ORAL Scan un ORAL Start 6. un 12. mēnesī radiogrāfiski novērtēja locītavu strukturālo bojājumu progresa apturēšanu, kā vidējo izmaiņu no sākumstāvokļa mTSS un tās komponentos, erozijas rādītājā un locītavu spraugas samazinājuma (JSN, joint space narrowing) rādītāju.

Pētījumā ORAL Scan, lietojot tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā kopā ar pamatterapijas MTX, 6. un 12. mēnesī uzrādīja ievērojami lielāku strukturālo bojājumu progresa apturēšana, nekā placebo kopā ar MTX. Lietojot tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā kopā ar MTX, novēroja līdzīgu ietekmi uz vidējo strukturālo bojājumu progresu (nav statistiski nozīmīgs). Erozijas un JSN rādītāji bija atbilstoši kopējiem rezultātiem.

Grupā, kas lietoja placebo kopā ar MTX, 78% pacientu neuzrādīja radiogrāfisku progresu (mTSS izmaiņas bija mazākas par vai vienādas ar 0,5) 6. mēnesī, salīdzinot ar 89% un 87% pacientu, kas attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg (kopā ar MTX) divas reizes dienā (abi rādītāji bija statistiski nozīmīgi salīdzinājumā ar placebo kopā ar MTX).

Pētījumā ORAL Start tofacitiniba monoterapija 6. un 12. mēnesī uzrādīja nozīmīgi lielāku strukturālo bojājumu progresijas apturēšanu, salīdzinot ar MTX, kā parādīts 10. tabulā, un tā saglabājās arī 24. mēnesī. Erozijas un JSN rādītāju analīzes bija atbilstošas kopējiem rezultātiem.

Grupā, kas lietoja MTX, 70% pacientu neuzrādīja radiogrāfisku progresu 6. mēnesī, salīdzinot ar 83% un 90% pacientu, kas attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, un abi rādītāji bija statistiski nozīmīgi salīdzinājumā ar MTX.

10. tabula. Radiogrāfiskās izmaiņas 6. un 12. mēnesī

ORAL Scan: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

Placebo + Tofacitinibs Tofacitinibs Tofacitinibs Tofacitinibs

MTX

5 mg divas

5 mg divas 10 mg divas 10 mg divas

reizes dienā + reizes dienā + reizes dienā reizes dienā +

N=139

MTX

MTX

+ MTX

MTX

mTSSc

Vidēji (SN) a

N=277 Vidēji (SN) a

Vidējā atšķirība no placebo b (TI)

N=290 Vidējā atšķirība Vidēji (SN) a no placebo b
(TI)

Sākumstāvoklis 33 (42)

6. mēnesis

0,5 (2,0)

12. mēnesis

1,0 (3,9)

31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0)

-0,3 (-0,7; 0,0) -0,6 (-1,3; 0,0)

37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9)

-0,4 (-0,8; 0,0) -0,9 (-1,5; -0,2)

ORAL Start: MTX iepriekš nesaņēmušie

MTX Tofacitinibs Tofacitinibs Tofacitinibs Tofacitinibs

N=168

5 mg divas

5 mg divas 10 mg divas 10 mg divas

mTSSc

Vidēji (SN)a

reizes dienā
N=344 Vidēji (SN) a

reizes dienā Vidējā
atšķirība no MTX d (TI)

reizes dienā reizes dienā

N=368

Vidējā atšķirība

Vidēji (SN) a no MTX d (TI)

Sākumstāvoklis 16 (29)

6. mēnesis

0,9 (2,7)

12. mēnesis

1,3 (3,7)

20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0)

-0,7 (-1,0; -0,3) -0,9 (-1,4; -0,4)

19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5)

-0,8 (-1,2; -0,4) -1,3 (-1,8; -0,8)

a SN = standarta novirze b Atšķirība starp mazāko kvadrātu vidējām vērtībām tofacitinibam mīnus placebo (95% TI = 95% ticamības
intervāls) c 6. mēneša un 12. mēneša dati ir vidējā izmaiņa no sākumstāvokļa d Atšķirība starp mazāko kvadrātu vidējām vērtībām tofacitinibam mīnus MTX (95% TI = 95% ticamības
intervāls)

25

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie iznākumi

Tofacitinibs, monoterapijā vai kopā ar MTX, ir uzrādījis fizisko funkciju uzlabojumu, veicot mērījumus ar HAQ-DI. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, demonstrēja ievērojami lielāku fiziskās funkcionēšanas uzlabojumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, salīdzinājumā ar placebo 3. mēnesī (pētījumi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard un ORAL Step) un 6. mēnesī (pētījumi ORAL Sync un ORAL Standard). Pacienti, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, pētījumos ORAL Solo and ORAL Sync uzrādīja ievērojami lielāku fiziskās funkcionēšanas uzlabojumu, salīdzinot ar placebo, jau sākot ar 2. nedēļu. Izmaiņas no sākumstāvokļa HAQ-DI rādītājā pētījumos ORAL Standard, ORAL Step un ORAL Sync ir parādītas 11. tabulā.

11. tabula. LS vidējā HAQ-DI rādītāja izmaiņa no sākumstāvokļa 3. mēnesī

Placebo + MTX

Tofacitinibs

Tofacitinibs

Adalimumabs

5 mg divas reizes dienā

10 mg divas reizes

40 mg QOW

+ MTX

dienā

+ MTX

+ MTX

ORAL Standard: nepietiekama atbildes reakcija uz MTX

N=96

N=185

N=183

N=188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

ORAL Step: nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoru

N=118

N=117

N=125

N/A

-0,18

-0,43***

-0,46***

N/A

Placebo + DMARD Tofacitinibs 5 mg divas Tofacitinibs 10 mg

reizes dienā + DMARD

divas reizes dienā

+ DMARD

ORAL Sync: nepietiekama atbildes reakcija uz DMARD

N=147

N=292

N=292

N/A

-0,21

-0,46***

-0,56***

N/A

*** p<0,0001, tofacitinibs salīdzinājumā ar placebo + MTX, LS = mazākie kvadrāti, N = pacientu skaits, QOW

= reizi divās nedēļās, N/A = neattiecas, HAQ-DI = veselības novērtējuma aptaujas aktivitāšu nespējas indekss

Ar veselību saistīto dzīves kvalitāti novērtēja ar īso Veselības aptaujas veidlapu (SF-36). Pētījumos ORAL Solo, ORAL Scan un ORAL Step pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā, 3. mēnesī uzrādīja ievērojami lielāku uzlabojumu no sākumstāvokļa, salīdzinot ar placebo, visās 8 kategorijās, kā arī fizikālā komponenta kopsavilkuma un garīgās veselības komponenta kopsavilkuma rādītājos. Pētījumā ORAL Scan vidējais SF-36 uzlabojums saglabājās līdz 12 mēnešiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu.
Uzlabojumu nogurumā visos pētījumos 3. mēnesī izvērtēja ar Hronisko slimību terapijas–nogurums funkcionālās novērtēšanas (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) skalu. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, uzrādīja ievērojami lielāku uzlabojumu no sākumstāvokļa noguruma aspektā, salīdzinot ar placebo visos 5 pētījumos. Pētījumos ORAL Standard un ORAL Scan vidējais FACIT-F uzlabojums saglabājās līdz 12 mēnešiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu.

Miega uzlabojumu visos pētījumos 3. mēnesī novērtēja, izmantojot Medicīnisko iznākumu pētījumu miega (MOS-Sleep) mērinstrumenta Miega problēmu indeksa I un II kopsavilkuma skalas. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 vai 10 mg divas reizes dienā, pētījumos ORAL Sync, ORAL Standard un ORAL Scan uzrādīja ievērojami lielāku uzlabojumu no sākumstāvokļa abās skalās, salīdzinot ar placebo. Pētījumos ORAL Standard un ORAL Scan vidējais uzlabojums abās skalās saglabājās līdz 12 mēnešiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar tofacitinibu.
Klīnisko atbildes reakciju noturība

Ietekmes noturību novērtēja pēc ACR20, ACR50, ACR70 atbildes reakciju biežuma pētījumos līdz divu gadu periodam. Izmaiņas HAQ-DI un DAS28-4(ESR) vidējā vērtībā abās tofacitiniba terapijas grupās saglabājās līdz pētījumu beigām.

26

Pierādījumi par efektivitātes noturību ar tofacitiniba terapiju līdz 7 gadiem ir sniegta arī datos no viena pašreizēja un viena pabeigta atklātā ilgtermiņa novērošanas pētījuma.
Psoriātiskais artrīts Tofacitiniba efektivitāte un drošums tika novērtēti 2 randomizētos, dubultmaskētos, placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos pieaugušiem pacientiem ar aktīvu PsA (≥ 3pietūkušas locītavas un ≥ 3 jutīgas locītavas). Pacientiem skrīninga vizītē bija jābūt aktīvai zvīņveida psoriāzei. Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija ACR20 atbildes reakcija un HAQ-DI izmaiņas no sākumstāvokļa 3. mēnesī.
Pētījumā PsA-I (OPAL BROADEN) tika izvērtēti 422 pacienti, kuriem iepriekš konstatēta nepietiekama atbildes reakcija (efektivitātes trūkuma vai nepanesības dēļ) uz csDMARD (MTX 92,7% pacientu); 32,7% no pētījuma pacientiem bija iepriekš konstatēta nepietiekama atbildes reakcija uz > 1 csDMARD vai 1 csDMARD un mērķētu sintētisko DMARD (tsDMARD). Pētījumā OPAL BROADEN nebija atļauta iepriekš saņemta ārstēšana ar TNF inhibitoru. Visiem pacientiem bija vienlaicīgi jāsaņem 1 csDMARD; 83,9% pacientu vienlaicīgi saņēma MTX. Mediānais PsA slimības ilgums bija 3,8 gadi. Sākumstāvoklī attiecīgi 79,9% un 56,2% pacientu bija entezīts un daktilīts. Pacienti, kuri tika randomizēti tofacitiniba grupā, 12 mēnešus saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā vai tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, 3. mēnesī maskētā veidā sāka papildus saņemt tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā vai tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, un šo ārstēšanu saņēma līdz 12. mēnesim. Pacienti, kuri tika randomizēti adalimumaba grupā (aktīvā kontrolgrupa), 12 mēnešus saņēma 40 mg adalimumaba subkutāni reizi divās nedēļās.
Pētījumā PsA-II (OPAL BEYOND) tika izvērtēti 394 pacienti, kuri pārtraukuši TNF inhibitoru lietošanu efektivitātes trūkuma vai nepanesības dēļ; 36,0% bija iepriekš konstatēta nepietiekama atbildes reakcija uz > 1 bioloģisko DMARD. Visiem pacientiem bija vienlaicīgi jāsaņem 1 csDMARD; 71,6% pacientu vienlaicīgi saņēma MTX. Mediānais PsA slimības ilgums bija 7,5 gadi. Sākumstāvoklī attiecīgi 80,7% un 49,2% pacientu bija entezīts un daktilīts. Pacienti, kuri tika randomizēti tofacitiniba grupā, 6 mēnešus saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā vai tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā. Pacienti, kuri tika randomizēti placebo grupā, 3. mēnesī maskētā veidā sāka papildus saņemt tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā vai tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā, un šo ārstēšanu saņēma līdz 6. mēnesim.
Pazīmes un simptomi Ārstēšanas ar tofacitinibu rezultātā tika konstatēti nozīmīgi dažu PsA pazīmju un simptomu uzlabojumi, vērtējot pēc ACR20 atbildes reakcijas 3. mēnesī salīdzinājumā ar placebo. Efektivitātes rezultātu nozīmīgākie gala rādītāji attēloti 12. tabulā.
27

12. tabula. PsA pacientu attiecība (%), kuri OPAL BROADEN un OPAL BEYOND pētījumu

ietvaros sasniedza klīnisko atbildes reakciju un vidējās izmaiņas no sākumstāvokļa

Nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu sintētisko DMARDa (TNFi iepriekš nesaņēmušie)
OPAL BROADEN

Nepietiekama atbildes reakcija uz TNFib
OPAL BEYONDc

Ārstēšanas Placebo Tofacitinibs Adalimumabs 40 mg Placebo Tofacitinibs

grupa

5 mg divas

SC q2W

5 mg divas

reizes dienā

reizes dienā

N

105

107

106

131

131

ACR20

3. mēnesis

33%

50%d,*

52%*

24%

50%d,***

6. mēnesis

N/A

59%

64%

N/A

60%

12. mēnesis N/A

68%

60%

-

-

ACR50

3. mēnesis

10%

28%e,**

33%***

15%

30%e,*

6. mēnesis

N/A

38%

42%

N/A

38%

12. mēnesis N/A

45%

41%

-

-

ACR70

3. mēnesis

5%

17%e,*

19%*

10%

17%

6. mēnesis

N/A

18%

30%

N/A

21%

12. mēnesis N/A

23%

∆LEIf

3. mēnesis

-0,4

-0,8

29%

-

-

-1,1*

-0,5

-1,3*

6. mēnesis

N/A

-1,3

-1,3

N/A

-1,5

12. mēnesis N/A

-1,7

∆DSSf

3. mēnesis

-2,0

-3,5

-1,6

-

-

-4,0

-1,9

-5,2*

6. mēnesis

N/A

-5,2

-5,4

N/A

-6,0

12. mēnesis N/A PASI75g

3. mēnesis

15%

-7,4
, 43%d,***

-6,1 39%**

-

-

14%

21%

6. mēnesis

N/A

46%

55%

N/A

34%

12. mēnesis N/A

56%

56%

-

-

* Nominālais p≤0,05; ** Nominālais p<0,001; *** Nominālais p<0,0001 aktīvai ārstēšanai, salīdzinot ar placebo

3. mēnesī.

Saīsinājumi: ĶVL=ķermeņa virsmas laukums; ∆LEI=entezīta indeksa izmaiņas no sākumstāvokļa;

∆DSS=daktilīta smaguma pakāpes izmaiņas no sākumstāvokļa; ACR20/50/70=Amerikas Reimatoloģijas

koledžas ≥ 20%, 50%, 70% uzlabojums; csDMARD=konvencionāli sintētiskas slimību modificējošas

pretreimatisma zāles; N=randomizēto un ārstēto pacientu skaits; N/A=nav attiecināms – pēc 3. mēneša nav

pieejami dati par ārstēšanu ar placebo, jo pacienti papildus saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā vai

tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā; SC q2w=subkutāni vienu reizi divās nedēļās; TNFi=audzēju nekrozes

faktora inhibitors; PASI=psoriāzes laukuma un smaguma indekss; PASI75=≥ 75% PASI uzlabojums. a Nepietiekama atbildes reakcija uz vismaz 1 csDMARD efektivitātes trūkuma un/vai nepanesamības dēļ. b Nepietiekama atbildes reakcija uz vismaz 1 TNFi efektivitātes trūkuma un/vai nepanesības dēļ. c OPAL BEYOND ilga 6 mēnešus. d Iepriekš noteiktā pakāpeniskā testēšanas procedūrā sasniegta statistiskā nozīmība pie p≤ 0,05. e Iepriekš noteiktā pakāpeniskā testēšanas procedūrā ACR kopā (ACR50 un ACR70) sasniegta statistiskā

nozīmība pie p≤ 0,05. f Pacientiem ar sākumstāvokļa rādītāju > 0. g Pacientiem ar sākumstāvokļa ĶVL ≥ 3% un PASI > 0.

Gan TNF inhibitorus iepriekš nesaņēmušajiem pacientiem, gan pacientiem, kuriem bija bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz TNF inhibitoriem, kuri divas reizes dienā saņēma tofacitinibu 5 mg, 3. mēnesī bija ievērojami augstāki ACR20 atbildes reakcijas rādītāji, salīdzinot ar placebo grupu. Pārbaudot pacientu vecumu, dzimumu, rasi, sākumstāvokļa slimības aktivitāti un PsA apakštipu, netika konstatētas atšķirības atbildes reakcijā uz tofacitinibu. Pacientu skaits ar arthritis mutilans vai aksiāliem traucējumiem bija pārāk mazs, lai varētu veikt nozīmīgu novērtējumu. Abos pētījumos pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, statistiski nozīmīgi ACR20 atbildes

28

reakcijas rādītāji, salīdzinot ar placebo grupu, tika novēroti jau 2. nedēļā (pirmajā novērtējumā no sākumstāvokļa).

Pētījuma OPAL BROADEN 3. mēnesī minimālās slimības aktivitātes (MDA) atbildes reakciju sasniedza 26,2%; 25,5% un 6,7% pacientu, kuri attiecīgi tika ārstēti ar tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, adalimumabu un placebo (atšķirība ārstēšanā starp grupu, kas saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, un placebo grupu bija 19,5% [95% TI; 9,9; 29,1]). Pētījumā OPAL BEYOND MDA sasniedza 22,9% un 14,5% pacientu, kuri attiecīgi tika ārstēti ar tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā un placebo, taču pacientu grupā, kas tika ar tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, netika sasniegta statistiskā nozīmība (atšķirība ārstēšanā no placebo 3. mēnesī bija 8,4% [95% TI: -1,0; 17,8]).

Radiogrāfiskā atbildes reakcija Pētījuma OPAL BROADEN 12. mēnesī radiogrāfiski novērtēja locītavu strukturālo bojājumu progresu, izmantojot van der Heides modificēto kopējo Šarpa punktu skaitu (mTSS) un attiecību ar pacientu īpatsvaru, kam bija radiogrāfisks progress (mTSS pārmaiņa no sākumstāvokļa lielāka par 0,5). 12. mēnesī 96% un 98% pacientu, kuri attiecīgi saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā un adalimumabu 40 mg subkutāni reizi 2 nedēļās, neuzrādīja radiogrāfisko progresu (mTSS pārmaiņa no sākumstāvokļa mazāka vai vienāda par 0,5).

Fizisko funkciju atbildes reakcija un ar veselību saistītie iznākumi Fizisko funkciju novērtējums tika mērīts, izmantojot HAQ-DI. Pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, 3. mēnesī uzrādīja lielākus fizisko funkciju uzlabojumus (p ≤ 0,05) no sākumstāvokļa, salīdzinot ar placebo grupu (skatīt 13. tabulu).

13. tabula. HAQ-DI izmaiņas no sākumstāvokļa PsA pētījumos OPAL BROADEN un OPAL

BEYOND

Mazāko kvadrātu vidējās HAQ-DI rādītāja izmaiņas no sākumstāvokļa

Nepietiekama atbildes reakcija uz konvencionālu sintētisko DMARDa (TNFi iepriekš nesaņēmušie)

Nepietiekama atbildes reakcija uz TNFib

OPAL BROADEN

OPAL BEYOND

Ārstēšanas Placebo Tofacitinibs

Adalimumabs Placebo Tofacitinibs

grupa

5 mg divas reizes 40 mg SC q2W

5 mg divas reizes

dienā

dienā

N 3. mēnesis

104 -0,18

107 -0,35c,*

106 -0,38*

131 -0,14

129 -0,39c,***

6. mēnesis

N/A

-0,45

-0,43

N/A

-0,44

12. mēnesis

N/A

-0,54

-0,45

N/A

N/A

* Nominālais p≤0,05; *** Nominālais p<0,0001 aktīvai ārstēšanai, salīdzinot ar placebo 3. mēnesī.

Saīsinājumi: DMARD=slimību modificējošas pretreimatisma zāles; HAQ-DI= veselības novērtējuma aptaujas

aktivitāšu nespējas indekss; N=statistikas analīzē ietverto pacientu skaits; SC q2w=subkutāni vienu reizi 2 nedēļās; TNFi= audzēju nekrozes faktora inhibitors. a Nepietiekama atbildes reakcija uz vismaz 1 DMARD (csDMARD) efektivitātes trūkuma un/vai
nepanesamības dēļ. b Nepietiekama atbildes reakcija uz vismaz 1 TNFi efektivitātes trūkuma un/vai nepanesamības dēļ. c Iepriekš noteiktā pakāpeniskā testēšanas procedūrā sasniegta statistiskā nozīmība pie p≤ 0,05.

Pētījumu OPAL BROADEN un OPAL BEYOND 3. mēnesī HAQ-DI atbildes reakcijas rādītājs (atbildes reakcija definēta kā samazinājums no sākumstāvokļa ≥ 0,35) pacientiem, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, bija attiecīgi 53% un 50%, pacientiem, kuri saņēma placebo, attiecīgi 31% un 28% un pacientiem, kuri saņēma adalimumabu 40 mg subkutāni vienu reizi 2 nedēļās – 53% (tikai pētījumā OPAL BROADEN).

Ar veselību saistīto dzīves kvalitāti novērtēja ar SF-36v2 veidlapu, nogurumu novērtēja ar FACIT-F skalu. Pētījumu OPAL BROADEN un OPAL BEYOND 3. mēnesī pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, uzrādīja lielākus uzlabojumus no sākumstāvokļa, salīdzinot ar placebo grupu, gan SF-36v2 fiziskās funkcionēšanas kategorijā, gan SF-36v2 fiziskā komponenta kopsavilkuma

29

rādītājos, gan FACIT-F skalā. SF-36v2 un FACIT-F uzlabojumi no sākumstāvokļa saglabājās līdz 6. mēnesim (OPAL BROADEN un OPAL BEYOND) un 12. mēnesim (OPAL BROADEN).

Pētījumos OPAL BROADEN un OPAL BEYOND pacienti, kuri saņēma tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, laikā no 2. nedēļas (pirmā novērtējuma no sākumstāvokļa) līdz 3. mēnesim uzrādīja lielākus uzlabojumus no sākumstāvokļa artrīta sāpju skalā (mērīts vizuālā analogā skalā 1–100) (nomināls p ≤ 0,05).

Čūlainais kolīts Tofacitiniba efektivitāte un drošums pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu čūlaino kolītu (Meijo (Mayo) skalas punktu skaits no 6 līdz 12, endoskopiskās apakšskalas punktu skaits ≥ 2 un rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits ≥ 1) tika novērtēta 3 daudzcentru, dubultmaskētos, randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos: 2 identiskos indukcijas terapijas pētījumos (OCTAVE Induction 1 un OCTAVE Induction 2) un pēc tam 1 uzturošās terapijas pētījumā (OCTAVE Sustain). Pētījumos iesaistītajiem pacientiem bija neefektīva vismaz 1 standarta ārstēšana, tajā skaitā ar kortikosteroīdiem, imūnmodulatoriem un/vai TNF inhibitoru. Pacientiem tika atļauts vienlaicīgi lietot stabilas perorālas aminosalicilātu un kortikosteroīdu devas (prednizona vai līdzīgu zāļu devu līdz 25 mg dienā) ar pakāpenisku kortikosteroīdu devas samazināšanu līdz pilnīgai pārtraukšanai 15 nedēļu laikā pēc iekļaušanas uzturošās terapijas pētījumā. Tofacitinibu lietoja monoterapijas veidā (t. i., vienlaicīgi nelietojot bioloģiskus un imūnsupresīvus līdzekļus) čūlainā kolīta ārstēšanai.

14. tabulā ir sniegta papildu informācija par attiecīgā pētījuma plānojumu un populācijas raksturojumu.

14. tabula.3. fāzes klīnisko pētījumu rezultāti par tofacitiniba 5 mg un 10 mg devas lietošanu

divas reizes dienā pacientiem ar čūlaino kolītu

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2

OCTAVE Sustain

Ārstēšanas grupas

Tofacitinibs 10 mg Tofacitinibs 10 mg

Tofacitinibs 5 mg

(randomizācijas

Divas reizes dienā

Divas reizes dienā

Divas reizes dienā

attiecība)

Placebo

Placebo

Tofacitinibs 10 mg

(4:1)

(4:1)

Divas reizes dienā

Placebo

(1:1:1)

Iesaistīto pacientu

598

541

593

skaits

Pētījuma ilgums

8 nedēļas

8 nedēļas

52 nedēļas

Primārais efektivitātes

Remisija

Remisija

Remisija

mērķa kritērijs

Galvenie sekundārie Gļotādas endoskopiskā Gļotādas endoskopiskā Gļotādas endoskopiskā

mērķa kritēriji

izskata uzlabošanās izskata uzlabošanās

izskata uzlabošanās

Iepriekšēja neefektīva TNFi terapija
Iepriekšēja neefektīva kortikosteroīdu terapija
Iepriekšēja neefektīva imūnsupresīvo līdzekļu terapija
Kortikosteroīdu lietošana sākuma stāvoklī

51,3% 74,9% 74,1% 45,5%

52,1% 71,3% 69,5% 46,8%
30

Ilgstoša remisija bez kortikosteroīdu lietošanas pacientiem remisijas stadijā
sākuma stāvoklī 44,7%
75,0%
69,6%
50,3%

Saīsinājumi: TNFi = audzēja nekrozes faktora inhibitors; ČK = čūlainais kolīts.
Papildus tofacitiniba drošums un efektivitāte tika novērtēti atklātā, ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā (OCTAVE Open). Pacienti, kuri pabeidza 1 no indukcijas terapijas pētījumiem (OCTAVE Induction 1 vai OCTAVE Induction 2), bet nesasniedza klīnisku atbildes reakciju, vai pacienti, kuri pabeidza pētījumu vai izstājās priekšlaicīgi neefektīvas ārstēšanas dēļ uzturošās terapijas pētījumā (OCTAVE Sustain), atbilda dalības pētījumā OCTAVE Open kritērijiem. Pētījuma OCTAVE Induction 1 vai OCTAVE Induction 2 pacientiem, kuri pētījumā OCTAVE Open nesasniedza klīnisko atbildes reakciju 8 nedēļu laikā, bija jāpārtrauc dalība pētījumā OCTAVE Open. Iesaistoties pētījumā OCTAVE Open, pakāpeniski bija arī jāsamazina kortikosteroīdu deva. Indukcijas terapijas efektivitātes dati (OCTAVE Induction 1 un OCTAVE Induction 2) Pētījuma OCTAVE Induction 1 un OCTAVE Induction 2 primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kuriem 8. nedēļā tika novērota remisija, un galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kuriem 8. nedēļā novēroja gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanos. Remisija tika definēta kā klīniska remisija (kopējais Meijo skalas punktu skaits ≤ 2 bez atsevišķa apakšskalas punktu skaita > 1) un rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0. Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanās tika definēta kā endoskopijas apakšskalas punktu skaits 0 vai 1. Abos pētījumos remisiju, gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanos un klīnisko atbildes reakciju 8. nedēļā sasniedza ievērojami lielāks to pacientu īpatsvars, kuri tika ārstēti ar tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo grupu, kā redzams 15. tabulā. Efektivitātes rezultāti pēc pētījuma centros iegūtajiem endoskopijas rādījumiem bija atbilstoši rezultātiem pēc centrāli iegūtajiem endoskopijas rādījumiem.
31

15. tabula.To pacientu īpatsvars, kuri sasniedza efektivitātes mērķa kritērijus 8. nedēļā

(pētījums OCTAVE Induction 1 un OCTAVE Induction 2)

Pētījums OCTAVE Induction 1

Centrāli iegūti endoskopijas Lokāli iegūti endoskopijas

rādītāji

rādītāji

Mērķa kritērijs

Placebo

Tofacitinibs

Placebo

Tofacitinibs

10 mg

10 mg

Divas reizes

Divas reizes

dienā

dienā

N=122

N=476

N=122

N=476

Remisijaa
Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanāsb Gļotādas endoskopiskā izskata normalizācijac Klīniskā atbildes reakcijad

8,2% 15,6%
1,6%
32,8%

18,5%‡ 31,3%†
6,7%‡
59,9%*

11,5% 23,0%
2,5%
34,4%

24,8%‡ 42,4%* 10,9%‡
60,7%*

Pētījums OCTAVE Induction 2

Centrāli iegūti endoskopijas Lokāli iegūti endoskopijas

rādītāji

rādītāji

Mērķa kritērijs

Placebo

Tofacitinibs

Placebo

Tofacitinibs

10 mg

10 mg

Divas reizes

Divas reizes

dienā

dienā

Remisijaa
Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanāsb Gļotādas endoskopiskā izskata normalizācijac Klīniskā atbildes reakcijad

N=112 3,6% 11,6%
1,8%
28,6%

N=429 16,6%† 28,4%†
7,0%‡
55,0%*

N=112 5,4% 15,2%
0,0%
29,5%

N=429 20,7%† 36,4%*
9,1%‡
58,0%*

* p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.

N = pacientu skaits analīzes kopā. a. Primārais mērķa kritērijs: remisija tika definēta kā klīniska remisija (Meijo skalas punktu skaits ≤ 2 bez
atsevišķa apakšskalas punktu skaita > 1) un rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0. b. Galvenais sekundārais mērķa kritērijs: gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanās tika definēta kā Meijo

endoskopijas apakšskalas punktu skaits 0 (normāls stāvoklis vai neaktīva slimība) vai 1 (eritēma, samazināts
asinsvadu tīkls). c. Gļotādas endoskopiskā izskata normalizācija tika definēta kā Meijo endoskopijas apakšskalas punktu skaits
0. d. Klīniskā atbildes reakcija tika definēta kā Meijo skalas punktu skaita samazināšanās no sākuma stāvokļa par
≥ 3 punktiem un ≥ 30%, ko papildina rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaita samazināšanās par ≥ 1

punktu vai absolūtais rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0 vai 1.

Abās apakšgrupās, kurās pacienti ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitora terapiju vai bez tās tika ārstēti ar tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, lielāks pacientu īpatsvars sasniedza remisiju un gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanos 8. nedēļā, salīdzinot ar placebo grupu. Šos ārstēšanas rādītāju atšķirības atbilda abās apakšgrupās (16. tabula).

32

16. tabula. To pacientu īpatsvars, kuri sasniedza primāros un galvenos sekundāros efektivitātes

mērķa kritērijus 8. nedēļā TNF inhibitoru terapijas apakšgrupās (pētījums OCTAVE

Induction 1 un OCTAVE Induction 2, centrāli iegūti endoskopijas rādītāji)

Pētījums OCTAVE Induction 1

Mērķa kritērijs

Placebo

Tofacitinibs 10 mg

N=122

Divas reizes dienā

Remisijaa

N=476

Ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitoru terapiju

1,6%

11,1%

Bez iepriekšējas neefektīvas TNF inhibitora terapijasb

(1/64) 15,5%

(27/243) 26,2%

Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanāsc

(9/58)

(61/233)

Ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitoru terapiju

6,3%

22,6%

Bez iepriekšējas neefektīvu TNF inhibitora terapijasb

(4/64) 25,9%

(55/243) 40,3%

(15/58)

(94/233)

Pētījums OCTAVE Induction 2

Mērķa kritērijs

Placebo

Tofacitinibs 10 mg

N=112

Divas reizes dienā

Remisijaa

N=429

Ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitoru terapiju

0,0%

11,7%

Bez iepriekšējas neefektīvas TNF inhibitora terapijasb

(0/60) 7,7%

(26/222) 21,7%

Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanāsc

(4/52)

(45/207)

Ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitoru terapiju

6,7%

21,6%

Bez iepriekšējas neefektīvas TNF inhibitora terapijasb

(4/60) 17,3%

(48/222) 35,7%

(9/52)

(74/207)

TNF = audzēja nekrozes faktors; N = pacientu skaits analīzes kopā. a. Remisija tika definēta kā klīniska remisija (Meijo skalas punktu skaits ≤ 2 bez atsevišķa apakšskalas punktu

skaita > 1) un rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0. b. Iekļauti ar TNF inhibitoru iepriekš neārstēti pacienti c. Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanās tika definēta kā Meijo endoskopijas apakšskalas punktu skaits 0

(normāls stāvoklis vai neaktīva slimība) vai 1 (eritēma, samazināts asinsvadu tīkls).

Sākot ar 2. nedēļu (pirmā plānotā pētījuma vizīte) un pēc tam katrā vizītē tika novērotas būtiskas atšķirības starp grupām, kurās lietoja tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā un placebo, rektālas asiņošanas un izkārnījumu, kā arī daļējām Meijo skalas punktu skaita izmaiņās no sākuma stāvokļa.

Uzturošā terapija (OCTAVE Sustain) Pacienti, kuri pabeidza 1 indukcijas terapijas pētījuma 8 nedēļu kursu un sasniedza klīnisku atbildes reakciju, tika vēlreiz randomizēti pētījumā OCTAVE Sustain; 179 no 593 pacientiem (30,2%) pētījuma OCTAVE Sustain sākuma stāvoklī tika novērota remisija.

Pētījuma OCTAVE Sustain primārais mērķa kritērijs bija pacientu remisijas stadijā īpatsvars 52. nedēļā. Divi galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija pacientu ar endoskopiskā izskata uzlabošanos īpatsvars 52. nedēļā un pacientu ar ilgstošu remisiju bez kortikosteroīdu lietošanas īpatsvars gan 24. nedēļā, gan 52. nedēļā to pacientu grupā, kuriem remisija tika konstatēta pētījuma OCTAVE Sustain sākuma stāvoklī.

Salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami lielāks pacientu īpatsvars gan terapijas grupā, kurā lietoja tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā, gan terapijas grupā, kurā lietoja tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, 52. nedēļā sasniedza šādus rezultātus: remisija, gļotādas endoskopiskā izskata

33

uzlabošanās, gļotādas endoskopiskā izskata normalizācija, klīniskās atbildes reakcijas saglabāšanās, remisija pacientiem, kuriem bija remisija sākuma stāvoklī, un ilgstoša remisija bez kortikosteroīdu lietošanas gan 24. nedēļā, gan 52. nedēļā pacientiem, kuriem bija remisija sākuma stāvoklī, kā redzams 17. tabulā.

17. tabula.To pacientu īpatsvars, kuri sasniedza efektivitātes mērķa kritērijus 52. nedēļā

(OCTAVE Sustain)

Centrāli iegūti endoskopijas rādītāji

Lokāli iegūti endoskopijas rādītāji

Mērķa kritērijs

Placebo Tofacitinibs Tofacitinibs Placebo Tofacitinibs Tofacitinibs

N=198

5 mg

10 mg

N=198

5 mg

10 mg

Divas reizes Divas reizes

Divas reizes Divas reizes

dienā

dienā

dienā

dienā

Remisijaa

11,1%

N=198 34,3%*

N=197 40,6%*

13,1%

N=198 39,4%*

N=197 47,7%*

Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanāsb

13,1%

37,4%*

45,7%*

15,7%

44,9%*

53,8%*

Gļotādas endoskopiskā izskata normalizācijac

4,0%

14,6%**

16,8%*

5,6%

22,2%*

29,4%*

Klīniskās atbildes reakcijas saglabāšanāsd

20,2%

51,5%*

61,9%*

20,7%

51,0%*

61,4%*

Remisija pacientiem,

10,2%

46,2%*

56,4%*

11,9%

50,8%*

65,5%*

kuriem bija remisija sākuma stāvoklīa,f

Ilgstoša remisija bez

5,1%

35,4%*

47,3%*

11,9%

47,7%*

58,2%*

kortikosteroīdu

lietošanas gan

24. nedēļā, gan

52. nedēļā pacientiem,

kuriem bija remisija sākuma stāvoklīe,f
Remisija bez

10,9%

27,7%†

27,6%†

13,9%

32,7%†

31,0%†

kortikosteroīdu

lietošanas pacientiem,

kuri lietoja

kortikosteroīdus sākuma stāvoklīa,g

*p<0,0001; **p<0,001; † p<0,05 tofacitinibua grupā, salīdzinot ar placebo grupu.

N = pacientu skaits analīzes kopā. a. Remisija tika definēta kā klīniska remisija (Meijo skalas punktu skaits ≤ 2 bez atsevišķa apakšskalas punktu

skaita > 1) un rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0. b. Endoskopiskā izskata uzlabošanās tika definēta kā Meijo endoskopijas apakšskalas punktu skaits 0 (normāls

stāvoklis vai neaktīva slimība) vai 1 (eritēma, samazināts asinsvadu tīkls). c. Gļotādas endoskopiskā izskata normalizācija tika definēta kā Meijo endoskopijas apakšskalas punktu skaits

0. d. Klīniskā atbildes reakcija tika definēta pēc Meijo skalas punktu skaita samazināšanās par ≥ 3 punktiem un

≥ 30%, ko papildina rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaita samazināšanās par ≥ 1 punktu vai rektālas

asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0 vai 1, inducējošās terapijas pētījuma (OCTAVE Induction 1, OCTAVE

Induction 2) sākuma stāvoklī. Uzturošās terapijas pētījuma OCTAVE Sustain sākuma stāvoklī pacientiem

vajadzēja novērot klīnisko atbildes reakciju. e. Ilgstoša remisija bez kortikosteroīdu lietošanas tika definētā kā atrašanās remisijas stadijā bez kortikosteroīdu

lietošanas vismaz 4 nedēļas pirms vizītes gan 24. nedēļā, gan 52. nedēļā. f. N = 59 placebo grupā, N = 65 tofacitiniba 5 mg devas divas reizes dienā grupā, N = 55 tofacitiniba 10 mg

devas divas reizes dienā grupā. g. N = 101 placebo grupā, N = 101 tofacitiniba 5 mg devas divas reizes dienā grupā, N = 87 tofacitiniba 10 mg

devas divas reizes dienā grupā.

Salīdzinot ar placebo grupu, abās apakšgrupās, kurās pacienti ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitora terapiju vai bez tās tika ārstēti ar tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā vai tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, pētījuma OCTAVE Sustain 52. nedēļā lielāks pacientu īpatsvars sasniedza šādus mērķa kritērijus: remisija, gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanās vai ilgstoša remisija bez kortikosteroīdu lietošanas gan 24. nedēļā, gan 52. nedēļā pacientiem, kuriem bija remisija sākuma

34

stāvoklī (18. tabula). Apakšgrupās, kurās pacientus bez iepriekšējas neefektīvas TNF inhibitora terapijas ārstēja ar tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā un tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, šīs ārstēšanas rādītāju atšķirības bija līdzīgas, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot ar placebo grupu, pacientu ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitoru terapiju apakšgrupā, kurā lietoja tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, tika novērotas lielākas ārstēšanas skaitlisko rādītāju atšķirības nekā grupā, kurā lietoja tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā, par 9,7–16,7 procentpunktiem visos primārajos un galvenajos sekundārajos mērķa kritērijos.

18. tabula.To pacientu īpatsvars, kuri sasniedza primāros un galvenos sekundāros efektivitātes

mērķa kritērijus 52. nedēļā TNF inhibitoru terapijas apakšgrupā (pētījums OCTAVE

Sustain, centrāli iegūti endoskopijas rādītāji)

Mērķa kritērijs

Placebo Tofacitinibs

Tofacitinibs

N=198

5 mg

10 mg

Divas reizes

Divas reizes

dienā

dienā

Remisijaa

N=198

N=197

Ar iepriekšēju neefektīvu TNF inhibitoru

10/89

20/83

34/93

terapiju

(11,2%)

(24,1%)

(36,6%)

Bez iepriekšējas neefektīvu TNF inhibitora terapijasb Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanāsc

12/109 (11,0%)

48/115 (41,7%)

46/104 (44,2%)

Ar iepriekšējo neefektīvu TNF inhibitoru

11/89

25/83

37/93

terapiju

(12,4%)

(30,1%)

(39,8%)

Bez iepriekšējas neefektīvas TNF inhibitora terapijasb

15/109 49/115 (13,8%) (42,6%)

53/104 (51,0%)

Ilgstoša remisija bez kortikosteroīdu lietošanas gan 24. nedēļā, gan 52. nedēļā pacientiem, kuriem bija remisija sākuma stāvoklīd

Ar iepriekšēju neefektīvu TNF

1/21

4/18

7/18

inhibitoru terapiju

(4,8%) (22,2%)

(38,9%)

Bez iepriekšējas neefektīvas TNF inhibitora terapijasb

2/38 (5,3%)

19/47 (40,4%)

19/37 (51,4%)

TNF = audzēja nekrozes faktors; N = pacientu skaits analīzes kopā. a. Remisija tika definēta kā klīniska remisija (Meijo skalas punktu skaits ≤ 2 bez atsevišķa apakšskalas punktu
skaita > 1) un rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaits 0. b. Iekļauti ar TNF inhibitoru iepriekš neārstēti pacienti. c. Gļotādas endoskopiskā izskata uzlabošanās tika definēta kā Meijo endoskopijas apakšskalas punktu skaits 0

(normāls stāvoklis vai neaktīva slimība) vai 1 (eritēma, samazināts asinsvadu tīkls). d. Ilgstoša remisija bez kortikosteroīdu lietošanas tika definētā kā atrašanās remisijas stadijā bez kortikosteroīdu

lietošanas vismaz 4 nedēļas pirms vizītes gan 24. nedēļā, gan 52. nedēļā.

Pacientu ar neefektīvu ārstēšanu īpatsvars abās tofacitiniba grupās bija mazāks nekā placebo grupā visos laika atskaites punktos, sākot ar 8. nedēļu, kas bija pirmais laika atskaites punkts, kurā tika novērtēta nesekmīga ārstēšana, kā redzams 2. attēlā.

35

PACIENTU ĪPATSVARS LAIKA ATSKAITES PUNKTĀ

2. attēls.
0,8 0,7

Laiks līdz ārstēšanas efekta zaudēšanai uzturošās terapijas pētījumā OCTAVE Sustain (Kaplāna-Meijera (Kaplan-Meier) līknes)
PLACEBO

0,6

0,5

Tofacitinibs 5 mg

divas reizes dienā

0,4

0,3
Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā 0,2

0,1

0,0

LAIKS LĪDZ NESEKMĪGAS ĀRSTĒŠANAS STATUSA

Tofacitinibs 5 mg divas reizes dienā

Tofacitinibs 10 mg divas reizes dienā

Placebo

p<0,0001 grupai, kurā lietoja tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo grupu. p<0,0001 grupai, kurā lietoja tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, salīdzinot ar placebo grupu. BID = divas reizes dienā. Neefektīva ārstēšana tika definēta kā Meijo skalas punktu skaita paaugstināšanās par ≥ 3 punktiem no uzturošās terapijas pētījuma sākuma stāvokļa, ko papildina rektālas asiņošanas apakšskalas punktu skaita paaugstināšanās par ≥ 1 punktu un endoskopijas apakšskalas punktu skaita paaugstināšanās par ≥ 1 punktu, iegūstot absolūto endoskopijas apakšskalas punktu skaitu ≥ 2, kad ārstēšana pētījumā ir veikta vismaz 8 nedēļas.

Ar veselību saistītie un dzīves kvalitātes rezultāti Indukcijas terapijas pētījumos (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) tofacitiniba 10 mg devas lietošana divas reizes dienā uzrādīja labāku rādītāju uzlabošanos no sākuma stāvokļa pēc Fiziskās un garīgās veselības komponentu skalas (PCS – Physical Component Summary, MCS – Mental Component Summary) punktiem un pēc visiem 8 dzīves kvalitātes anketas SF-36 komponentiem, salīdzinot ar placebo lietošanu. Uzturošās terapijas pētījumā (OCTAVE Sustain) 24. un 52. nedēļā tofacitiniba 5 mg devas lietošana divas reizes dienā vai tofacitiniba 10 mg devas lietošana divas reizes dienā uzrādīja labāku stāvokļa uzlabošanās saglabāšanos pēc PCS un MCS skalas punktiem un pēc visiem 8 dzīves kvalitātes anketas SF-36 komponentiem, salīdzinot ar placebo lietošanu.

Indukcijas terapijas pētījumos (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) 8. nedēļā tofacitiniba 10 mg devas lietošana divas reizes dienā uzrādīja labāku rādītāju uzlabošanos no sākuma stāvokļa kopumā un pēc 4 Iekaisīgās zarnu slimības aptaujas (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire — IBDQ) komponentu punktiem (zarnu trakta simptomi, sistēmiska funkcija, emocionālā un sociālā funkcija), salīdzinot ar placebo lietošanu. Uzturošās terapijas pētījumā (OCTAVE Sustain) 24. un 52. nedēļā tofacitiniba 5 mg devas lietošana divas reizes dienā vai tofacitiniba 10 mg devas lietošana divas reizes dienā uzrādīja labāku stāvokļa uzlabošanās saglabāšanos kopumā un pēc 4 IBDQ aptaujas komponentu punktiem, salīdzinot ar placebo lietošanu.

Rezultātu uzlabošanās tika novērota arī pēc EuroQoL 5 dimensiju (EQ-5D) aptaujas un dažādiem Darba ražīguma un aktivitātes traucējumu (Work Productivity and Activity Impairment — WPAI-UC) aptaujas komponentiem gan indukcijas terapijas, gan uzturošās terapijas pētījumos, salīdzinot ar placebo lietošanu.

36

Atklāts pētījuma pagarinājums (OCTAVE Open) Pacienti, kuri nesasniedza klīnisko atbildes reakciju vienā no indukcijas terapijas pētījumiem (OCTAVE Induction 1 vai OCTAVE Induction 2) pēc 8 nedēļu ilgas tofacitiniba 10 mg devas lietošanas divas reizes dienā, varēja iesaistīties atklātā pētījuma pagarinājumā (OCTAVE Open). Lietojot tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā vēl 8 nedēļas pētījumā OCTAVE Open, 53% (154/293) pacientu sasniedza klīnisko atbildes reakciju un 14% (42/293) pacientu sasniedza remisiju.
Tiem pacientiem, kuri sasniedza klīnisko atbildes reakciju 1 indukcijas terapijas pētījumā (OCTAVE Induction 1 vai OCTAVE Induction 2), kurā viņi lietoja tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, bet nesasniedza ārstēšanas efektu, kad viņu deva tika samazināta, lietojot tofacitinibu 5 mg divas reizes dienā, vai pēc ārstēšanas pārtraukšanas pētījumā OCTAVE Sustain (t. i., pacienti tika randomizēti placebo saņemšanai), deva tika palielināta, lietojot tofacitinibu 10 mg divas reizes dienā. 8 nedēļas lietojot tofacitiniba 10 mg devas divas reizes dienā pētījumā OCTAVE Open, remisiju sasniedza 35% (20/58) pacientu, kuri saņēma tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā pētījumā OCTAVE Sustain, un 40% (40/99) pacientu, kuri pārtrauca devas lietošanu pētījumā OCTAVE Sustain. Pētījuma OCTAVE Open 12. mēnesī remisiju sasniedz attiecīgi 52% (25/48) un 45% (37/83) šo pacientu.
Turklāt pētījuma OCTAVE Open 12. mēnesī 74% (48/65) pacientu, kuri pētījuma OCTAVE Sustain beigās sasniedza remisiju, lietojot tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā vai tofacitiniba 10 mg devu divas reizes dienā, saglabājās remisijas stāvoklis, saņemot tofacitiniba 5 mg devu divas reizes dienā.
Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījuma rezultātus par tofacitinibu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar juvenilo idiopātisko artrītu un čūlaino kolītu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Tofacitiniba FK profilu raksturo ātra uzsūkšanas (plazmas koncentrācijas maksimums tiek sasniegts 0,5–1 stundas laikā), ātra eliminācija (pusperiods ~3 stundas) un devai proporcionāla sistēmiskās iedarbības paaugstināšanās. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 24–48 stundu laikā ar nenozīmīgu uzkrāšanos, lietojot divas reizes dienā.
Uzsūkšanās un izkliede
Tofacitinibs labi uzsūcas, ar perorālo biopieejamību 74%. Tofacitiniba vienlaicīga lietošana ar augsta tauku satura maltīti neradīja izmaiņas AUC, savukārt Cmax samazinājās par 32%. Klīniskajos pētījumos tofacitinibu lietoja neatkarīgi no maltītēm.
Pēc intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums ir 87 litri. Aptuveni 40% tofacitiniba asinsrites cirkulācijā ir piesaistīti proteīniem plazmā. Tofacitinibs galvenokārt piesaistās albumīnam, un nav liecību, ka tas piesaistītos α1-skābes glikoproteīnam. Tofacitinibs vienādi izkliedējas starp eritrocītiem un plazmu.
Biotransformācija un eliminācija
Tofacitiniba klīrensa mehānisms ir aptuveni 70% aknu metabolisms un 30% neizmainīto zāļu izvadīšana caur nierēm. Tofacitiniba metabolisms galvenokārt notiek ar CYP3A4 starpniecību ar nelielu metabolismu CYP2C19 ietekmē. Radioiezīmētā pētījumā cilvēkiem vairāk nekā 65% no kopējās radioktivitātes cirkulācijā radīja aktīvā viela, un atlikušie 35% attiecās uz 8 metabolītiem, no kuriem katrs sastādīja mazāk nekā 8% no kopējās radioaktivitātes. Visi metabolīti tika novēroti dzīvnieku sugās un tiek paredzēts, ka tiem ir vairāk nekā 10 reizes mazāka iedarbība nekā tofacitinibam attiecībā uz JAK1/3 inhibīciju. No cilvēkiem ņemtos paraugos netika atrasti pierādījumi par stereokonvertāciju. Tofacitiniba farmakoloģiskā aktivitāte piemīt zāļu neizmainītajai molekulai. Tofacitinibs nav CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4) inhibitors vai inducētājs un nav UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 un UGT2B7)
37

inhibitors. In vitro tofacitinibs ir MDR1 substrāts, bet nav krūts vēža rezistences proteīna (BCRP), OATP1B1/1B3 vai OCT1/2 substrāts, un nav MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 vai MRP inhibitors klīniski nozīmīgās koncentrācijās.
Farmakokinētika pacientiem CYP enzīmu enzimātiskā aktivitāte RA pacientiem ir samazināta hroniska iekaisuma dēļ. RA pacientiem tofacitiniba perorālais klīrenss laika gaitā nemainās, kas norāda, ka tofacitiniba terapija nenormalizē CYP enzīmu aktivitāti.
Populācijas FK analīze RA pacientiem norādīja, ka tofacitiniba sistēmiskā iedarbība (AUC) ķermeņa masas galējos gadījumos (40 kg, 140 kg) bija līdzīga (5% robežās), kāda tā bija 70 kg smagam pacientam. Tika noteikts, ka gados vecākiem pacientiem 80 gadu vecumā bija par 5% augstāks AUC salīdzinājumā ar vidējo vecumu 55 gadi. Tika noteikts, ka sievietēm AUC ir par 7% zemāks nekā vīriešiem. Pieejamie dati arī uzrādīja, ka nav ievērojamas atšķirības tofacitiniba AUC starp baltās rases, melnās rases un aziātu pacientiem. Tika novērota aptuveni lineāra attiecība starp ķermeņa masu un izkliedes tilpumu, radot augstāku maksimālo (Cmax) un zemāku minimālo (Cmin) koncentrāciju vieglākos pacientos. Tomēr šī atšķirība netiek uzskatīta par klīniski būtisku. Aprēķinātā variācija starp pētāmajām personām (variācijas procentuālais koeficients) tofacitiniba AUC vērtībā ir aptuveni 27%.
Populācijas FK analīzes rezultāti pacientiem ar aktīvu PsA vai vidēji smagu līdz smagu aktīvu ČK bija atbilstoši RA pacientu rezultātiem.
Nieru darbības traucējumi Personām ar viegliem (kreatinīna klīrenss 50–80 ml/min), vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30– 49 ml/min) un smagiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 37%, 43% un 123% lielāks AUC salīdzinājumā ar personām ar normālu nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu). Personām ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD, end-stage renal disease) dialīzes veikšana relatīvi maz ietekmēja kopējo tofacitiniba klīrensu. Pēc vienas 10 mg devas vidējais AUC personām ar ESRD, balstoties uz koncentrāciju, kas izmērīta dienā, kad netika veikta dialīze, bija aptuveni par 40% (90% ticamības intervāls: 1,5–95%) augstāka salīdzinājumā ar personām ar normālu nieru darbību. Klīniskajos pētījumos tofacitinibs netika izvērtēts pacientiem ar kreatinīna klīrensa vērtību (kas noteikta pēc Kokrofta-Golta formulas), kas mazāka par 40 ml/min (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Personas ar viegliem (A klase pēc Child Pugh) un vidēji smagiem (B klase pēc Child Pugh) aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 3% un 65% augstāks AUC salīdzinājumā ar personām ar normālu aknu darbību. Klīniskajos pētījumos tofacitinibs netika izvērtēts pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child Pugh) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu) vai pacientiem, kuri tika noteikti kā pozitīvi uz B vai C hepatītu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos pētījumos tika novērota ietekme uz imūnsistēmu un hematopoētisko sistēmu, kas tiek uzskatīta par tofacitiniba farmakoloģisko īpašību (JAK inhibīcijas) izraisītu. Sekundārā imūnsupresijas ietekme, kā bakteriālās un vīrusu infekcijas un limfoma, tika novērota klīniski nozīmīgās devās. Limfoma tika novērota 3 no 8 pieaugušiem pērtiķiem 6 vai 3 reizes pie klīniskas tofacitiniba iedarbības koncentrācijas (nesaistīto zāļu AUC cilvēkos pie devas 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā) un 0 no 14 pusaugu pērtiķiem pie iedarbības līmeņa, kas 5 vai 2,5 reizes pārsniedza 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā lietotas devas klīnisko koncentrāciju. Iedarbība pērtiķiem koncentrācijā, kurā netika novērotas nevēlamas blakusparādības (NOAEL, no observed adverse effect level), limfomu gadījumā bija aptuveni 1 vai 0,5 reizes lielāka par 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā lietotas devas klīniskās iedarbības koncentrāciju. Citas atrades devās, kas pārsniedza cilvēku iedarbības koncentrācijas, ietvēra ietekmi uz aknu un kuņģa-zarnu trakta sistēmām.
Pamatojoties uz gēnu mutāciju un hromosomu izmaiņu pārbaužu sēriju rezultātiem, kas veikti in vitro un in vivo, tofacitinibs nav mutagēns vai genotoksisks.
38

Tofacitiniba kancerogēnā ietekme tika novērtēta 6 mēnešu ilgos rasH2 transgēnisku peļu kancerogenitātes un 2 gadu ilgos žurku kancerogenitātes pētījumos. Tofacitinibs nebija kancerogēns pelēm iedarbības līmenī, kas 38 vai 19 reizes pārsniedza 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā lietotas devas klīniskās iedarbības līmeni. Žurkām tika novēroti labdabīgi sēklinieku intersticiālo (Leidiga) šūnu audzēji: labdabīgi Leidiga šūnu audzēji žurkām nav saistīti ar Leidiga šūnu audzēju risku cilvēkiem. Hibernomas (brūno taukaudu ļaundabīgās slimības) tika novērotas žurku mātītēm iedarbības koncentrācijā, kas bija vismaz 83 vai 41 reizi lielāka par 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā lietotas devas klīniskās iedarbības koncentrāciju. Žurku mātītēm tika novērotas labdabīgas timomas koncentrācijā, kas 187 vai 94 reizes pārsniedza 5 mg vai 10 mg divas reizes dienā lietotas devas klīnisko koncentrāciju.
Tika noteikts, ka tofacitinibs ir teratogēns žurkām un trušiem, un tam ir ietekme uz žurku mātīšu fertilitāti (samazināts grūtniecību skaits; samazināts dzelteno ķermeņu, implantācijas un izdzīvojošo augļu skaits, un palielināts agrīnu resorbciju skaits), atnešanos un peri/postnatālo attīstību. Tofacitinibam nebija ietekmes uz tēviņu fertilitāti, spermatozoīdu kustīgumu vai spermatozoīdu koncentrāciju. Tofacitinibs izdalās laktējošu žurku pienā 1 līdz 8 stundas pēc devas ievadīšanas koncentrācijā, kas ir aptuveni 2 reizes lielāka par koncentrāciju serumā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
mikrokristāliskā celuloze laktozes monohidrāts kroskarmelozes nātrija sāls magnija stearāts
Tabletes apvalks
hipromeloze 6cP (E464) titāna dioksīds (E171) laktozes monohidrāts makrogols 3350 triacetīns (E1518) FD&C zilā Nr. 2/indigo karmīna alumīnija laka (E132) (tikai 10 mg stiprumam) FD&C zilā Nr. 1/briljantzilā FCF alumīnija laka (E133) (tikai 10 mg stiprumam)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Uzglabāt oriģinālā pudelītē un/vai blisterī, lai pasargātu no mitruma.
39

6.5 Iepakojuma veids un saturs
XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes
ABPE pudele ar silīcija dioksīda gela desikantu un bērniem neatveramu vāciņu, iepakojumā 60 vai 180 apvalkotās tabletes.
Alumīnija folijas/PVH pamatnes alumīnija folijas blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā 56, 112 vai 182 apvalkotās tabletes.
XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes
ABPE pudele ar silīcija dioksīda gela desikantu un bērniem neatveramu vāciņu, iepakojumā 60 vai 180 apvalkotās tabletes.
Alumīnija folijas/PVH pamatnes alumīnija folijas blisteris, kas satur 14 apvalkotās tabletes. Katrā iepakojumā 56, 112 vai 182 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2017. gada 22. marts
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
40

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU
UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
41

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Pirms Xeljanz ieviešanas tirgū katrā dalībvalstī RAĪ ar valsts kompetento iestādi ir jāvienojas par izglītojošās programmas saturu un formātu, tajā skaitā saziņas līdzekļiem, izplatīšanas kārtību, kā arī jebkuriem citiem ar programmu saistītiem aspektiem.
Programmas galvenais mērķis ir palielināt informētību par zāļu riskiem, it īpaši attiecībā uz nopietnām infekcijām, herpes zoster, tuberkulozi (TB) un citām oportūnistiskām infekcijām, ļaundabīgiem audzējiem, kuņģa-zarnu trakta perforāciju, intersticiālu plaušu slimību, un izmainītiem laboratoriskiem rādītājiem.
RAĪ jānodrošina, lai katrā dalībvalstī, kurā Xeljanz tiek tirgots, visiem veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem/aprūpētājiem, kuri varētu parakstīt vai lietot Xeljanz, ir piekļuve/viņi tiek nodrošināti ar šādiem izglītojošiem materiāliem:
• Izglītojošie materiāli ārstam, • Informācija pacientam.
42

• Izglītojošiem materiāliem ārstam jāsatur: o Zāļu apraksts, o Rokasgrāmata veselības aprūpes speciālistiem, o Kontrolsaraksts ārstam, o Pacienta brīdinājuma kartīte, o atsauce uz tīmekļa vietni ar izglītojošiem materiāliem un pacienta brīdinājuma kartīti.
• Rokasgrāmata veselības aprūpes speciālistiem saturēs šādus pamatelementus: o attiecīgo informāciju par pRMP iekļautajiem drošuma apsvērumiem (piemēram, nopietnība, smagums, biežums, sākuma laiks, blakusparādību atgriezeniskums, kā piemērojams), o ziņas par pRMP iekļautajiem drošuma apsvērumiem populācijā ar lielāku risku (t.i., kontrindikācijas, riska faktori, paaugstināts mijiedarbības risks ar noteiktām zālēm), o sīkāku informāciju par to, kā samazināt pRMP minētos drošuma apsvērumus, izmantojot atbilstošu uzraudzību un pārvaldību (t.i., ko darīt, ko nedarīt, un kuri, visticamāk, tiks ietekmēti atbilstoši dažādiem scenārijiem, piemēram, kad ierobežot vai pārtraukt parakstīšanu/lietošanu, kā lietot zāles, kad palielināt/samazināt devu atbilstoši laboratoriskiem rādītājiem, pazīmēm un simptomiem), o galveno vēstījumu, kas jānodod pacientiem konsultācijas laikā, o norādījumus par to, kā rīkoties iespējamo blakusparādību gadījumā, o informāciju par BSRBR, ARTIS, RABBIT un BIODABASER RA reģistriem un ČK reģistriem un sadarbības nozīmīgumu.
• Kontrolsaraksts ārstam saturēs šādu galveno informāciju: o izmeklējumu sarakstu, kas jāveic pacienta sākotnējā skrīninga laikā, o vakcinācijas kursu, kas jāpabeidz pirms ārstēšanas uzsākšanas, o blakusslimības, kuru gadījumā jāievēro piesardzība, lietojot Xeljanz, un nosacījumus, kādos Xeljanz nedrīkst lietot, o sarakstu ar vienlaicīgi lietotām zālēm, kas nav saderīgas ar Xeljanz terapiju, o nepieciešamību ar pacientu izrunāt riskus, kas saistīti ar Xeljanz lietošanu, it īpaši attiecībā uz infekcijām, herpes zoster, tuberkulozi (TB) un citām oportūnistiskām infekcijām, ļaundabīgiem audzējiem, kuņģa-zarnu trakta perforāciju, intersticiālu plaušu slimību, un izmainītiem laboratoriskiem rādītājiem, o nepieciešamību uzraudzīt jebkuras laboratorisko noviržu pazīmes un simptomus, lai agrīni identificētu iepriekšminētos riskus.
• Pacienta brīdinājuma kartīte saturēs šādus galvenos vēstījumus: o informatīvu brīdinājumu jebkuram pacientu ārstējošam veselības aprūpes speciālistam, tajā skaitā neatliekamās palīdzības gadījumā, par to, ka pacients lieto Xeljanz, o ka ārstēšana ar Xeljanz var palielināt infekciju risku un nemelanomas ādas vēža risku, o ka pacientiem jāinformē veselības aprūpes speciālisti, ja viņi plāno saņemt jebkādu vakcīnu vai plāno grūtniecību, o pazīmes vai simptomus sekojošiem drošuma apsvērumiem, un kad meklēt palīdzību pie veselības aprūpes speciālistiem: infekcijas, herpes zoster reaktivācija, nemelanomas ādas vēzis, paaugstināts transamināžu līmenis un zāļu izraisīta aknu bojājuma iespējamība, kuņģazarnu trakta perforācija, intersticiāla plaušu slimība, palielināta imūnsupresija, lietojot vienlaicīgi ar bioloģiskiem līdzekļiem un imūnsupresantiem, tajā skaitā B limfocītus noārdošiem aģentiem, paaugstināts blakusparādību rašanās risks, lietojot XELJANZ vienlaicīgi ar MTX, paaugstināta XELJANZ iedarbība, lietojot vienlaicīgi ar CYP3A4 un CYP2C19 inhibitoriem, ietekme uz grūtniecību un augli, lietošana barošanas ar krūti periodā, ietekme uz vakcinācijas efektivitāti un dzīvu/novājunātu vakcīnu lietošanu, o zāļu izrakstītāja kontaktinformāciju.
• Centralizētā tīmekļa vietne saturēs: o izglītojošos materiālus elektroniskā formātā, o pacienta brīdinājuma kartīti elektroniskā formātā.
43

• Informācijai pacientam jāsatur: o Lietošanas instrukcija, o Pacienta brīdinājuma kartīte.
44

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
46

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 5 MG BLISTERU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes tofacitinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg tofacitiniba (tofacitiniba citrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes 182 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
47

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1178/003 56 apvalkotās tabletes EU/1/17/1178/004 182 apvalkotās tabletes EU/1/17/1178/014 112 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XELJANZ 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
48

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 5 MG APVALKOTO TABLEŠU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 5 mg tabletes tofacitinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG (RAĪ logo veidā) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P, O, T, C, Pk, S, Sv
49

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS 5 MG PUDELES TIEŠAJAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes tofacitinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 5 mg tofacitiniba (tofacitiniba citrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
50

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1178/001 60 apvalkotās tabletes EU/1/17/1178/002 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XELJANZ 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
51

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE 10 MG BLISTERU IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes tofacitinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg tofacitiniba (tofacitiniba citrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 56 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes 182 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
52

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1178/007 56 apvalkotās tabletes EU/1/17/1178/008 112 apvalkotās tabletes EU/1/17/1178/009 182 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XELJANZ 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
53

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 10 MG APVALKOTO TABLEŠU BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 10 mg tabletes tofacitinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG (RAĪ logo veidā) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA P, O, T, C, Pk, S, Sv
54

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA MARĶĒJUMS 10 MG PUDELES TIEŠAJAM IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes tofacitinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg tofacitiniba (tofacitiniba citrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes 180 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
55

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1178/005- 60 apvalkotās tabletes EU/1/17/1178/006- 180 apvalkotās tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XELJANZ 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
56

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
57

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes tofacitinib
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms šo zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Papildus šai lietošanas instrukcijai ārsts Jums iedos arī pacienta brīdinājuma kartīti, kas satur svarīgu drošuma informāciju, kas Jums jāzina pirms XELJANZ lietošanas un XELJANZ lietošanas laikā. Glabājiet šo pacienta brīdinājuma kartīti pie sevis.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir XELJANZ un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms XELJANZ lietošanas 3. Kā lietot XELJANZ 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt XELJANZ 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir XELJANZ un kādam nolūkam to lieto
XELJANZ ir zāles, kas satur aktīvo vielu tofacitinibu.
XELJANZ lieto šādu iekaisuma slimību ārstēšanai: • reimatoīdais artrīts; • psoriātiskais artīts; • čūlainais kolīts.
Reimatoīdais artrīts XELJANZ lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu reimatoīdo artrītu – ilgstošu slimību, kas galvenokārt izraisa sāpes un pietūkumu locītavās.
XELJANZ lieto kopā ar metotreksātu, ja iepriekšējā reimatoīdā artrīta terapija nav bijusi pietiekama vai labi panesama. XELJANZ var lietot arī vienu pašu gadījumos, kad ārstēšana ar metotreksātu nav panesama vai metotreksāta lietošana nav ieteicama.
Ir pierādīts, ka XELJANZ, lietojot vienu pašu vai kopā ar metotreksātu, samazina sāpes un locītavu pietūkumu un uzlabo spēju veikt ikdienas darbības.
Psoriātiskais artrīts XELJANZ lieto, lai ārstētu slimību, ko sauc par psoriātisko artrītu. Tā ir locītavu iekaisuma slimība, ko bieži pavada psoriāze. Ja Jums ir aktīvs psoriātiskais artrīts, Jūs vispirms psoriātiskā artrīta ārstēšanai saņemsiet citas zāles. Ja pret šīm zālēm neveidosies pietiekama atbildes reakcija vai Jums būs šo zāļu nepanesība, Jums var nozīmēt XELJANZ, lai samazinātu psoriātiskā artrīta pazīmes un simptomus un uzlabotu Jūsu spēju veikt ikdienas aktivitātes.
58

XELJANZ lieto kopā ar metotreksātu, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar aktīvu psoriātisko artrītu.
Čūlainais kolīts Čūlainais kolīts ir iekaisīga resnās zarnas slimība. XELJANZ lieto, lai mazinātu čūlainā kolīta pazīmes un simptomus, ja Jums nebija pietiekama atbildes reakcija uz iepriekšēju čūlainā kolīta ārstēšanu vai bija šīs terapijas nepanesība.
2. Kas Jums jāzina pirms XELJANZ lietošanas
Nelietojiet XELJANZ šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret tofacitinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir smaga infekcija, piemēram, infekcija asinsritē vai aktīva tuberkuloze; - ja Jūs esat informēts, ka Jums ir smagas aknu slimības, ieskaitot cirozi (aknu rētošanos); - ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti.
Nelietojiet XELJANZ 10 mg divas reizes dienā, ja uz Jums attiecas kāds no šiem stāvokļiem: - Jūs lietojat kombinētos hormonālos kontracepcijas līdzekļus vai hormonu aizstājterapiju; - Jums ir sirds mazspēja (ja sirds nedarbojas tik labi, kā vajadzētu); - Jums ir bijuši asins recekļi vēnās; - Jums ir vēzis; - Jums ir paredzēta vai nesen bijusi liela operācija.
Ja Jums ir šaubas par jebkuru iepriekš sniegto informāciju, lūdzu, sazinieties ar ārstu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms XELJANZ lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu: - ja Jūs uzskatāt, ka Jums ir infekcija vai ir infekcijas simptomi, piemēram, drudzis, svīšana,
drebuļi, muskuļu sāpes, klepus, aizdusa, gļotu parādīšanas vai izmaiņas gļotās, ķermeņa masas zudums, silta, apsārtusi vai sāpīga āda vai čūlas uz ķermeņa, grūtības vai sāpes norijot, caureja vai sāpes vēderā, dedzinoša sajūta urinējot vai biežāka urinēšana nekā parasti, ļoti liela noguruma sajūta; - ja Jums ir kāda slimība, kas palielina Jūsu iespēju inficēties (piemēram, diabēts, HIV/AIDS vai vāja imūnsistēma); - ja Jums ir jebkāda infekcija, ja Jums tiek ārstēta jebkāda infekcija vai arī Jums ir infekcijas, kas regulāri atkārtojas. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jūs jūtaties slikti. XELJANZ var samazināt ķermeņa spēju reaģēt uz infekcijām, un tas var pasliktināt esošu infekciju vai palielināt iespēju iegūt jaunu infekciju; - ja Jums ir vai agrāk ir bijusi tuberkuloze vai esat nonācis ciešā kontaktā ar kādu personu, kurai ir tuberkuloze. Jūsu ārsts pirms XELJANZ lietošanas uzsākšanas pārbaudīs, vai Jums nav tuberkuloze, un var veikt atkārtotu pārbaudi ārstēšanas laikā; - ja Jums ir jebkāda hroniska plaušu slimība; - ja Jums ir aknu slimības; - ja Jums ir vai ir bijis B hepatīts vai C hepatīts (vīrusu slimība, kas ietekmē aknas). Vīruss var kļūt aktīvs XELJANZ lietošanas laikā. Jūsu ārsts var veikt asins analīzes hepatīta noteikšanai, pirms tiek uzsākta ārstēšana ar XELJANZ vai XELJANZ lietošanas laikā; - ja Jums kādreiz ir bijis jebkāda vēža veids. XELJANZ var palielināt Jūsu risku saslimt ar noteiktiem vēža veidiem. Ir ziņots, ka pacientiem, kuri lieto XELJANZ, ir bijusi limfoma un citi vēža veidi (piemēram, plaušu vēzis, krūts vēzis, melanoma, prostatas vēzis un aizkuņģa dziedzera vēzis). Ja XELJANZ lietošanas laikā Jums rodas vēzis, Jūsu ārsts izlems, vai pārtraukt XELJANZ lietošanu; - ja Jums pastāv liela iespējamība saslimt ar ādas vēzi, XELJANZ lietošanas laikā ārsts var ieteikt regulāri veikt ādas pārbaudes; - ja Jums ir bijis divertikulīts (resnās zarnas iekaisuma paveids) vai kuņģa vai zarnu čūlas (skatīt 4. punktu); - ja Jums ir nieru darbības traucējumi;
59

- ja Jūs plānojat vakcināciju, pastāstiet to ārstam. XELJANZ lietošanas laikā nedrīkst saņemt noteikta veida vakcīnas. Pirms XELJANZ lietošanas uzsākšanas Jums ir jāsaņem visas ieteiktās vakcīnas. Jūsu ārsts izlems, vai Jum ir nepieciešama vakcinācija pret herpes zoster vīrusu;
- ja Jums ir sirdsdarbības traucējumi, augsts asinsspiediens vai augsts holesterīna līmenis.
Ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ārstēti ar XELJANZ un kuriem ir izveidojušies asins recekļi. Ja Jūs smēķējat, konsultējieties ar ārstu. Viņš/viņa arī izvērtēs, vai Jūsu ķermeņa masa, vecums vai problēmas, kas saistītas ar pārvietošanos, ietekmēs asins recekļu veidošanās risku.
Papildu novērošanas pārbaudes Jūsu ārstam ir jāveic Jums asins analīzes pirms XELJANZ lietošanas uzsākšanas un pēc 4 līdz 8 terapijas nedēļām, un tad ik pēc 3 mēnešiem, lai noteiktu, vai Jums nav zems balto asins šūnu(neitrofilu vai limfocītu) skaits vai zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija).
Jūs nedrīkstat saņemt XELJANZ, ja Jūsu balto asins šūnu (neitrofilu vai limfocītu) skaits vai sarkano asins šūnu skaits ir pārāk zems. Nepieciešamības gadījumā Jūsu ārsts var uz laiku pārtraukt ārstēšanu ar XELJANZ, lai samazinātu infekcijas (balto asins šūnu skaits) vai anēmijas (sarkano asins šūnu skaits) risku.
Jūsu ārsts var arī veikt citas pārbaudes, piemēram, noteikt Jūsu holesterīna līmeni asinīs vai novērot Jūsu aknu stāvokli. Jūsu ārstam jāpārbauda Jūsu holesterīna līmenis pēc 8 nedēļām pēc XELJANZ lietošanas uzsākšanas. Jūsu ārstam ir regulāri jāveic Jums aknu pārbaudes.
Gados vecāki cilvēki Pacientiem vecumā no 65 gadiem biežāk novēroja infekcijas. Pastāstiet ārstam, tiklīdz pamanāt jebkuras infekcijas pazīmes vai simptomus.
Aziātu izcelsmes pacienti Japāņu un korejiešu izcelsmes pacientiem ir lielāks jostas rozes sastopamības biežums. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt jebkādus sāpīgus pūslīšus uz ādas.
Jums var arī būt augstāks noteiktu plaušu slimību risks. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt jebkādas elpošanas grūtības.
Bērni un pusaudži Nav ieteicams XELJANZ lietot bērniem vai pusaudžiem, kuri jaunāki par 18 gadiem. XELJANZ lietošanas drošums un ieguvums bērniem vai pusaudžiem vēl nav noteikti.
Citas zāles un XELJANZ Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Reimatoīdā artrīta ārstēšanai XELJANZ var lietot kopā ar metotreksātu vai dažreiz vienu pašu. Kopumā mazāk blakusparādību tika novērots, reimatoīdā artrīta ārstēšanai lietojot XELJANZ vienu pašu.
Dažas zāles nedrīkst lietot kopā ar XELJANZ. Tās, lietojot kopā ar XELJANZ, var mainīt XELJANZ koncentrāciju organismā, un XELJANZ devu var nākties mainīt. Pastāstiet ārstam, ja lietojat zāles (iekšķīgi), kas satur jebkuru no sekojošām aktīvajām vielām:
• tādus antibiotiskos līdzekļus kā klaritromicīns un rifampicīns, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai,
• flukonazolu, ketokonazolu, klotrimazolu, itrakonazolu un vorikonazolu, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai.
XELJANZ neiesaka lietot kopā ar zālēm, kas nomāc imūnsistēmu, tajā skaitā ar tā saucamajām mērķētajām bioloģiskajām (antivielu) zālēm, kas, piemēram, mazina audzēju nekrozes faktoru, interleikīnu-17, interleikīnu-12/interleikīnu-23, antiintegrīnus, kā arī ar spēcīgām ķīmiskām
60

imūnsistēmu nomācošām zālēm, tajā skaitā ar azatioprīnu, merkaptopurīnu, ciklosporīnu un takrolimu. XELJANZ lietošana kopā ar šīm zālēm var palielināt blakusparādību, tajā skaitā infekciju, risku.
Smagas infekcijas var biežāk rasties cilvēkiem, kuri lieto arī kortikosteroīdus (piemēram, prednizonu).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, XELJANZ lietošanas laikā un vismaz 4 nedēļas pēc pēdējās devas Jums ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. XELJANZ nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja laikā, kad lietojat XELJANZ, Jums iestājas grūtniecība, nekavējoties pastāstiet to ārstam.
Ja Jūs lietojat XELJANZ un barojat bērnu ar krūti, Jums ir jāpārtrauc bērna barošana ar krūti, līdz Jūs konsultējaties ar ārstu par XELJANZ lietošanas pārtraukšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana XELJANZ neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
XELJANZ satur laktozi. Katra XELJANZ 5 mg apvalkotā tablete satur aptuveni 59 mg laktozes un katra XELJANZ 10 mg apvalkotā tablete satur aptuveni 119 mg laktozes. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot XELJANZ
Šīs zāles Jums ir nozīmējis un to lietošanu uzrauga ārsts speciālists, kurš zina, kā ārstēt Jūsu slimību.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Reimatoīdais artrīts • Ieteicamā deva ir 5 mg divas reizes dienā.
Psoriātiskais artrīts • Ieteicamā deva ir 5 mg divas reizes dienā.
Čūlainais kolīts • Ieteicamā deva ir 10 mg divas reizes dienā 8 nedēļas un pēc tam 5 mg divas reizes dienā. • Ārsts var pieņemt lēmumu par sākotnējās ārstēšanas devas 10 mg divas reizes dienā lietošanas turpināšanu vēl 8 nedēļas (kopā 16 nedēļas), pēc tam lietojot 5 mg divas reizes dienā. • Ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt lietot XELJANZ, ja XELJANZ Jums neiedarbojas 16 nedēļu laikā. • Ja pacienti iepriekš čūlainā kolīta ārstēšanai ir lietojuši bioloģiskās zāles (piemēram, zāles, kas bloķē audzēja nekrozes faktora aktivitāti organismā), un šīs zāles nav iedarbojušās, ārsts var pieņemt lēmumu turpināt 10 mg divas reizes dienā nozīmēšanu. Ārsts pateiks, vai tas attiecas uz Jums. • Ja XELJANZ 5 mg divas reizes dienā uzturošā terapija Jums nerada atbildes reakciju, ārsts var pieņemt lēmumu palielināt devu līdz 10 mg divas reizes dienā. • Ja Jūsu ārstēšana tiek pārtraukta, ārsts var pieņemt lēmumu to atsākt.
Mēģiniet lietot tableti katru dienu vienā un tajā pašā laikā (vienu tableti no rīta un vienu tableti vakarā).
61

Jūsu ārsts var samazināt devu, ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi, vai arī Jums ir parakstītas citas noteiktas zāles. Ārsts var arī īslaicīgi vai pilnībā pārtraukt ārstēšanu, ja asins analīzēs tiktu uzrādīts zems balto vai sarkano asins ķermenīšu skaits.
XELJANZ paredzēts iekšķīgai lietošanai. Jūs varat lietot XELJANZ kopā ar uzturu vai bez tā.
Ja esat lietojis XELJANZ vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis vairāk tablešu nekā noteikts, nekavējoties pastāstiet to ārstam vai farmaceitam.
Ja esat aizmirsis lietot XELJANZ Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto tableti. Lietojiet nākamo tableti parastajā laikā un turpiniet, kā iepriekš nozīmēts.
Ja pārtraucat lietot XELJANZ Nepārtrauciet lietot XELJANZ bez iepriekšējas konsultācijas ar ārstu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Dažas blakusparādības var būt smagas, un tām ir vajadzīga medicīniskā aprūpe.
Iespējamās smagās blakusparādības Retos gadījumos infekcijas var apdraudēt dzīvību.
Ja pamanāt kādu no tālāk norādītajām smagajām blakusparādībām, nekavējoties pastāstiet ārstam. Smagu infekciju pazīmes (bieži) var būt:
• drudzis un drebuļi; • klepus; • pūslīši uz ādas; • sāpes vēderā; • pastāvīgas galvassāpes.
Alerģisku reakciju pazīmes (reti) var būt: • spiediena sajūta krūtīs; • sēkšana; • smags reibonis vai viegls apjukums; • lūpu, mēles vai rīkles pietūkums; • nātrene (nieze vai ādas izsitumi).
Vēdera darbības traucējumu pazīmes (retāk: čūlas vai plīsumi kuņģī vai zarnās) var būt: • drudzis; • sāpes kuņģī vai vēderā; • asinis izkārnījumos; • neizskaidrotas izmaiņas vēdera izejā.
Plīsumi kuņģī vai zarnās visbiežāk rodas cilvēkiem, kuri lieto arī nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai kortikosteroīdus (piemēram, prednizolonu).
Citas blakusparādības, kas novērotas XELJANZ lietošanas laikā, ir uzskaitītas zemāk.
62

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): plaušu infekcija (pneimonija un bronhīts), jostas roze (herpes zoster), deguna, rīkles vai elpvada infekcijas (nazofaringīts), gripa, sinusīts, urīnpūšļa infekcija (cistīts), iekaisis kakls (faringīts), paaugstināts muskuļu enzīmu līmenis asinīs (muskuļu darbības traucējumu pazīmes), kuņģa (vēdera) sāpes (kas var rasties no kuņģa gļotādas iekaisuma), vemšana, caureja, nelabuma sajūta (slikta dūša), gremošanas traucējumi, locītavu sastiepums, zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), drudzis, ļoti liels nogurums (pārgurums), pēdu un plaukstu pietūkums, galvassāpes, augsts asinsspiediens (hipertensija), klepus, izsitumi.
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): tuberkuloze, nieru infekcija, ādas infekcija, herpes simplex vai aukstumpumpas (herpes infekcija mutē), pazemināts balto asinsķermenīšu skaits, paaugstināts aknu enzīmu līmenis asinīs (aknu darbības traucējumu pazīme), paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (iespējama nieru darbības traucējumu pazīme), paaugstināts holesterīna līmenis, ķermeņa masas pieaugums, dehidratācija, muskuļu sastiepums, sāpes muskuļos un locītavās, tendinīts, locītavu pietūkums, neparastas sajūtas, slikts miegs, deguna blakusdobumu gļotādas tūska, aizdusa vai grūtības elpot, ādas apsārtums, nieze, tauku palielināšanās aknās, zarnu sieniņās esošo kabatiņu sāpīgs iekaisums (divertikulīts), vīrusu infekcijas, vīrusu infekcijas zarnās, daži ādas vēža veidi (nemelanomas veidi).
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): asins infekcija (sepse), izkaisītā tuberkuloze, kas skar kaulus un citus orgānus, un citas neparastas infekcijas, locītavu infekcijas.
Ļoti reti (var rasties līdz 1 no 10000 cilvēkiem): tuberkuloze, kas skar galvas un muguras smadzenes, meningīts.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt XELJANZ
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka uz tabletēm redzamas bojājuma pazīmes (piemēram, tās ir sadrupušas vai mainījušas krāsu).
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko XELJANZ satur
XELJANZ 5 mg apvalkotā tablete - Aktīvā viela ir tofacitinibs. - Katra 5 mg apvalkotā tablete satur 5 mg tofacitiniba (tofacitiniba citrāta veidā).
63

- Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu), kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts, hipromeloze 6cP (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350 un triacetīns (E1518).

XELJANZ 10 mg apvalkotā tablete - Aktīvā viela ir tofacitinibs. - Katra 10 mg apvalkotā tablete satur 10 mg tofacitiniba (tofacitiniba citrāta veidā). - Citas sastāvdaļas ir mikrokristāliskā celuloze, laktozes monohidrāts (skatīt 2. punktu),
kroskarmelozes nātrija sāls, magnija stearāts, hipromeloze 6cP (E464), titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, triacetīns (E1518), FD&C zilā Nr. 2/indigo karmīna alumīnija laka (E132) un FD&C zilā Nr. 1/briljantzilā FCF alumīnija laka (E133).

XELJANZ ārējais izskats un iepakojums XELJANZ 5 mg apvalkotā tablete ir balta un apaļa.

XELJANZ 10 mg apvalkotā tablete ir zila un apaļa.

XELJANZ 5 mg apvalkotās tabletes Tabletes ir iepakotas blisteros pa 14 tabletēm. Katrs iepakojums satur 56, 112 vai 182 tabletes un katra pudele satur 60 vai 180 tabletes.

XELJANZ 10 mg apvalkotās tabletes Tabletes ir iepakotas blisteros pa 14 tabletēm. Katrs iepakojums satur 56, 112 vai 182 tabletes un katra pudele satur 60 vai 180 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija

Ražotājs

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België /Belgique / Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

64

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: + 35621 344610

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ: +30 210 67 85 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Sverige Pfizer Innovations AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

65