Xaluprine

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xaluprine 20 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens ml suspensijas satur 20 mg merkaptopurīna (mercaptopurine) monohidrāta veidā. Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: Viens ml suspensijas satur 3 mg aspartāma, 1 mg metilhidroksibenzoāta (kā nātrija sāli), 0,5 mg etilhidroksibenzoāta (kā nātrija sāli) un saharozi (niecīgos daudzumos). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Suspensija iekšķīgai lietošanai. Suspensijas krāsa ir rozā līdz brūna. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Xaluprine ir paredzēta akūtas limfoleikozes (ALL) ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar Xaluprine jāuzrauga ārstam vai citiem veselības aprūpes speciālistiem, kuriem ir pieredze ALL pacientu ārstēšanā. Devas Devu regulē, rūpīgi kontrolējot hematotoksicitāti, un deva uzmanīgi jāpielāgo, lai tā atbilstu konkrētajam pacientam saskaņā ar izmantoto ārstēšanas protokolu. Atkarībā no ārstēšanas posma, sākuma vai mērķa devas parasti ir robežās no 25 līdz 75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) dienā, taču tām jābūt mazākām pacientiem, kuriem ir pazemināta tiopurīna metiltransferāzes (TPMT) enzīmu aktivitāte vai tādas nav vispār (skatīt 4.4. apakšpunktu).
2

25 mg/m2

ĶVL (m2)

Deva (mg)

Tilpums (ml)

0,20 - 0,29 6

0,3

0,30 - 0,36 8

0,4

0,37 - 0,43 10

0,5

0,44 - 0,51 12

0,6

0,52 - 0,60 14

0,7

0,61 - 0,68 16

0,8

0,69 - 0,75 18

0,9

0,76 - 0,84 20

1,0

0,85 - 0,99 24

1,2

1,0 - 1,16 28

1,4

1,17 - 1,33 32

1,6

1,34 - 1,49 36

1,8

1,50 - 1,64 40

2,0

1,65 - 1,73 44

2,2

50 mg/m2

ĶVL (m2)

Deva (mg)

0,20 - 0,23 10

0,24 - 0,26 12

0,27 - 0,29 14

0,30 - 0,33 16

0,34 - 0,37 18

0,40 - 0,44 20

0,45 - 0,50 24

0,51 - 0,58 28

0,59 - 0,66 32

0,67 - 0,74 36

0,75 - 0,82 40

0,83 - 0,90 44

0,91 - 0,98 48

0,99 - 1,06 52

1,07 - 1,13 56

1,14 - 1,22 60

1,23 - 1,31 64

1,32 - 1,38 68

1,39 - 1,46 72

1,47 - 1,55 76

1,56 - 1,63 80

1,64 - 1,70 84

1,71 - 1,73 88

Tilpums (ml) 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4

75 mg/m2

ĶVL (m2)

Deva (mg)

0,20 - 0,23 16

0,24 - 0,26 20

0,27 - 0,34 24

0,35 - 0,39 28

0,40 - 0,43 32

0,44 - 0,49 36

0,50 - 0,55 40

0,56 - 0,60 44

0,61 - 0,65 48

0,66 - 0,70 52

0,71 - 0,75 56

0,76 - 0,81 60

0,82 - 0,86 64

0,87 - 0,92 68

0,93 - 0,97 72

0,98 - 1,03 76

1,04 - 1,08 80

1,09 - 1,13 84

1,14 - 1,18 88

1,19 - 1,24 92

1,25 - 1,29 96

1,30 - 1,35 100

1,36 - 1,40 104

1,41 - 1,46 108

1,47 - 1,51 112

1,52 - 1,57 116

1,58 - 1,62 120

1,63 - 1,67 124

1,68 - 1,73 128

Tilpums (ml) 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 3,8 4,0 4,2 4,4 4,6 4,8 5,0 5,2 5,4 5,6 5,8 6,0 6,2 6,4

6-merkaptopurīnu metabolizē polimorfiskais TPMT enzīms. Pacientiem, kuriem ir zema iedzimtā TPMT aktivitāte vai tās nav vispār, pastāv paaugstināts nopietnas toksicitātes risks, ko izraisa merkaptopurīna standarta devas, un parasti nepieciešama ievērojama devas samazināšana. Lai noteiktu pacientus ar pazeminātu TPMT aktivitāti vai bez TPMT aktivitātes, var izmantot TPMT genotipa vai fenotipa noteikšanu. TPMT testēšana nevar aizvietot hematoloģisko kontroli pacientiem, kas saņem

3

Xaluprine. Optimālā sākuma deva pacientiem ar homozigotu deficītu nav noteikta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti Īpaši pētījumi gados vecākiem pacientiem nav veikti. Taču šiem pacientiem ieteicams kontrolēt nieru un aknu darbību, un, ja ir kādi darbības traucējumi, jāapsver Xaluprine devas samazināšana.
Nieru darbības traucējumi Tā kā 6-merkaptopurīna farmakokinētika nav oficiāli pētīta nieru darbības traucējumu gadījumā, nav iespējams sniegt konkrētus ieteikumus par devu. Tā kā nieru darbības traucējumi var izraisīt lēnāku merkaptopurīna un tā metabolītu izdalīšanos un līdz ar to lielāku kumulatīvo iedarbību, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās ar devu saistītas nevēlamas blakusparādības.
Aknu darbības traucējumi Tā kā 6-merkaptopurīna farmakokinētika nav oficiāli pētīta aknu darbības traucējumu gadījumā, nav iespējams sniegt konkrētus ieteikumus par devu. Tā kā pastāv samazinātas merkaptopurīna izdalīšanās iespēja, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāapsver sākuma devas samazināšana. Pacienti rūpīgi jānovēro, vai neparādās ar devu saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pāreja no tabletēm uz suspensiju iekšķīgai lietošanai un otrādi 6-merkaptopurīns ir pieejams arī tablešu veidā. 6-merkaptopurīna suspensija iekšķīgai lietošanai un tablete nav bioekvivalentas attiecībā uz maksimālo koncentrāciju plazmā, un tāpēc, mainot zāļu formu, ieteicama intensīvāka pacienta hematoloģiskā kontrole (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Kombinācija ar ksantīna oksidāzes inhibitoriem Allopurinols un citi ksantīna oksidāzes inhibitori pazemina 6-merkaptopurīna katabolismu. Ja vienlaicīgi lieto allopurinolu un 6-merkaptopurīnu, ir svarīgi, lai tiktu lietota tikai viena ceturtā daļa no parastās 6-merkaptopurīna devas. No citu ksantīna oksidāzes inhibitoru lietošanas ir jāizvairās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Pacienti ar NUDT15 variantu Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes risks (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šiem pacientiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši pacientiem ar homozigotu NUDT15 variantu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms 6-merkaptopurīna terapijas uzsākšanas var apsvērt NUDT15 variantu genotipēšanu. Jebkurā gadījumā nepieciešams rūpīgi monitorēt asinsainu.
Lietošanas veids
Xaluprine ir paredzētas iekšķīgai lietošanai, un pirms lietošanas tās atkārtoti jāsamaisa (spēcīgi kratot vismaz 30 sekundes).
Precīzai nozīmētās iekšķīgi lietojamās suspensijas devas noteikšanai ir pievienotas divas dozēšanas šļirces (purpurkrāsas ar 1 ml iedaļām un balta ar 5 ml iedaļām). Ieteicams, lai veselības aprūpes speciālists norādītu pacientam vai aprūpētājam, kuru šļirci izmantot, lai nodrošinātu, ka tiek lietots pareizais tilpums.
Xaluprine var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā, taču pacientiem jāievēro viens lietošanas veids. Devu nedrīkst lietot ar pienu vai piena produktiem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Xaluprine jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas.
6-merkaptopurīna farmakokinētika un efektivitāte diennakts laikā svārstās. Lietošana vakarā var pazemināt recidīva risku salīdzinājumā ar lietošanu no rīta. Tāpēc Xaluprine dienas deva jālieto vakarā.
4

Lai veicinātu precīzu un pastāvīgu devas nonākšanu kuņģī, pēc katras Xaluprine devas jāiedzer ūdens.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Vienlaicīga lietošana ar dzeltenā drudža vakcīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu)
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Citotoksicitāte un hematoloģiskā kontrole Ārstēšana ar 6-merkaptopurīnu izraisa kaulu smadzeņu nomākumu, kas izraisa leikopēniju un trombocitopēniju, retāk anēmiju. Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hematoloģiskie rādītāji. Leikocītu un trombocītu skaits turpina samazināties pēc ārstēšanas pārtraukšanas, tāpēc ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc, parādoties pirmajām patoloģiski liela skaita samazināšanās pazīmēm. Kaulu smadzeņu nomākums ir atgriezenisks, ja pietiekami ātri tiek pārtraukta 6-merkaptopurīna lietošana.
Ir cilvēki ar iedzimtu TPMT enzīmu aktivitātes deficītu, kuriem ir nosliece uz ātrāku kaulu smadzeņu nomākuma rašanos pēc ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu uzsākšanas. Šo problēmu var saasināt vienlaicīga lietošana kopā ar aktīvajām vielām, kas nomāc TPMT, piemēram, olsalazīnu, mesalazīnu vai sulfasalazīnu. Dažas laboratorijas piedāvā veikt TPMT deficīta analīzes, lai gan nav pierādīts, ka šīs analīzes var atklāt visus pacientus, kuriem pastāv smagas toksicitātes risks. Tāpēc nepieciešama rūpīga asinsainas kontrole. Parasti homozigotiem pacientiem ar TPMT deficītu nepieciešama būtiska devas samazināšana, lai izvairītos no dzīvībai bīstama kaulu smadzeņu nomākuma rašanās.
Pacientiem, kuri saņem 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm, ir ziņots par iespējamu saistību starp pazeminātu TPMT aktivitāti un sekundāro leikozi un mielodisplāziju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Imūnsupresija Imunizācija ar dzīva mikroorganisma vakcīnu var izraisīt infekciju personām ar imūnās sistēmas traucējumiem. Tāpēc imunizācija ar dzīva mikroorganisma vakcīnu nav ieteicama.
Hepatotoksicitāte Xaluprine ir hepatotoksiskas, un ārstēšanas laikā katru nedēļu jākontrolē aknu darbības rādītāji. Biežāka kontrole var būt ieteicama pacientiem ar iepriekšēju aknu slimību vai pacientiem, kuri saņem citu potenciāli hepatotoksisku terapiju. Pacientiem jānorāda, ka Xaluprine lietošana nekavējoties jāpārtrauc, ja parādās dzelte (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru toksicitāte Remisijas indukcijas laikā, kad notiek strauja šūnu līze, jākontrolē urīnskābes līmenis asinīs un urīnā, jo var izveidoties hiperurikēmija un/vai hiperurikozūrija ar urīnskābes nefropātijas risku. Hidratācija un urīna sārmināšana var mazināt iespējamās nieru komplikācijas.
Pankreatīts, lietojot neapstiprinātu indikāciju gadījumā, pacientu ar hronisku iekaisīgu zarnu slimību ārstēšanai Ārstējot pacientus ar neapstiprinātu indikāciju – iekaisīgu zarnu slimību, par pankreatītu ir ziņots no ≥ 1/100 līdz < 1/10 (bieži sastopams) pacientiem.
Mutagenitāte un kancerogenitāte Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, tajā skaitā merkaptopurīnu, ir paaugstināts limfoproliferatīvo traucējumu un citu ļaundabīgo slimību, īpaši ādas vēža (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkomas un citu sarkomu) un dzemdes kakla vēža in situ, rašanās risks. Riska paaugstināšanās ir saistīta ar imūnās sistēmas nomākuma pakāpi un ilgumu. Ir ziņots, ka imūnsupresantu lietošanas pārtraukšana var daļēji novērst limfoproliferatīvos traucējumus.
5

Tādēļ terapijas shēmas, kas satur vairākus imūnsupresantus (tajā skaitā tiopurīnu), ir jālieto piesardzīgi, jo var rasties limfoproliferatīvi traucējumi, daži ar letālu iznākumu. Vienlaicīga vairāku imūnsupresantu lietošana paaugstina Epšteina-Barra vīrusa (EBV) izraisītu limfoproliferatīvo traucējumu risku.
Hromosomu aberāciju biežuma palielināšanos novēroja leikozes pacientu perifērajos limfocītos, vienam nieru šūnu karcinomas pacientam, kurš saņēma nenoskaidrotu 6-merkaptopurīna devu, un pacientiem ar hronisku nieru slimību, kuri saņēma devas 0,4 - 1,0 mg/kg/dienā.
Ņemot vērā 6-merkaptopurīna iedarbību uz šūnu dezoksiribonukleīnskābi (DNS), tas ir potenciāli kancerogēns, un jāapsver ar šo ārstēšanu saistītais teorētiskais kancerogenitātes risks.
Pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību*, kas ārstēta ar azatioprīnu (6-merkaptopurīna prekursors) vai 6-merkaptopurīnu, ar vai bez vienlaicīgas ārstēšanas ar antivielām pret TNF alfa, ir ziņots par hepatosplēnisku T šūnu limfomu. Šim retajam T šūnu limfomas veidam ir agresīva slimības gaita, un tas parasti ir letāls (skatīt 4.8. apakšpunktu). *iekaisīga zarnu slimība (IZS) ir neapstiprināta indikācija.
Makrofāgu aktivācijas sindroms Makrofāgu aktivācijas sindroms (MAS) ir pazīstama, dzīvībai bīstama patoloģija, kas var attīstīties pacientiem ar autoimūniem traucējumiem, īpaši pacientiem ar iekaisīgām zarnu slimībām (neapstiprināta indikācija), un pēc merkaptopurīna lietošanas var palielināties nosliece uz šī sindroma attīstību. Ja ir radies MAS vai ir aizdomas par to, pēc iespējas drīzāk ir jāsāk pacienta izmeklēšana un ārstēšana, kā arī jāpārtrauc merkaptopurīna lietošana. Ārstiem jāpievērš īpaša uzmanība infekciju, piemēram, EBV un citomegalovīrusa (CMV) izraisītajiem simptomiem, jo šie vīrusi ir zināmi kā MAS ierosinātāji.
Infekcijas Pierādīts, ka pacientiem, kuri lieto 6-merkaptopurīnu vienu pašu vai kombinācijā ar citiem imūnsistēmu nomācošiem līdzekļiem, tostarp kortikosteroīdiem, ir palielināta uzņēmība pret vīrusu, sēnīšu un bakteriālām infekcijām, tostarp smagām vai atipiskām infekcijām, un vīrusu reaktivāciju. Šādiem pacientiem infekcijas slimības un to komplikācijas var būt smagākas nekā pacientiem, kuri nesaņem šādu terapiju.
Pirms ārstēšanas sākuma jāņem vērā iepriekšēja saskare ar varicella zoster vīrusu vai tā infekcija. Var ņemt vērā vietējās vadlīnijas, ietverot profilaktisku terapiju, ja tas nepieciešams. Pirms ārstēšanas sākuma jāapsver iespēja veikt B hepatīta seroloģisku testēšanu. Var ņemt vērā vietējās vadlīnijas, ietverot profilaktisku terapiju gadījumā, ja seroloģiskajā testēšanā konstatēts pozitīvs statuss. Ziņots par gadījumiem, kad pacientiem, kuri lietojuši 6-merkaptopurīnu ALL ārstēšanai, bijusi neitropēniska sepse.
Pacienti ar NUDT15 variantu Pacientiem ar iedzimtu NUDT15 gēna mutāciju ir palielināts smagas 6-merkaptopurīna toksicitātes , piemēram, agrīnas leikopēnijas un alopēcijas, risks, lietojot parastās tiopurīnu terapijas devas. Viņiem parasti nepieciešama devas samazināšana, it īpaši tad, ja ir homozigots NUDT15 variants (skatīt 4.2. apakšpunktu). NUDT15 c.415C>T biežuma ziņā pastāv etniskas variācijas: tas ir aptuveni 10 % Austrumāzijas iedzīvotāju, 4 % spāņu rases pārstāvju, 0,2 % eiropiešu un 0 % āfrikāņu. Jebkurā gadījumā rūpīgi jākontolē asinsaina.
Pediatriskā populācija Simptomātiskas hipoglikēmijas gadījumi ir ziņoti bērniem ar akūtu limfoleikozi (ALL), kuri saņēma 6-merkaptopurīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums ziņoto gadījumu bija bērniem, kuri jaunāki par sešiem gadiem vai kuriem ir zems ķermeņa masas indekss.
Mijiedarbības Ja vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu tiek lietoti iekšķīgi lietojami antikoagulanti, ieteicama pastiprināta INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).
6

Palīgvielas Šīs zāles satur aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.
Tās satur arī nātrija metilparahidroksibenzoātu un nātrija etilparahidroksibenzoātu, kas var izraisīt alerģisku reakciju (iespējams, novēlotu).
Tā kā šo zāļu sastāvā ir saharoze, šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharozes-izomaltāzes nepietiekamību. Ilgstoša lietošana paaugstina zobu kariesa risku, un ir svarīgi ievērot atbilstošu zobu higiēnu.
Droša rīkošanās ar suspensiju Vecākiem un aprūpētājiem jāizvairās no Xaluprine saskares ar ādu vai gļotādu. Ja suspensija nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, tā nekavējoties un rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni (skatīt 6.6. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
6-merkaptopurīna lietošana kopā ar pārtiku var nedaudz mazināt sistēmisko iedarbību, taču tas nav klīniski nozīmīgi. Tāpēc Xaluprine var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā, taču pacientiem jāievēro viens lietošanas veids. Devu nedrīkst lietot ar pienu vai piena produktiem, jo tie satur ksantīna oksidāzi, enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu, tāpēc tas var izraisīt samazinātu merkaptopurīna koncentrāciju plazmā.
Merkaptopurīna iedarbība uz citām zālēm Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar dzeltenā drudža vakcīnu, jo pacientiem ar imūnās sistēmas darbības traucējumiem pastāv letālas slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu)
Pacientiem ar imūnās sistēmas darbības traucējumiem nav ieteicama vakcinācija ar citu dzīvu mikroorganismu vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ir ziņots par varfarīna antikoagulējošās iedarbības inhibīciju, lietojot to kopā ar 6-merkaptopurīnu. Nozīmējot vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem, ieteicams kontrolēt INR (Starptautiskā standartizētā koeficienta) rādītāju.
Citotoksiskie līdzekļi var samazināt fenitoīna uzsūkšanos zarnās. Ieteicama rūpīga fenitoīna līmeņa serumā kontrole. Iespējams, ka var mainīties arī citu pretepilepsijas zāļu līmeņi. Ārstēšanas ar Xaluprine laikā rūpīgi jākontrolē pretepilepsijas līdzekļu līmenis serumā, nepieciešamības gadījumā pielāgojot devu.
Citu zāļu iedarbība uz merkaptopurīnu Ja vienlaicīgi lieto allopurinolu un Xaluprine, ir svarīgi, lai tiktu lietota tikai viena ceturtā daļa parastās Xaluprine devas, jo allopurinols samazina 6-merkaptopurīna metabolismu ar ksantīna oksidāzes palīdzību. Merkaptopurīna metabolismu var samazināt arī citi ksantīna oksidāzes inhibitori, piemēram, febuksostats, un, tā kā nav pieejami pietiekami dati, lai noteiktu atbilstošu devas samazinājumu, vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Tā kā pastāv in vitro pierādījumi, ka aminosalicilāta atvasinājumi (piemēram, olsalazīns, mesalazīns vai sulfasalazīns) inhibē TPMT enzīmu, kas metabolizē 6-merkaptopurīnu, pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu Xaluprine terapiju, tie jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm Pierādījumi par 6-merkaptopurīna teratogenitāti cilvēkiem ir apšaubāmi. Ārstēšanas laikā un vismaz trīs mēnešus pēc pēdējās devas saņemšanas gan seksuāli aktīviem vīriešiem, gan sievietēm jālieto
7

efektīva kontracepcijas metode. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par embriotoksisku un embrioletālu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Grūtniecība Rūpīgi neizvērtējot riska un ieguvumu attiecību, Xaluprine nedrīkst lietot pacientēm grūtniecības laikā, vai ja grūtniecība ir iespējama.
Ir ziņots par priekšlaicīgām dzemdībām un zemu dzimšanas svaru pēc 6-merkaptopurīna lietošanas grūtniecības laikā. Ir ziņots arī par iedzimtām anomālijām un spontāniem abortiem pēc tam, kad māte vai tēvs ir lietojuši šīs zāles. Ir ziņots par multiplām iedzimtām anomālijām pēc tam, kad māte saņēmusi ārstēšanu ar 6-merkaptopurīnu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Jaunākais epidemioloģiskais ziņojums liecina, ka sievietēm, kuras grūtniecības laikā lietojušas merkaptopurīnu, nepastāv paaugstināts priekšlaicīgu dzemdību, zema dzimšanas svara vai iedzimtu anomāliju risks.
Ieteicama to jaundzimušo uzraudzība, kuri dzimuši mātēm, kas saņēmušas merkaptopurīnu grūtniecības laikā, lai konstatētu iespējamus hematoloģiskus un imūnās sistēmas traucējumus.
Barošana ar krūti 6-merkaptopurīns ir konstatēts sieviešu, kuras saņem azatioprīna terapiju, pirmpienā un pienā, tāpēc sievietes, kuras saņem Xaluprine, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte 6-merkaptopurīna terapijas iedarbība uz cilvēku fertilitāti nav zināma, taču ir ziņojumi par sekmīgu kļūšanu par māti/tēvu pēc ārstēšanās bērnībā vai pusaudža gados. Ir ziņots par pārejošu pilnīgu oligospermiju pēc 6-merkaptopurīna lietošanas kombinācijā ar kortikosteroīdiem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Pamatojoties uz aktīvās vielas farmakoloģiju, nav iespējams paredzēt negatīvu ietekmi uz šīm darbībām.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Galvenā ārstēšanas ar 6-merkaptopurīnu nevēlamā blakusparādība ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izraisa leikopēniju un trombocitopēniju.
Trūkst mūsdienīgas klīniskās dokumentācijas par merkaptopurīnu, kas varētu kalpot kā pierādījums, lai precīzi noteiktu nevēlamo blakusparādību biežumu.
Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā
Tālāk uzskaitītās parādības ir apzinātas kā nevēlamās blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmas klasifikācijas un biežuma: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz < 1/100), reti (≥1/10 000 līdz < 1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzskaitītas to nopietnības samazināšanās secībā.
8

Orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas

Biežums Retāk

Reti Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Ļoti reti
Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas Ļoti bieži traucējumi
Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk Reti

Nevēlamā blakusparādība
Bakteriālas un vīrusu infekcijas, ar neitropēniju saistītas infekcijas Ļaundabīgi audzēji, tajā skaitā limfoproliferatīvi traucējumi, ādas vēzis (melanomas un nemelanomas), sarkomas (Kapoši sarkoma un citas sarkomas), dzemdes kakla vēzis in situ (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Sekundāra leikoze un mielodisplāzija
Hepatosplēniska T šūnu limfoma* (skatīt 4.4. apakšpunktu) Kaulu smadzeņu nomākums; leikopēnija un trombocitopēnija
Anēmija
Artralģija, ādas nieze, zāļu izraisīts drudzis
Sejas tūska

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Nav zināmi

Anoreksija Hipoglikēmija†

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži
Retāk Ļoti reti Bieži Retāk

Stomatīts, caureja, vemšana, slikta dūša Pankreatīts, mutes dobuma čūlas Zarnu čūlas Žults stāze, hepatoksicitāte Aknu nekroze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti Nav zināmi

Alopēcija Fotosensivitātes reakcija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti

Pārejoša oligospermija

*Pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību (IZS), neapstiprināta indikācija.

† Pediatriskajā populācijā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

6-merkaptopurīns ir hepatotoksisks dzīvniekiem un cilvēkiem. Histoloģiskajos izmeklējumos cilvēkiem ir uzrādīta aknu nekroze un žults stāze.

Hepatotoksicitātes sastopamība ir ļoti atšķirīga un var attīstīties, lietojot jebkuru devu, taču biežāk gadījumos, kad pārsniegta ieteicamā deva.

9

Aknu funkcijas rādītāju kontrole var ļaut agri konstatēt hepatotoksicitāti. Parasti tā ir atgriezeniska, ja 6-merkaptopurīna terapija tiek pārtraukta pietiekami ātri, tomēr ir bijuši arī letāli aknu bojājumi.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi un pazīmes Iedarbība uz kuņģa-zarnu traktu, tajā skaitā slikta dūša, vemšana un caureja, kā arī anoreksija var būt agrīni simptomi, kas liecina, ka notikusi pārdozēšana. Galvenā toksiskā iedarbība ir uz kaulu smadzenēm, kā rezultātā veidojas mielosupresija. Hematoloģiskā toksicitāte visticamāk būs izteiktāka hroniskas, nevis vienreizējas Xaluprine pārdozēšanas gadījumā. Var rasties arī aknu darbības traucējumi un gastroenterīts. Pārdozēšanas risks ir paaugstināts arī tad, ja vienlaicīgi ar 6-merkaptopurīnu tiek lietoti ksantīna oksidāzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ārstēšana Tā kā nav zināma antidota, rūpīgi jākontrolē asinsaina un jāveic vispārēji atbalstoši pasākumi kopā ar piemērotu asins transfūziju, ko uzsāk nepieciešamības gadījumā. Aktīvi pasākumi (piemēram, aktivētās ogles lietošana vai kuņģa skalošana) 6-merkaptopurīna pārdozēšanas gadījumā var nebūt efektīvi, ja šo procedūru nevar uzsākt 60 minūšu laikā pēc norīšanas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, purīna analogi, ATĶ kods: L01BB02
Darbības mehānisms 6-merkaptopurīns ir neaktīvas priekšzāles, kas darbojas kā purīna antagonists, bet kuru citotoksiskai iedarbībai vispirms nepieciešama uzsūkšanās šūnās un intracelulārais anabolisms, lai pārvērstos par tioguanīna nukleotīdiem, iegūstot citotoksisku iedarbību. 6-merkaptopurīna metabolīti kavē de novo purīna sintēzi un purīna nukleotīdu interkonversijas. Tioguanīna nukleotīdi tiek iekļauti nukleīnskābēs, un tas pastiprina aktīvās vielas citotoksisko iedarbību.
Parasti starp 6-merkaptopurīnu un 6-tioguanīnu pastāv krusteniskā rezistence.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Iekšķīgi lietojamā 6-merkaptopurīna biopieejamībai ir ievērojama mainība pacientu starpā, ko, iespējams, izraisa tā pirmā loka metabolisms. Lietojot iekšķīgi devu 75 mg/m2 7 pediatriskiem pacientiem, vidējā biopieejamība bija 16 % ievadītās devas, robežās no 5 līdz 37 %.
Salīdzinošā biopieejamības pētījumā, kurā piedalījās veseli pieaugušie brīvprātīgie (n=60), tika pierādīts, ka 50 mg Xaluprine suspensija iekšķīgai lietošanai ir bioekvivalenta atsauces 50 mg tabletei attiecībā uz AUC, bet ne Cmax. Vidējā (90 % TI) Cmax suspensijai iekšķīgai lietošanai bija par 39 % (22 % - 58 %) augstāka nekā tabletei, lai gan mainība starp cilvēkiem (% C.V) bija mazāka, lietojot suspensiju iekšķīgai lietošanai (46 %) nevis tableti (69 %).
10

Biotransformācija
6-merkaptopurīna intracelulāro anabolismu katalizē vairāki enzīmi, kas eventuāli veido 6-tioguanīna nukleotīdus (TGNs), bet virkne dažādu TGN veidojas en route līdz TGN. Pirmo posmu katalizē hipoksantīna-guanīna fosforibosila transferāze, kas izveido tioinozīna monofosfātu (TIMP). 6-merkaptopurīns ir pakļauts arī S-metilācijai ar enzīmu tiopurīnu S-metiltransferāzi (TPMT), kā rezultātā veidojas metilmerkaptopurīns, kas ir neaktīvs. Taču TPMT katalizē arī galvenā nukleotīda metabolīta TIMP S-metilāciju, veidojot metiltioinozīna monofosfātu (mTIMP). Gan TIMP, gan mTIMP ir fosforibosila pirofosfāta amidotransferāzes, kas ir enzīms, kurš ir svarīgs de novo purīna sintēzē, inhibitori. Ksantīna oksidāze ir galvenais kataboliskais enzīms, un tā pārveido 6-merkaptopurīnu par neaktīvu metabolītu, 6-tiourīnskābi. Tas izdalās urīnā. Aptuveni 7 % iekšķīgi lietotās devas tiek izvadīti kā neizmainīts 6-merkaptopurīns 12 stundu laikā pēc lietošanas.
Eliminācija 6-merkaptopurīna eliminācijas pusperiods ir 90 ± 30 minūtes, bet aktīvo metabolītu eliminācijas pusperiods ir ilgāks (aptuveni 5 stundas) nekā pamatsavienojumam. Šķietamais klīrenss no organisma ir 4832 ± 2562 ml/min/m2. 6-merkaptopurīna iekļūšana cerebrospinālajā šķīdumā ir neliela.
Galvenais 6-merkaptopurīna eliminācijas veids ir metabolisma ceļā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Genotoksicitāte 6-merkaptopurīns, bieži kopā ar citiem antimetabolītiem, ir mutagēns un izraisa hromosomu aberācijas in vitro un in vivo pelēm un žurkām.
Kancerogenitāte Ņemot vērā 6-merkaptopurīna genotoksisko potenciālu, tas ir potenciāli kancerogēns.
Teratogenitāte 6-merkaptopurīns izraisa embrioletalitāti un smagu teratogēnu iedarbību pelēm, žurkām, kāmjiem un trušiem devās, kas nav toksiskas mātītei. Visām sugām embriotoksicitātes pakāpe un anomāliju veids ir atkarīgs no devas un gestācijas zāļu lietošanas laikā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Ksantāna sveķi Aspartāms (E951) Koncentrēta aveņu sula Saharoze Nātrija metilhidroksibenzoāts (E219) Nātrija etilhidroksibenzoāts (E215) Kālija sorbāts (E202) Nātrija hidroksīds Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
11

6.3. Uzglabāšanas laiks
15 mēneši
Pēc pirmās atvēršanas: 56 dienas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt cieši noslēgtā flakonā (skatīt apakšpunktā 6.6).
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Dzintara krāsas III tipa stikla flakons ar bērniem neatveramu vāciņu (ABPE ar pārklājošu polietilēna ieliktni), kas satur 100 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai.
Katrs iepakojums satur vienu flakonu, ABPE flakona adapteri un 2 polietilēna dozēšanas šļirces (purpurkrāsas šļirci ar 1 ml iedaļām un baltu šļirci ar 5 ml iedaļām).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Droša rīkošanās
Visiem, kas rīkojas ar Xaluprine, pirms un pēc devas došanas jāmazgā rokas. Lai mazinātu iedarbības risku, vecākiem un aprūpētājiem, rīkojoties ar Xaluprine, jāvalkā vienreizējas lietošanas cimdi.
Jāizvairās no Xaluprine saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Xaluprine saskaras ar ādu vai gļotādu, tā nekavējoties un rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Izlijušās zāles nekavējoties jāsaslauka.
Grūtnieces, sievietes, kuras plāno grūtniecību vai baro bērnu ar krūti, nedrīkst rīkoties ar Xaluprine.
Vecākiem/aprūpētājiem un pacientiem jāsniedz norādījums glabāt Xaluprine bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vēlams slēdzamā skapītī. Nejauša norīšana bērniem var būt letāla.
Uzglabāt flakonu cieši noslēgtu, lai aizsargātu zāles un samazinātu nejaušas izliešanas risku.
Lai nodrošinātu, ka suspensija iekšķīgai lietošanai ir labi sajaukusies, flakons spēcīgi jāsakrata vismaz 30 sekundes.
Iznīcināšana Xaluprine ir citotoksisks. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor, Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)
EU/1/11/727/001
12

9. REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 09. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 18. novembris 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
13

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
14

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Nova Laboratories Limited Martin House Gloucester Crescent Wigston, Leicester LE18 4YL Lielbritānija MIAS Pharma Limited Suite 2, Stafford House, Strand Road Postmarnock, Co. Dublin D13H525 Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojams.
15

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
16

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
17

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xaluprine 20 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai Mercaptopurine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml suspensijas satur 20 mg merkaptopurīna (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī nātrija metilhidroksibenzoātu (E219), nātrija etilhidroksibenzoātu (E215), kālija sorbātu (E202), nātrija hidroksīdu, aspartāmu (E951) un saharozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Suspensija iekšķīgai lietošanai. 100 ml stikla flakons Flakona adapteris 1 ml un 5 ml dozēšanas šļirces.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietot atbilstoši ārsta norādījumiem, izmantojot pievienotās dozēšanas šļirces. Pirms lietošanas spēcīgi sakratīt vismaz 30 sekundes. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
18

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: Iznīcināt 56 dienas pēc pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt cieši noslēgtā flakonā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor, Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/727/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Xaluprine 20 mg/ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
19

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
20

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xaluprine 20 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai Mercaptopurine
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens ml suspensijas satur 20 mg merkaptopurīna (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī nātrija metilhidroksibenzoātu (E219), nātrija etilhidroksibenzoātu (E215), kālija sorbātu (E202), nātrija hidroksīdu, aspartāmu (E951) un saharozi. Papildu informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Suspensija iekšķīgai lietošanai. 100 ml.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietot atbilstoši ārsta norādījumiem, izmantojot pievienotās dozēšanas šļirces. Pirms lietošanas spēcīgi sakratīt vismaz 30 sekundes. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks.
21

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: Iznīcināt 56 dienas pēc pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt cieši noslēgtā flakonā.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor, Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/11/727/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
22

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Xaluprine 20 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai
Mercaptopurine
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu. Tas attiecas arī uz iespējamām
blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Xaluprine un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Xaluprine lietošanas 3. Kā lietot Xaluprine 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Xaluprine 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Xaluprine un kādam nolūkam to lieto
Xaluprine satur merkaptopurīnu. Tās pieder zāļu grupai, ko sauc par citotoksiskiem līdzekļiem (saukta arī par ķīmijterapiju).
Xaluprine lieto akūtas limfoleikozes (saukta arī par ALL) ārstēšanai. Tā ir strauji progresējoša slimība, kuras gadījumā palielinās jauno balto asins šūnu skaits. Šīs jaunās baltās asins šūnas ir nenobriedušas (nav pilnībā izveidojušās) un nevar augt un pienācīgi darboties. Tāpēc tās nevar cīnīties pret infekcijām un var izraisīt asiņošanu.
Vaicājiet savam ārstam, ja vēlaties saņemt plašāku skaidrojumu par šo slimību.
2. Kas Jums jāzina pirms Xaluprine lietošanas
- Nelietojiet Xaluprine, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret merkaptopurīnu vai kādu citu Xaluprine sastāvdaļu (skatīt 6. punktu).
- Nevakcinējieties pret dzelteno drudzi, kamēr lietojat Xaluprine, jo tas var izraisīt nāvi.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Xaluprine lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, ja: - Jūs esat vakcinēts ar dzeltenā drudža vakcīnu; - Jums ir nieru vai aknu darbības traucējumi, jo Jūsu ārstam būs jāpārbauda, vai tās pienācīgi
darbojas; - Jūsu organisms ražo pārāk maz enzīma, ko sauc par TPMT (tiopurīna metiltransferāzi), jo Jūsu
ārstam būs jāpielāgo deva; - Jūs plānojat bērnu. Tas attiecas gan uz vīriešiem, gan sievietēm. Xaluprine var bojāt Jūsu
spermu vai olšūnas (skatīt „Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte”).
Ja saņemat imūno sistēmu nomācošu terapiju, Xaluprine lietošana var paaugstināt risku, ka Jums radīsies:
24

− audzēji, tajā skaitā ādas vēzis. Tādēļ Xaluprine lietošanas laikā jāizvairās no pārāk intensīvas saules staru iedarbības, jāvalkā aizsargājošs apģērbs un jālieto aizsargkrēms pret sauli ar augstu aizsardzības pakāpi;
− limfoproliferatīvie traucējumi. o Ārstēšana ar Xaluprine paaugstina risku, ka Jums radīsies vēža veids, ko sauc par limfoproliferatīviem traucējumiem. Lietojot terapijas shēmu, kas satur vairākus imūno sistēmu nomācošus līdzekļus (tajā skaitā tiopurīnu), ir iespējama arī nāve. o Vīrusu infekciju dēļ vienlaicīga vairāku imūno sistēmu nomācošu līdzekļu lietošana paaugstina limfātiskās sistēmas darbības traucējumu (ar Epšteina-Barra vīrusa (EBV) infekciju saistītu limfoproliferatīvo traucējumu) risku.
Xaluprine lietošana var paaugstināt risku, ka Jums radīsies − nopietna patoloģija, ko sauc par makrofāgu aktivācijas sindromu (pārmērīga ar iekaisuma
procesiem saistīto leikocītu aktivizēšanās), kas parasti tiek novērots pacientiem ar noteiktām artrīta formām.
Dažiem pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību, kuri saņēma 6-merkaptopurīnu, attīstījās reta un agresīva veida vēzis, ko sauc par hepatosplēnisku T šūnu limfomu (skatīt 4. punktu – Iespējamās blakusparādības).
Infekcijas Lietojot Xaluprine, ir palielināts vīrusu, sēnīšu un bakteriālu infekciju risks, un infekcijas var būt smagākas. Skatīt arī 4. punktu.
Pirms ārstēšanas uzsākšanas pastāstiet ārstam, vai Jums ir vai nav bijušas vējbakas, jostas rozes vai B hepatīts (vīrusa izraisīta aknu slimība).
NUDT15 gēna mutācija Ja Jums ir iedzimta NUDT15 gēna mutācija (šis gēns ir saistīts ar Xaluprine noārdīšanos organismā), Jums ir lielāks infekciju un matu izkrišanas risks, un tādā gadījumā ārsts Jums var lietot mazāku devu.
Izvairieties no Xaluprine nonākšanas saskarē ar ādu, acīm vai degunu. Ja zāles nejauši iešļakstās acīs vai degunā, izskalojiet šo zonu ar ūdeni.
Ja Jūs neesat pārliecināts, vai kaut kas no norādītā attiecas uz Jums, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu pirms Xaluprine lietošanas.
Bērni un pusaudži Bērniem dažreiz novēro zemu cukura līmeni asinīs; lielākoties bērniem, kuri jaunāki par sešiem gadiem, vai kuriem ir zems ķermeņa masas indekss. Konsultējieties ar bērna ārstu, ja tas tiek novērots.
Citas zāles un Xaluprine Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas ietver arī augu valsts preparātus.
Īpaši pastāstiet savam ārstam, medmāsai vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šeit norādītajām zālēm:
- citas citotoksiskas zāles (ķīmijterapiju) – lietojot kopā ar Xaluprine, pastāv lielāka blakusparādību, piemēram, anēmijas iespēja;
- allopurinolu vai febuksostatu (lieto podagras ārstēšanai); - iekšķīgi lietojamus antikoagulantus (lieto asins šķidrināšanai); - olsalazīnu vai mesalazīnu (lieto kuņģa darbības traucējuma, ko sauc par čūlaino kolītu,
ārstēšanai); - sulfasalazīnu (lieto reimatoīdā artrīta vai čūlainā kolīta ārstēšanai); - pretepilepsijas zāles, piemēram, fenitoīnu, karbamazepīnu. Iespējams, ka nepieciešams kontrolēt
pretepilepsijas zāļu koncentrāciju asinīs un nepieciešamības gadījumā pielāgot devas.
25

Vakcinācija Xaluprine lietošanas laikā Ja plānojat vakcinēties, pirms tam ir svarīgi konsultēties ar savu ārstu vai medmāsu. Vakcinācija ar dzīvajām vakcīnām (piemēram, poliomielīta, masalu, cūciņu un masaliņu) nav ieteicama, jo šīs vakcīnas var izraisīt infekciju, ja vakcinējieties, kamēr lietojat Xaluprine.
Xaluprine kopā ar uzturu un dzērienu Xaluprine var lietot kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā, taču katru dienu jāievēro viena un tā pati kārtība.
Nelietojiet Xaluprine vienlaicīgi ar pienu vai piena produktiem, jo tie var mazināt zāļu efektivitāti. Xaluprine jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs plānojat bērnu, nelietojiet Xaluprine, vispirms nekonsultējoties ar ārstu. Tas attiecas gan uz vīriešiem, gan sievietēm. Xaluprine var bojāt Jūsu spermu vai olšūnas. Kamēr Jūs vai Jūsu partneris lieto Xaluprine, jāizmanto droša kontracepcijas metode, lai izvairītos no grūtniecības. Gan vīriešiem, gan sievietēm jāturpina lietot kontracepcijas līdzekļi vismaz 2 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja jau esat stāvoklī, pirms Xaluprine lietošanas Jums jākonsultējas ar savu ārstu.
Ar Xaluprine nedrīkst rīkoties grūtnieces vai sievietes, kuras plāno grūtniecību vai baro bērnu ar krūti.
Nebarojiet bērnu ar krūti, kamēr lietojat Xaluprine. Vaicājiet padomu savam ārstam, farmaceitam vai vecmātei.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav paredzams, ka Xaluprine ietekmēs Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, taču nav veikti pētījumi, lai to apstiprinātu.
Xaluprine satur aspartāmu, nātrija metilparahidroksibenzoātu (E219), nātrija etilparahidroksibenzoātu (E215) un saharozi
Xaluprine satur aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.
Xaluprine satur arī nātrija metil-p-hidroksibenzoātu (E219) un nātrija etil-p-hidroksibenzoātu (E215), kas var izraisīt alerģisku reakciju (iespējams, novēlotu).
Xaluprine satur saharozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu. Var kaitēt zobiem.
3. Kā lietot Xaluprine
Xaluprine Jums drīkst dot tikai ārsts–speciālists, kuram ir pieredze asins traucējumu ārstēšanā.
- Kamēr Jūs lietojat Xaluprine, ārsts veiks regulāras asins analīzes. Tas ir nepieciešams, lai pārbaudītu Jūsu asins šūnu skaitu un veidu, un pārliecinātos, ka Jūsu aknas darbojas pareizi.
- Jūsu ārsts var lūgt veikt arī citas asins un urīna analīzes, lai kontrolētu Jūsu urīnskābes līmeni. Urīnskābe ir dabiska ķīmiska viela organismā, kuras līmenis Xaluprine lietošanas laikā var paaugstināties.
- Šo analīžu rezultātā ārsts var dažreiz izmainīt Jūsu Xaluprine devu.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Parastā sākuma deva pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem ir 25-75 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katru dienu. Ārsts izrakstīs Jums pareizo devu. Reizēm ārsts var izmainīt Jūsu Xaluprine devu, piemēram, dažādu analīžu rezultātā. Ja neesat pārliecināts, cik zāļu lietot, vienmēr vaicājiet savam ārstam vai medmāsai.
26

Lai zāles būtu efektīvākas, ir svarīgi dzert Xaluprine vakarā.
Jūs varat lietot zāles kopā ar pārtiku vai tukšā dūšā, taču jāievēro viena un tā pati kārtība. Jums jālieto zāles vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc piena vai piena produktu lietošanas.
Jūsu Xaluprine iepakojumā ir zāļu flakons, vāciņš, flakona adapteris un divas dozēšanas šļirces (purpurkrāsas 1 ml šļirce un balta 5 ml šļirce). Zāļu lietošanai vienmēr izmantojiet pievienotās šļirces.
Ir svarīgi, lietojot šīs zāles, izmantot attiecīgo dozēšanas šļirci. Jūsu ārsts vai farmaceits ieteiks, kuru šļirci lietot atkarībā no nozīmētās devas. Mazākā 1 ml šļirce (purpurkrāsas), uz kuras atzīmētas iedaļas no 0,1 ml līdz 1 ml, ir paredzēta, lai nomērītu devas, kas mazākas par vai vienādas ar 1,0 ml. Jums jālieto šī šļirce, ja kopējais daudzums, kas Jums jālieto, ir mazāks par vai vienāds ar 1 ml (katra 0,1 ml iedaļa atbilst 2 mg merkaptopurīna). Lielākā 5 ml šļirce (balta), uz kuras atzīmētas iedaļas no 1 ml līdz 5 ml, ir paredzēta, lai nomērītu devas, kas pārsniedz 1 ml. Jums jālieto šī šļirce, ja kopējais daudzums, kas Jums jālieto, ir lielāks par 1 ml (katra 0,2 ml iedaļa atbilst 4 mg merkaptopurīna).
Ja Jūs esat bērna vecāks vai aprūpētājs, kas dod šīs zāles, nomazgājiet rokas pirms devas došanas un pēc tam. Izšļakstījušās zāles nekavējoties saslaukiet. Lai samazinātu iedarbības risku, rīkojoties ar Xaluprine, jālieto vienreizējās lietošanas cimdi.
Ja Xaluprine nonāk saskarē ar ādu, acīm vai degunu, skartās vietas nekavējoties un rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.
Lietojot zāles, ievērojiet šos norādījumus:
1. Pirms rīkošanās ar Xaluprine, uzvelciet vienreizējās lietošanas cimdus. 2. Kārtīgi sakratiet flakonu vismaz 30 sekundes, lai nodrošinātu, ka zāles ir kārtīgi sajaukušās (1. attēls). 3. Noņemiet flakona vāciņu (2. attēls) un uzspiediet adapteri stingri uz flakona, atstājiet to uz flakona turpmāko devu paņemšanai (3. attēls). 4. Iespiediet dozēšanas šļirces galu adaptera atverē (4. attēls). Ārsts vai farmaceits pastāstīs Jums, kuru šļirci izmantot, vai nu 1 ml (purpurkrāsas šļirce), vai 5 ml (baltā šļirce), lai iegūtu pareizo devu. 5. Apgrieziet flakonu otrādi (5. attēls). 6. Atvelciet šļirces virzuli tā, lai zāles tiktu ievilktas no flakona šļircē. Pastumiet virzuli atpakaļ līdz vietai uz skalas, kas atbilst izrakstītajai devai (5. attēls). Ja Jūs neesat pārliecināts, cik zāļu ievilkt šļircē, vienmēr vaicājiet padomu savam ārstam vai medmāsai. 7. Pagrieziet flakonu ar kakliņu uz augšu un uzmanīgi noņemiet šļirci no adaptera, turot to aiz korpusa un nevis aiz virzuļa. 8. Uzmanīgi ielieciet šļirces galu mutē un vaiga iekšpusē. 9. Lēni un uzmanīgi nospiediet uz leju virzuli, lai aiz vaiga nonāktu zāļu deva, un norijiet to. NESPIEDIET virzuli ar spēku un neizšļāciet zāles mutes dobuma aizmugurējā daļā vai kaklā, jo Jūs varat aizrīties. 10. Izņemiet šļirci no mutes. 11. Norijiet suspensijas iekšķīgai lietošanai devu, tad uzdzeriet nedaudz ūdens, lai nodrošinātu, ka mutē nepaliek zāles.
27

12. Uzlieciet vāciņu atpakaļ uz flakona, atstājot adapteri vietā. Raugieties, lai vāciņš ir cieši noslēgts. 13. Izmazgājiet šļirci ar siltu „ziepjainu” ūdeni un kārtīgi izskalojiet. Turiet šļirci zem ūdens, bīdot virzuli uz augšu un leju vairākas reizes, līdz šļirce ir tīra. Ļaujiet šļircei pilnīgi nožūt, pirms atkal izmantojiet šo šļirci dozēšanai. Uzglabājiet šļirci tīrā vietā kopā ar zālēm.
Atkārtojiet norādīto procedūru katrai devai atbilstoši sava ārsta vai farmaceita norādījumiem.
Ja esat lietojis Xaluprine vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Xaluprine vairāk nekā noteikts, nekavējoties pastāstiet to savam ārstam vai dodieties uz slimnīcu. Jums var būs slikta dūša, vemšana var caureja. Paņemiet līdz zāļu iepakojumu un šo instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Xaluprine Pastāstiet savam ārstam. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs pārtraucat lietot Xaluprine Nepārtrauciet lietot zāles, ja ārsts nav licis Jums to darīt, jo Jūsu slimība var atkārtoties.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas kāda no šādām blakusparādībām, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstuspeciālistu vai dodieties uz slimnīcu. Alerģiska reakcija, pazīmes var ietvert: - ādas niezi, - augstu temperatūru, - locītavu sāpes, - pietūkušu seju.
Jebkādas drudža vai infekcijas pazīmes (iekaisis kakls, iekaisusi mute vai urinēšanas traucējumi).
Jebkādi pēkšņi zilumi vai asiņošana, jo tas var nozīmēt, ka tiek ražots pārāk maz noteiktā veida asins šūnu.
Ja Jūs pēkšņi jūtaties slikti (pat ar normālu temperatūru) un Jums ir sāpes vēderā un slikta dūša, jo tā var būt iekaisuša aizkuņģa dziedzera pazīme.
Jebkāda acu baltumu vai ādas dzeltēšana (dzelte).
Ja Jums ir caureja.
Konsultējieties ar savu ārstu, ja Jums ir kāda no šādām blakusparādībām, kas arī ir iespējamas, lietojot šīs zāles.
Ļoti bieži (ietekmē vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - balto asins šūnu un trombocītu skaita samazināšanās (var parādīties asins analīzēs).
Bieži (ietekmē mazāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - slikta dūša (slikta dūša vai vemšana); - aknu bojājums – tas var parādīties asins analīzēs; - sarkano asins šūnu skaita samazināšanās – anēmija – kas var izraisīt nogurumu, vājumu vai
elpas trūkumu; - ēstgribas zudums;
28

- caureja; - mutes dobuma iekaisums (stomatīts).
Retāk (ietekmē mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): - mutes dobuma čūlas; - iekaisis aizkuņģa dziedzeris; - locītavu sāpes; - ādas nieze; - drudzis; - pastāvīgs aknu bojājums (aknu nekroze).
Reti (ietekmē mazāk nekā 1 no 1000 cilvēkiem): - matu izkrišana; - vīriešiem: īslaicīgs spermatozoīdu skaita samazinājums; - pietūkusi seja; - dažādi vēža veidi, tajā skaitā asins, limfātisko audu un ādas vēzis.
Ļoti reti (ietekmē mazāk nekā 1 no 10 000 cilvēkiem): - cits leikozes veids, ne tas, kuru ārstē; - zarnu čūlas.
Citas blakusparādības (biežums nav zināms): − reta veida vēzis (hepatosplēniskā T šūnu limfoma), (skatīt 2. punktu – Brīdinājumi un
piesardzība lietošanā); − jutība pret saules gaismu, kas izraisa ādas reakcijas.
Papildus blakusparādības bērniem Zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) - biežums nav zināms.
Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt savam ārstam vai farmaceitam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Xaluprine
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams aizslēgtā skapītī. Nejauša norīšana bērniem var būt letāla.
- Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un flakona pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
- Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. - Uzglabāt flakonu cieši noslēgtu, lai novērstu zāļu bojāšanos un samazinātu nejaušas
izšļakstīšanās risku. - Pēc flakona pirmās atvēršanas neizlietoto saturu iznīcināt pēc 56 dienām.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
29

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Xaluprine satur Aktīvā viela ir merkaptopurīns (monohidrāta veidā). Viens ml suspensijas satur 20 g merkaptopurīna monohidrāta.
Citas sastāvdaļas ir ksantāna sveķi, aspartāms (E951), koncentrēta aveņu sula, saharoze, nātrija metilhidroksibenzoāts (E219), nātrija etilhidroksibenzoāts (E215), kālija sorbāts (E202), nātrija hidroksīds, un attīrīts ūdens (skatīt 2. punktu, lai iegūtu vairāk informācijas par aspartāmu, nātrija metilhidroksibenzoātu (E219), nātrija etilhidroksibenzoātu (E215) un saharozi).
Xaluprine ārējais izskats un iepakojums Xaluprine ir rozā līdz brūnas krāsas suspensija iekšķīgai lietošanai. Tā pieejama 100 ml stikla flakonos, kas noslēgti ar bērniem neatveramu vāciņu. Katrā iepakojumā ir viens flakons, flakona adapteris un divas dozēšanas šļirces (purpurkrāsas šļirce ar 1 ml iedaļām un balta šļirce ar 5 ml iedaļām). Jūsu ārsts vai farmaceits Jums ieteiks, kuru no šļircēm izmantot atkarībā no izrakstītās devas.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Nova Laboratories Ireland Limited 3rd Floor, Ulysses House Foley Street, Dublin 1 D01 W2T2 Īrija
Ražotājs Nova Laboratories Limited Martin House, Gloucester Crescent Wigston, Leicester LE18 4YL Lielbritānija
MIAS Pharma Limited Suite 2, Stafford House, Strand Road Postmarnock, Co. Dublin D13H525 Īrija
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
30