XALKORI

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 200 mg cietās kapsulas XALKORI 250 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS XALKORI 200 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 200 mg krizotiniba (crizotinib). XALKORI 250 mg cietās kapsulas Katra cietā kapsula satur 250 mg krizotiniba (crizotinib). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. XALKORI 200 mg cietās kapsulas Balta, necaurspīdīga un rozā, necaurspīdīga cietā kapsula ar uzrakstu „Pfizer” uz kapsulas vāciņa un „CRZ 200” uz kapsulas pamata. XALKORI 250 mg cietās kapsulas Rozā, necaurspīdīga cietā kapsula ar uzrakstu „Pfizer” uz kapsulas vāciņa un „CRZ 250” uz kapsulas pamata.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas XALKORI monoterapijā ir paredzēts lietot
 kā pirmās izvēles līdzekli anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīva, progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem;
 iepriekš ārstēta, anaplastiskās limfomas kināzes (ALK)-pozitīva, progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem;
 ROS1 pozitīva progresējoša nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai pieaugušajiem. 4.2. Devas un lietošanas veids Ārstēšana ar XALKORI jāuzsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā. ALK un ROS1 testēšana Lai atlasītu pacientus ārstēšanai ar XALKORI, ir nepieciešama precīza un apstiprināta ALK vai ROS1 noteikšanas metode (par pētījumos izmantotajām testu metodēm skatīt 5.1. apakšpunktu). ALK pozitīvais vai ROS1 pozitīvais NSŠPV statuss jānosaka pirms krizotiniba terapijas uzsākšanas. Noteikšana jāveic laboratorijās, kurām ir pieredze attiecīgo tehnoloģiju izmantošanā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
2

Devas

XALKORI ieteicamā deva ir 250 mg divas reizes dienā (500 mg dienā), lietojot pastāvīgi.

Ja deva tiek izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients atceras, ja vien līdz nākamai devai nav palicis mazāk par 6 stundām – tādā gadījumā izlaisto devu nevajag lietot. Pacients nedrīkst lietot uzreiz 2 devas, lai aizstātu izlaisto devu.

Devu pielāgošana Individuālā drošuma un panesamības apsvērumu dēļ var būt jāpārtrauc ārstēšana un/vai jāsamazina deva. Klīnisko pētījumu ietvaros 1722 pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV, kuri tika ārstēti ar krizotinibu, visbiežāk konstatētās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%), kas saistītas ar nepieciešamību pārtraukt lietošanu, bija neitropēnija, paaugstināts transamināžu līmenis, vemšana un slikta dūša. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%), kas saistītas ar nepieciešamību samazināt devu, bija paaugstināts transamināžu līmenis un neitropēnija. Ja pacientiem, kuri lieto krizotinibu 250 mg perorāli divas reizes dienā, nepieciešama krizotiniba devas samazināšana, jārīkojas kā norādīts zemāk.
• Pirmā devas samazināšana: XALKORI 200 mg, lieto perorāli divas reizes dienā • Otrā devas samazināšana: XALKORI 250 mg, lieto perorāli vienu reizi dienā • Pilnībā pārtrauc lietošanu, ja novērota nepanesamība, lietojot XALKORI 250 mg vienu reizi dienā perorāli

Vadlīnijas par devu samazināšanu hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes gadījumos skatīt 1. un 2. tabulā. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar krizotiniba devu, kas mazāka nekā 250 mg divas reizes dienā, jāievēro attiecīgi 1. un 2. tabulā norādītās devas samazināšanas vadlīnijas.

1. tabula.

XALKORI devas pielāgošana – hematoloģiskā toksicitāte a,b

CTCAE c pakāpe

Ārstēšana ar XALKORI

3. pakāpe

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz  2. pakāpei, tad atsāk ar to pašu devas shēmu

4. pakāpe

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz  2. pakāpei, tad atsāk ar nākamo mazāko devu

a. Izņemot limfopēniju (ja vien nav saistīta ar klīniskiem gadījumiem, piemēram, oportūnistiskām infekcijām).

b Pacientiem, kuriem attīstās neitropēnija un leikopēnija, skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

c. Nacionālā Vēža institūta (NCI – National Cancer Institute) vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji

(CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events). d. Ja atkārtojas, zāļu lietošana jāpārtrauc, kamēr atveseļojas līdz  2. pakāpei, pēc tam zāļu lietošana jāatsāk ar
devu 250 mg vienu reizi dienā. Ja atkārtoti rodas 4. pakāpe, ārstēšana ar XALKORI jāpārtrauc pilnībā. e. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar 250 mg vienu reizi dienā vai kuru deva tika samazināta līdz 250 mg vienu reizi

dienā, terapija vērtēšanas procesā jāpārtrauc.

3

2. tabula. XALKORI devas pielāgošana – nehematoloģiskā toksicitāte

CTCAE a pakāpe

Ārstēšana ar XALKORI

3. vai 4. pakāpes alanīnaminotransferāzes Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz

(ALAT) vai aspartātaminotransferāzes

 1. pakāpei vai sākuma stāvokļa rādītājiem,

(ASAT) paaugstināšanās ar  1. pakāpes tad atsāk ārstēšanu ar devu 250 mg vienu reizi

kopējā bilirubīna paaugstināšanos

dienā un palielina līdz 200 mg divas reizes dienā, ja klīniski to panesb,c

2., 3. vai 4. pakāpes ALAT vai ASAT

Ārstēšana jāpārtrauc pilnībā

paaugstināšanās ar vienlaicīgu

paaugstināšanos līdz 2., 3. vai 4. pakāpes

kopējā bilirubīna paaugstināšanos (bez

holestāzes un hemolīzes)

Jebkuras pakāpes intersticiāla plaušu

Pārtrauc ārstēšanu, ja ir aizdomas par

slimība (IPS)/pneimonīts

IPS/pneimonītu, un pārtrauc pilnībā, ja diagnosticē ar terapiju saistītu IPS/pneimonītud

3. pakāpes QTc pagarināšanās

Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz

 1. pakāpei, pārbauda un, ja nepieciešams,

koriģē elektrolītus, tad atsāk ārstēšanu ar nākamo samazināto devub,c

4. pakāpes QTc pagarināšanās 2., 3. pakāpes bradikardijad,e

Ārstēšana jāpārtrauc pilnībā. Pārtrauc ārstēšanu, kamēr atveseļojas līdz

 1. pakāpei vai līdz sirdsdarbības frekvencei

Simptomātiska, var būt smaga un klīniski 60 sitieni minūtē un vairāk.

nozīmīga, indicēta medicīniskā palīdzība

Izvērtēt vienlaicīgi lietotās zāles, kas var izraisīt

bradikardiju, kā arī zāles hipertensijas

ārstēšanai.

Ja ietekmējošās vienlacīgi lietotās zāles ir identificētas un pārtraukta to lietošana, vai to deva ir pielāgota, pēc atveseļošanās līdz ≤ 1. pakāpei vai sirdsdarbības frekvencei 60 sitieni minūtē vai vairāk, atsākt lietošanu ar iepriekšējo devu.

Ja nav konstatēta vienlaicīgi lietoto zāļu

ietekme vai to lietošana netiek pārtraukta, vai nav veikta devasc pielāgošana pēc atveseļošanās

līdz ≤ 1. pakāpei vai sirdsdarbības frekvencei

60 sitieni minūtē vai vairāk, atsākt ar

4. pakāpes bradikardijad,e,f

samazinātu devu. Pārtraukt pilnībā, ja nav konstatēta vienlaicīgi

lietoto zāļu ietekme.

Dzīvībai bīstamas sekas, indicēta

neatliekama iejaukšanās

Ja vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme ir identificēta

un pārtraukta to lietošana vai veikta devas pielāgošana, atsākt ar 250 mg devu reizi dienāc

pēc atveseļošanās līdz ≤ 1. pakāpei vai

sirdsdarbības frekvencei 60 sitieni minūtē vai

vairāk ar biežu kontroli.

4. pakāpes acu bojājumi (redzes zudums) Pārtraukt lietošanu smaga redzes zuduma

gadījuma izvērtēšanas laikā
a NCI vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji (CTCAE). b Ja atkārtoti rodas ≥ 3. pakāpe, ārstēšana ar XALKORI jāpārtrauc pilnībā. Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu. c. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar 250 mg vienu reizi dienā vai kuru deva tika samazināta līdz 250 mg vienu reizi

dienā, terapija izvērtēšanas procesā jāpārtrauc. d Skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu.

4

e Sirdsdarbības frekvence mazāk kā 60 sitieni minūtē (beats per minute - bpm) f Ārstēšana jāpārtrauc pilnībā pēc atkārtošanās.
Aknu darbības traucējumi Krizotinibs tiek plaši metabolizēts aknās. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ārstēšana ar krizotinibu jāveic piesardzīgi (skatīt 2. tabulu un 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Ņemot vērā Nacionālā vēža institūta (National Cancer Institute — NCI) klasifikāciju, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (vai nu ASAT > normas augšējo robežu (NAR) un kopējais bilirubīna līmenis ≤ NAR, vai jebkāds ASAT līmenis un kopējais bilirubīna līmenis > NAR, bet kopējais līmenis  1,5 reizes pārsniedz NAR) krizotiniba sākuma devas pielāgošana nav ieteicama. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (jebkāds ASAT līmenis un kopējais bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz NAR un  3 reizes pārsniedz NAR) ieteicamā sākuma deva ir 200 mg divas reizes dienā. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (jebkāds ASAT līmenis un kopējais bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz NAR) ieteicamā sākuma deva ir 250 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem krizotiniba devas pielāgošana atbilstoši Child-Pugh klasifikācijai nav pētīta.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [KLkr] no 60 ≤ līdz < 90 ml/min) vai vidēji smagiem (KLkr no 30 ≤ līdz < 60 ml/min) nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama, jo populācijas farmakokinētikas analīze neuzrādīja klīniski nozīmīgas krizotiniba iedarbības izmaiņas līdzsvara koncentrācijā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr < 30 ml/min) krizotiniba koncentrācija plazmā var būt paaugstināta. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, krizotiniba sākuma deva jāpielāgo līdz 250 mg perorāli vienu reizi dienā. Pamatojoties uz individuālo drošumu un panesamību, devu var palielināt līdz 200 mg divas reizes dienā ne ātrāk kā pēc 4 ārstēšanas nedēļām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Krizotiniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Kapsulas jānorij veselas, vēlams, uzdzerot ūdeni. Tās nedrīkst sasmalcināt, šķīdināt vai atvērt. Tās var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā. Jāatsakās no greipfrūtiem vai greipfrūtu sulas, jo tā var palielināt krizotiniba koncentrāciju plazmā. Nedrīkst lietot asinszāles preparātus, jo tie var pazemināt krizotiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret krizotinibu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
ALK un ROS1 statusa novērtējums.
Novērtējot pacienta ALK vai ROS1 statusu, ir svarīgi izvēlēties apstiprinātu un precīzu metodoloģiju, lai novērstu kļūdaini negatīvu vai kļūdaini pozitīvu rezultātu iegūšanu.
Hepatotoksicitāte
Klīniskajos pētījumos ziņots par zāļu izraisītas aknu hepatotoksicitātes gadījumiem (tajā skaitā arī ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie
5

testi, ieskaitot ALAT, ASAT un kopējā bilirubīna līmeni, pirmajos divos ārstēšanas mēnešos jāpārbauda ik nedēļu, pēc tam vienu reizi mēnesī, kā arī attiecīgu klīnisko indikāciju gadījumos, bet biežāk, ja konstatē aknu rādītāju 2., 3. vai 4. pakāpes paaugstināšanos. Par dozēšanu pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, skatīt 4.2. apakšpunktu.
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar krizotinibu, var rasties smaga, dzīvībai bīstama vai letāla intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts. Pacienti, kuriem parādās plaušu simptomi, kas liecina par IPS/pneimonītu, ir jāuzrauga. Ja rodas aizdomas par IPS/pneimonītu, krizotiniba lietošana uz laiku jāpārtrauc. Pacientiem ar IPS līdzīgu simptomātiku jāapsver zāļu radītas IPS/pneimonīta diferenciāldiagnostika, piemēram, pneimonīts, starojuma pneimonīts, paaugstinātas jutības pneimonīts, intersticiāla pneimonija, plaušu fibroze, akūts respirators distresa sindroms (ARDS), alveolīts, plaušu infiltrācija, pneimonija, plaušu tūska, hroniska obstruktīva plaušu slimība, pleiras izsvīdums, aspirācijas pneimonija, bronhīts, obliterējošs bronhiolīts un bronhektāzes. Jāizslēdz citi iespējamie IPS/pneimonīta cēloņi, un, ja pacientam diagnosticēts ar ārstēšanu saistīts IPS/pneimonīts, krizotiniba lietošana jāpārtrauc pilnībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
QT intervāla pagarināšanā
Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar krizotinibu (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu), tika novērota QTc intervāla pagarināšanās, kas var izraisīt paaugstinātu ventrikulāras tahiaritmijas (piemēram, torsade de pointes) un pēkšņas nāves risku. Pirms terapijas uzsākšanas pacientiem ar bradikardiju, kuriem anamnēzē ir nosliece uz QTc intervāla pagarināšanos, kuri lieto antiaritmiskos līdzekļus vai citas zāles, kas pagarina QTc intervālu un pacientiem ar nozīmīgu, jau iepriekš esošu sirds slimību un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumiem, jāizvērtē krizotiniba ieguvuma un potenciālā riska attiecība. Šiem pacientiem krizotinibs jālieto piesardzīgi un ir nepieciešama periodiska elektrokardiogrammas, elektrolītu un nieru darbības kontrole. Lietojot krizotinibu, EKG un elektrolītiem (piemēram, kalcijam, magnijam, kālijam) pirms pirmās devas jābūt pēc iespējas tuvāk normai un ir ieteicams periodiski kontrolēt elektrokardiogrammu (EKG) un elektrolītu līmeni, it īpaši ārstēšanas sākumā, ja ir vemšana, caureja, dehidratācija vai nieru darbības traucējumi. Ja nepieciešams, jākoriģē elektrolītu līmenis. Ja QTc ir 60 msek no sākotnējā līmeņa vai pagarinās vēl vairāk, bet QTc ir < 500 msek vai pagarinās vēl vairāk, krizotiniba terapija jāpārtrauc un nepieciešams konsultēties ar kardiologu. Ja QTc ir 500 msek vai pagarinās vēl vairāk, nekavējoties konsultējieties ar kardiologu. Par lietošanu pacientiem, kuriem pagarinās QTc intervāls, skatīt 4.2., 4.8. un 5.2.apakšpunktā.
Bradikardija
Klīniskajos pētījumos 13% pacientu, kuri tika ārstēti ar krizotinibu, tika ziņots par bradikardiju dažādu iemeslu dēļ. Simptomātiska bradikardija (piemēram, ģībonis, reibonis, hipotensija) var rasties pacientiem, kas saņem krizotinibu. Krizotiniba pilnīga ietekme uz sirdsdarbības frekvences samazināšanos var neattīstīties pat vairākas nedēļas pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja vien iespējams, izvairieties lietot krizotinibu kombinācijā ar citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, bēta blokatoriem, ne-dihidropiridīna kalcija kanālu blokatoriem, piemēram, verapamilu un diltiazemu, klonidīnu, digoksīnu) simptomātiskas bradikardijas paaugstinātā riska dēļ. Regulāri kontrolējiet sirdsdarbību un asinsspiedienu. Asimptomātiskas bradikardijas gadījumos nav nepieciešama devas pielāgošana. Par pacientu, kuriem rodas simptomātiska bradikardija, ārstēšanu skatīt „Devas pielāgošana” un „Nevēlamās blakusparādības” (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds mazspēja
Krizotibina klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā tika ziņots par smagu, dzīvībai bīstamu vai letālu blakusparādību - sirds mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacienti ar iepriekš esošiem sirdsdarbības traucējumiem vai bez tiem, kuri saņem krizotinibu, jānovēro, vai nerodas sirds mazspējas pazīmes vai simptomi (aizdusa, tūska, ātra pieņemšanās svarā,
6

ko izraisījusi šķidruma aizture organismā). Ja tiek novēroti šādi simptomi, jāapsver devas lietošanas pārtraukšana, devas samazināšana vai atcelšana.
Neitropēnija un leikopēnija
Krizotiniba klīniskajos pētījumos pacientiem ar ALK vai ROS1 pozitīvu NSŠPV, ļoti bieži (12%) tika ziņots par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju. Par 3. vai 4. pakāpes leikopēniju tika ziņots bieži (3%) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Krizotiniba klīniskajos pētījumos mazāk nekā 0,5% pacientu radās febrilā neitropēnija. Klīnisko indikāciju gadījumā jānosaka pilna asins aina, ieskaitot leikocītu formulu; analīzes jāatkārto biežāk, ja novēro 3. vai 4. pakāpes patoloģiju vai ja ir drudzis vai infekcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta perforācija
Krizotiniba klīniskajos pētījumos ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem. Pēc krizotiniba lietošanas pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Krizotinibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta perforācijas risku (piemēram, pacientiem ar divertikulītu anamnēzē vai metastāzēm kuņģa-zarnu traktā, kā arī pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, par kurām zināms, ka tās rada kuņģa-zarnu trakta perforācijas risku).
Krizotiniba lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija. Pacienti jāinformē par pirmajām kuņģa-zarnu trakta perforācijas pazīmēm, un jāiesaka nekavējoties konsultēties ar ārstu, ja tādas rodas.
Ietekme uz nieru darbību
Krizotiniba klīniskajos pētījumos pacientiem tika novērots paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par nieru mazspēju un akūtu nieru mazspēju pacientiem, kurus ārstēja ar krizotinibu. Tika novēroti gadījumi ar letālu iznākumu, gadījumi, kad bija nepieciešama hemodialīze, un gadījumi ar 4. pakāpes hiperkalēmiju. Uzsākot terapiju un krizotiniba terapijas laikā ieteicama pacientu nieru darbības novērošana, īpašu uzmanību pievēršot pacientiem ar riska faktoriem vai nieru darbības traucējumiem anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Ja pacientiem ir smagi nieru darbības traucējumi un nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, krizotiniba deva ir jāpielāgo (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Ietekme uz redzi
Krizotiniba klīniskajos pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV (N=1722) par 4. pakāpes redzes lauka defektiem ar redzes zudumu tika ziņots 4 (0,2%) pacientiem. Ziņojumā kā iespējamie redzes zuduma iemesli tika minēti redzes nerva atrofija un redzes nerva bojājums.
Pacientiem, kuriem smags redzes zudums rodas pirmo reizi (labākais koriģētais redzes asums vienā vai abās acīs mazāks nekā 6/60 jeb 0,1), krizotiniba lietošana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pirmreizēja smaga redzes zuduma gadījumā jāveic piemērota oftalmoloģiska izmeklēšana, iekļaujot labākā koriģētā redzes asuma noteikšanu, tīklenes attēlu un redzes lauka novērtēšanu, optiskās koherences tomogrāfiju (OCT — optical coherence tomography) un citus izmeklējumus. Informācija, kas raksturo krizotiniba lietošanas atsākšanas risku pacientiem ar smagu redzes zudumu, nav pietiekama. Pieņemot lēmumu par krizotiniba lietošanas atsākšanu, jāņem vērā iespējamais ieguvums pacientam.
7

Ja redzes traucējumi saglabājas vai kļūst izteiktāki, ieteicama oftalmoloģiska izmeklēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Zāļu mijiedarbība
Jāizvairās no vienlaicīgas krizotiniba lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai spēcīgiem un mēreniem CYP3A4 inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas krizotiniba lietošanas ar CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Izvairieties no vienlaicīgas krizotiniba lietošanas ar citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem, zālēm, kas pagarina QT intervālu, un/vai antiaritmiskiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu „QT intervāla pagarināšanās”, „Bradikardija” un 4.5. apakšpunktu).
Zāļu un pārtikas mijiedarbība
Jāizvairās no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas krizotiniba terapijas laikā (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Neadenokarcinomas histoloģija
Pieejamā informācija par pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV ar neadenokarcinomas histoloģiju (tajā skaitā ar plakanšūnu vēža histoloģiju) ir ierobežota. (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Zāles, kas var paaugstināt krizotiniba koncentrāciju plazmā Ir paredzams, ka krizotiniba vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem paaugstinās krizotiniba koncentrāciju plazmā. Vienreizējas 150 mg lielas krizotiniba devas lietošana vienlaicīgi ar ketokonazolu (200 mg divas reizes dienā), spēcīgu CYP3A inhibitoru, palielināja krizotiniba sistēmisko iedarbību, izraisot krizotiniba laukuma zem plazmas koncentrācijas un laika līknes laika no nulles līdz bezgalībai (AUCinf) attiecības un maksimālās novērotās plazmas koncentrācijas (Cmax) vērtību paaugstināšanos attiecīgi aptuveni 3,2 reizes un 1,4 reizes, salīdzinot ar krizotiniba viena paša lietošanu.
Vienlaicīgi lietojot krizotiniba atkārtotas devas (250 mg vienreiz dienā) ar itrakonazola (spēcīgs CYP3A inhibitors) atkārtotām devām (200 mg vienreiz dienā), krizotiniba līdzsvara stāvokļa AUCtau un Cmax palielinājās attiecīgi aptuveni 1,6 reizes un 1,3 reizes, salīdzinot ar krizotiniba viena paša lietošanu.
Šī iemesla dēļ jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (tostarp, bet ne tikai, ar atazanavīru, ritonavīru, kobicistatu, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu un eritromicīnu). Vienlaicīga lietošana ir pieļaujama tikai tad, ja potenciālais ieguvums pacientam atsver iespējamo risku. Šādā gadījumā pacienti ir stingri jānovēro, vai nerodas ar krizotiniba lietošanu saistītas nevēlamās blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fizioloģiski pamatotas farmakokinētiskās (Physiologically-based pharmacokinetic- PBPK) simulācijas paredzēja krizotiniba līdzsvara koncentrācijas AUC palielināšanos par 17% pēc ārstēšanas ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, diltiazemu vai verapamilu. Tādēļ ieteicams ievērot piesardzību, lietojot krizotinibu vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem CYP3A inhibitoriem.
Jāizvairās no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tā var paaugstināt krizotiniba koncentrāciju plazmā (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
8

Zāles, kas var pazemināt krizotiniba koncentrāciju plazmā Atkārtotas krizotiniba devas (250 mg divas reizes dienā) lietošana vienlaicīgi ar atkārtotām rifampicīna devām (600 mg vienu reizi dienā), kas ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs, samazināja krizotiniba AUCinf un Cmax līdzsvara stāvoklī attiecīgi par 84% un 79%, salīdzinot ar krizotiniba viena paša lietošanu. Jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgiem CYP3A inducētājiem, tajā skaitā, bet neaprobežojoties ar karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu, kā arī asinszāli (Hypericum perforatum) saturošiem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vidēji spēcīgu inducētāju, tajā skaitā efavirenza, iedarbība nav skaidri noteikta, tādēļ jāizvairās no to lietošanas kombinācijā ar krizotinibu (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni Krizotiniba šķīdība ūdenī ir atkarīga no pH līmeņa – zema pH līmeņa (skāba vide) gadījumā šķīdība ir labāka. Vienreizējas krizotiniba 250 mg devas lietošana pēc 5 dienas ilgas ārstēšanas ar esomeprazolu 40 mg vienu reizi dienā izraisīja krizotiniba kopējās iedarbības (AUCinf) samazināšanos par aptuveni 10%, bet izraisīja maksimālās iedarbības (Cmax) izmaiņas. Kopējās iedarbības izmaiņu apmērs nebija klīniski nozīmīgs. Tādēļ, lietojot krizotinibu vienlaicīgi ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH līmeni (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 blokatori vai antacīdi), sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama.
Zāles, kuru koncentrāciju plazmā krizotinibs var mainīt Pēc 28 dienas ilgas 250 mg krizotiniba devas lietošanas divas reizes dienā vēža pacientiem perorālā midazolāma AUCinf bija 3,7 reizes lielāks nekā tad, ja midazolāms tika lietots viens pats, kas liecina, ka krizotinibs ir vidēji spēcīgs CYP3A inhibitors. Šī iemesla dēļ jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, piemēram, alfentanilu, cisaprīdu, ciklosporīnu, melnā rudzu grauda alkaloīdu atvasinājumiem, fentanilu, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu un takrolimu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešams lietot šo kombināciju, tad nepieciešama rūpīga klīniskā novērošana.
In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir CYP2B6 inhibitors. Tāpēc krizotinibs, iespējams, var paaugstināt vienlaicīgi lietoto CYP2B6 metabolizēto zāļu (piemēram, bupropiona vai efavirenza) koncentrāciju plazmā.
In vitro pētījumi ar cilvēka hepatocītiem liecina, ka krizotinibs var inducēt enzīmus, kurus regulē pregnāna X receptors (PXR) un konstitutīvais androstāna receptors (CAR) (piemēram, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tomēr, lietojot krizotinibu vienlaicīgi ar CYP3A4 midazolāma substrātu, netika novērota indukcija in vivo. Lietojot krizotinibu kombinācijā ar zālēm, kuras galvenokārt metabolizē šie enzīmi, ir jāievēro piesardzība. Jāņem vērā, ka krizotinibs var samazināt vienlaicīgi lietoto perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti.
In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir vājš uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT)1A1 un UGT2B7 inhibitors. Tādēļ krizotinibs varētu palielināt tādu vienlaicīgi lietotu zāļu koncentrāciju plazmā, kuras galvenokārt metabolizē UGT1A1 (piemēram, reltegravīrs, irinotekāns) vai UGT2B7 (morfīns, naloksons).
Pamatojoties uz in vitro pētījuma datiem, paredzams, ka krizotinibs inhibēs zarnu P-gp. Tādēļ krizotiniba lietošana kopā ar zālēm, kuras ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, dabigatrāns, kolhicīns, pravastatīns), var pastiprināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības. Ja krizotinibu lieto vienlaicīgi ar šīm zālēm, ieteicama rūpīga klīniskā novērošana.
Krizotinibs ir OCT1 un OCT2 inhibitors in vitro. Tāpēc krizotinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir OCT1 vai OCT2 substrāti (piemēram, metformīns, prokaīnamīds), koncentrāciju plazmā.
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Klīniskajos pētījumos krizotiniba lietošanas laikā novērota QT intervāla pagarināšanās. Šī iemesla dēļ rūpīgi jāapsver krizotiniba vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, vai zālēm, kas
9

spēj inducēt Torsades de pointes (piemēram, IA klases [hinidīns, dizopiramīds] vai III klases antiaritmiskie līdzekļi [piemēram, amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds], metadons, cisaprīds, moksifloksacīns, antipsihotiskie līdzekļi u.c.). Kombinējot šādas zāles, jākontrolē QT intervāls (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Klīniskajos pētījumos ziņots par bradikardijas gadījumiem. Tādēļ pārmērīgas bradikardijas riska dēļ krizotinibs jālieto piesardzīgi, ja to kombinē ar citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, tādiem nedihidropiridīna kalcija kanālu blokatoriem kā verapamils un diltiazems, bēta adrenoblokatoriem, klonidīnu, guanfacīnu, digoksīnu, mefloksīnu, antiholīnesterāzēm, pilokarpīnu) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu)
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija sievietēm un vīriešiem
Sievietēm reproduktīvā vecumā XALKORI lietošanas laikā jāiesaka izvairīties no grūtniecības.
Ārstēšanās laikā un vismaz 90 dienas pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
XALKORI lietošana grūtniecības laikā var kaitēt auglim. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Datu par XALKORI lietošanu grūtniecēm nav. Šīs zāles nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana. Grūtnieces vai sievietes, kurām iestājas grūtniecība krizotiniba lietošanas laikā, vai ārstētie vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai krizotinibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Sakarā ar potenciālo risku bērnam jāiesaka mātei XALKORI lietošanas laikā nebarot bērnu ar krūti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Fertilitāte
Pamatojoties uz neklīniskajiem drošības novērojumiem, ārstēšanās ar XALKORI var negatīvi ietekmēt vīrieša un sievietes fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Kā vīriešiem, tā sievietēm pirms ārstēšanās jākonsultējas par fertilitātes saglabāšanas iespējām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība, jo XALKORI lietošanas laikā pacientam var rasties simptomātiska bradikardija (piemēram, ģībonis, reibonis, hipotensija), redzes traucējumi vai nespēks (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk minētie dati atspoguļo XALKORI iedarbību 1669 pacientiem ar ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri piedalījās 2 randomizētos 3. fāzes pētījumos (pētījumi 1007 un 1014) un 2 vienas grupas klīniskajos pētījumos (pētījumi 1001 un 1005), un 53 pacientiem ar ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri piedalījās vienas grupas pētījumā 1001, kopumā 1722 pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šie pacienti saņēma sākuma devu 250 mg divas reizes dienā ilgstošai lietošanai. Pētījumā 1014 mediānais terapijas ilgums pacientiem krizotiniba grupā bija 47 nedēļas (n = 171);
10

pacientiem, kuri no ķīmijterapijas grupas pārgāja uz krizotiniba grupu (n = 109), mediānais terapijas ilgums bija 23 nedēļas. Pētījumā 1007 mediānais terapijas ilgums pacientiem krizotiniba grupā bija 48 nedēļas (n = 172). Pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV pētījumos 1001 (n = 154) un 1005 (n = 1063) mediānais terapijas ilgums bija attiecīgi 57 un 45 nedēļas. Pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV pētījumā 1001 (n = 53) mediānais terapijas ilgums bija 101 nedēļa.

Visnopietnākā nevēlamā blakusparādība 1722 pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV bija hepatotoksicitāte, IPS/pneimonīts, neitropēnija un QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (≥ 25%) pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV bija redzes traucējumi, slikta dūša, caureja, vemšana, tūska, aizcietējumi, paaugstināts transamināžu līmenis, nogurums, samazināta ēstgriba, reibonis un neiropātija.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

3. tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots 1722 pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV, kuri saņēma krizotinibu 2 randomizētu 3. fāzes pētījumu (1007 un 1014) ietvaros un 2 vienas grupas klīnisko pētījumu ietvaros (1001 un 1005) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%, sastopamības biežums jebkura cēloņa dēļ), kas saistītas ar nepieciešamību pārtraukt lietošanu, bija neitropēnija (11%), paaugstināts transamināžu līmenis (7%), vemšana (5%) un slikta dūša (4%). Visbiežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības (≥ 3%, sastopamības biežums jebkura cēloņa dēļ), kas saistītas ar nepieciešamību samazināt devu, bija paaugstināts transamināžu līmenis (4%) un neitropēnija (3%). Jebkura cēloņa dēļ izraisītas nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar nepieciešamību pārtraukt terapiju pilnībā, tika novērotas 302 (18%) pacientiem; no tām visbiežāk (≥ 1%) novērota intersticiāla plaušu slimība (1%) un paaugstināts transamināžu līmenis (1%).

3. tabulā uzskaitītās nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmu klases un sastopamības biežuma, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

3. tabula. Krizotiniba klīniskajos pētījumos ziņotās nevēlamās blakusparādības (n = 1722)

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži ≥ 1/100 līdz

Neitropēnijaa

Retāk

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

(22%) Anēmijab
(15%) Leikopēnijac

(15%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi Samazināta Hipofosfatēmija

Nervu sistēmas traucējumi

ēstgriba (30%) (6%) Neiropātijad

(25%)

Garšas sajūtas

traucējumi

(21%)

Acu bojājumi

Redzes traucējumie

(63%)

11

Orgānu sistēmu klase Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži Reibonisf

Bieži ≥ 1/100 līdz Retāk Sirds mazspējah (1%)

(26%)

Pagarināts QT

Bradikardijag elektrokardiogrammā

(13%)

(4%)

Sinkope (3%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Intersticiāla plaušu slimībai (3%) Ezofagītsk (2%)

Kuņģa-

(51%)

Dispepsija (8%)

zarnu

Caureja (54%) Slikta dūša

trakta perforācijal

(57%)

(< 1%)

Aizcietējumi

(43%) Sāpes vēderā j

(21%)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas Paaugstināts Paaugstināts

Aknu

traucējumi

transamināžu sārmainās fosfatāzes mazspēja

līmenism

līmenis (7%)

(< 1%)

(32%)

Ādas un zemādas audu bojājumi Izsitumi

Nieru un urīnizvades sistēmas

(13%)

Nieru cistan (3%)

Akūta

traucējumi

Paaugstināts

nieru

kreatinīna līmenis asinīso (8%)

mazspēja (< 1%)

Nieru

mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas Tūskap (47%)

(< 1%)

ievadīšanas vietā

Nogurums

(30%)

Izmeklējumi

Pazemināts

testosterona līmenis asinīsq (2%)

Notikumu termini, kas apzīmē to pašu medicīnisko jēdzienu vai stāvokli, ir sagrupēti kopā un 3. tabulā ziņoti kā

viena zāļu nevēlama blakusparādība. Termini, par kuriem ziņots pētījumā līdz datu ievākšanas beigu datumam

un attiecas uz atbilstošo zāļu nevēlamo blakusparādību, ir norādīti iekavās, kā uzskaitīts zemāk. a Neitropēnija (febrila neitropēnija, neitropēnija, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās). b Anēmija (anēmija, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, hipohroma anēmija). c Leikopēnija (leikopēnija, balto asins šūnu skaita samazināšanās). d Neiropātija (dedzinoša sajūta, dizestēzija, tirpšana, gaitas traucējumi, hiperestēzija, hipoestēzija, hipotonija,

motorā disfunkcija, muskuļu atrofija, muskuļu vājums, neiralģija, neirīts, perifēra neiropātija, neirotoksicitāte,

parestēzija, perifēriska motora neiropātija, perifēriska sensomotora neiropātija, perifēriska sensora neiropātija,

mazā lielakaula nerva paralīze, polineiropātija, jušanas traucējumi, dedzinoša sajūta uz ādas). e Redzes traucējumi (diplopija, gaismas oreolu veidošanās ap objektiem (halo redze), fotofobija, fotopsija,

neskaidra redze, redzes asuma samazināšanās, redzes spilgtuma izmaiņas, redzes pasliktināšanās, palinopsija,

stiklveida ķermeņa apduļķojumi). f Reibonis (līdzsvara traucējumi, reibonis, posturāls reibonis, presinkope). g Bradikardija (bradikardija, palēnināta sirdsdarbība, sinusa bradikardija). h Sirds mazspēja (sirds mazspēja, sastrēguma sirds mazspēja, samazināta izsviedes frakcija, kreisā kambara

mazspēja, plaušu tūska). Klīniskajos pētījumos (n = 1722) 19 (1,1%) pacientiem, kuri saņēma krizotiniba

terapiju, radās dažādas smaguma pakāpes sirds mazspēja, 8 (0,5%) pacientiem bija 3. vai 4. pakāpes sirds

mazspēja un 3 (0,2%) pacientiem bija letāls iznākums. i Intersticiāla plaušu slimība (akūts respiratorā distresa sindroms, alveolīts, intersticiāla plaušu slimība,

pneimonīts). j Sāpes vēderā (diskomforta sajūta vēderā, sāpes vēderā, sāpes vēdera lejasdaļā, sāpes vēdera augšdaļā, vēdera

jutīgums).

12

k Ezofagīts (ezofagīts, barības vada čūla) l Kuņģa-zarnu trakta perforācija (kuņģa-zarnu trakta perforācija, zarnu perforācija, resnās zarnas perforācija). m Paaugstināts transamināžu līmenis (alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, gamma glutamiltransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, aknu darbības traucējumi, patoloģiski izmainīti aknu funkcionālie testi, transamināžu līmeņa paaugstināšanās). n Nieru cista (nieru abscess, nieru cista, nieru cistas asiņošana, nieru cistas infekcija). o Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts nieru kreatinīna klīrenss). p Tūska (sejas tūska, ģeneralizēta tūska, lokāls pietūkums, lokalizēta tūska, tūska, perifēra tūska, periorbitāla tūska). q Pazemināts testosterona līmenis asinīs (pazemināts testosterona līmenis asinīs, hipogonādisms, sekundārs hipogonādisms).
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Hepatotoksicitāte Zāļu izraisīta aknu hepatotoksicitāte ar letālu iznākumu radās mazāk nekā 0,1% no 1722 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar krizotinibu. ALAT un/vai ASAT paaugstināšanās (≥ 3 reizes virs NAR) vienlaicīgi ar kopējā bilirubīna paaugstināšanos ≥ 2 reizes virs NAR, būtiski nepaaugstinoties (≤ 2 reizes pārsniegta NAR) sārmainās fosfatāzes līmenim, novērota mazāk nekā 1% pacientu, kuri saņēma krizotinibu.
ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz 3. vai 4. pakāpei novērota attiecīgi 187 (11%) un 95 (6%) pacientiem. Septiņpadsmit (1%) pacientiem bija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana saistībā ar paaugstinātu transamināžu līmeni, kas liecina par to, ka šie notikumi kopumā ir kontrolējami, ievērojot 2. tabulā norādīto devas pielāgošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014 ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz 3. vai 4. pakāpei tika novērota attiecīgi 15% un 8% pacientu, kuri saņēma krizotinibu, salīdzinot ar 2% un 1% pacientu, kuri saņēma ķīmijterapiju. Randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās līdz 3. vai 4. pakāpei tika novērota attiecīgi 18% un 9% pacientu, kuri saņēma krizotinibu, salīdzinot ar 5% un < 1% pacientu, kuri saņēma ķīmijterapiju.
Transamināžu līmenis parasti paaugstinājās ārstēšanās pirmajos 2 mēnešos. Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV mediānais laiks līdz 1. vai 2. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās sākumam bija 23 dienas. Mediānais laiks līdz 3. vai 4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanās sākumam bija 43 dienas.
Parasti 3. un 4. pakāpes transamināžu paaugstināšanās bija atgriezeniska pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV (n = 1722) transamināžu līmeņa paaugstināšanās dēļ devu samazināja 76 (4%) pacientiem. Septiņpadsmit (1%) pacientiem bija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana.
Pacientiem jākontrolē, vai nerodas hepatotoksicitāte, un jārīkojas atbilstoši ieteikumiem 4.2. un 4.4. apakšpunktā.
Ietekme uz kuņģa un zarnu traktu Slikta dūša (57%), caureja (54%), vemšana (51%) un aizcietējumi (43%) bija visbiežāk ziņotās jebkura cēloņa izraisītas kuņģa un zarnu trakta blakusparādības. Vairumā gadījumu tie bija viegli vai vidēji smagi. Mediānais laiks, līdz parādījās sliktas dūšas un vemšanas simptomi, bija 3 dienas, un to biežums samazinājās 3 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Balstterapijai jāietver pretvemšanas zāļu lietošana. Mediānais laiks, līdz parādījās caureja un aizcietējums, bija attiecīgi 13 un 17 dienas. Caurejas un aizcietējuma balstterapijā jāiekļauj attiecīgi standarta pretcaurejas vai caurejas zāļu lietošana.
Krizotiniba klīniskajos pētījumos ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem. Pēc krizotiniba lietošanas pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
13

QT intervāla pagarināšanās Pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV QTcF (koriģēts QT pēc Fridericia metodes) ≥500 ms tika novērots 34 (2,1%) no 1619 pacientiem ar vismaz 1 EKG novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa, un maksimālais pieaugums no sākotnējā QTcF ≥60 ms tika novērots 79 (5,0%) no 1585 pacientiem ar sākotnējo EKG novērtējumu un vismaz 1 novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa. Par jebkāda cēloņa izraisītu 3. vai 4. pakāpes pagarinātu QT intervālu elektrokardiogrammā ziņoja 27 (1,6%) no 1722 pacientiem (skatīt 4.2, 4.4, 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
Vienas grupas EKG apakšpētījumā (skatīt 5.2. apakšpunktu), kurā tika izmantoti maskēti manuālie EKG mērījumi, 11 (21 %) pacientiem bija QTcF vērtības palielināšanās no ≥ 30 līdz < 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, un 1 (2 %) pacientam bija QTcF vērtības palielināšanās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Maksimālais QTcF ≥ 480 ms nebija nevienam pacientam. Centrālās tendences analīze liecināja, ka lielākās vidējās QTcF izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija 12,3 ms (95% TI 5,1-19,5 ms, vidējā vērtība pēc mazāko kvadrātu metodes [LS – least square] varianču (dispersijas) analīzē [ANOVA]), un tās novērotas 6 stundas pēc devas 2. cikla 1. dienā. QTcF izmaiņu no sākotnējā stāvokļa vidējo vērtību pēc mazāko kvadrātu metodes 90% ticamības intervālu visas augšējās robežas visos 2. cikla 1. dienas laika punktos bija < 20 ms.
Pagarināts QT intervāls var izraisīt aritmijas, turklāt tas ir pēkšņas nāves riska faktors. Pagarināts QT intervāls klīniski var izpausties kā bradikardija, reibonis un ģībonis. Izmaiņas elektrolītos, dehidratācija un bradikardija var paaugstināt ar pagarinātu QTc saistīto risku un tādēļ pacientiem ar kuņģa un zarnu trakta toksicitāti ir ieteicama periodiska EKG un elektrolītu līmeņu kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Bradikardija Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV jebkāda cēloņa izraisīta bradikardija attīstījās 219 (13%) no 1722 pacientiem, kuri saņēma krizotinibu. Vairākumā gadījumu bradikardija bija vieglas pakāpes. Kopā 259 (16%) no 1666 pacientiem ar vismaz 1 dzīvībai svarīgu funkciju novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa sirdsdarbības frekvence bija < 50 sitieni minūtē.
Rūpīgi jāizvērtē vienlaicīgi lietotās zāles, kas rada bradikardiju. Pacienti, kuriem rodas simptomātiska bradikardija, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem sadaļā „Devas pielāgošana” un „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā” (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts Pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu, var rasties smaga, dzīvībai bīstama vai letāla intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts. Pētījumos pacientiem, kuriem ir ALK pozitīvs vai ROS1 pozitīvs NSŠPV (n = 1722), jebkuras pakāpes un izcelsmes IPS bija 50 (3%) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu, tostarp 18 (1%) pacientiem bija 3. vai 4. pakāpes IPS un 8 (< 1%) pacientiem - letāls iznākums. Atbilstoši neatkarīgās revīzijas komitejas (NRK) novērtējumam, kas tika veikts pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV (n = 1669), 20 (1,2%) pacientiem bija IPS/pneimonīts, tajā skaitā bija 10 (<1%) pacienti ar letālu iznākumu. Šie gadījumi parasti notika 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pacienti, kuriem ir plaušu simptomi, kas var liecināt par IPS/pneimonītu, ir jākontrolē. Jāizslēdz citi iespējamie IPS/pneimonīta cēloņi (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ietekme uz redzi Krizotiniba klīniskajos pētījumos par 4. pakāpes redzes lauka defektiem ar redzes zudumu ziņoja 4 (0,2%) pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1722). Ziņojumā kā iespējamie redzes zuduma iemesli tika minēti redzes nerva atrofija un redzes nerva bojājumi.
Jebkāda cēloņa izraisīti redzes bojājumi, visbiežāk — redzes traucējumi, fotopsijas, redzes miglošanās un stiklveida ķermeņa apduļķojumi, tika novēroti 1084 (63%) no 1722 pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. No 1084 pacientiem, kuriem bija redzes traucējumi, 95% pacientu šīs blakusparādības bija vieglas pakāpes. Septiņiem (0,4%) pacientiem uz laiku tika pārtraukta terapija, un diviem (0,1%) pacientiem redzes traucējumu dēļ tika samazināta deva. Nevienam no 1722 ar krizotinibu ārstētiem pacientiem nebija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana redzes traucējumu dēļ.
14

Pamatojoties uz Redzes simptomu novērtējuma anketu (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), pacienti, kuri pētījumos 1007 un 1014 ārstēti ar krizotinibu, ziņoja par lielāku redzes traucējumu sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar ķīmijterapiju. Redzes traucējumi parasti sākās pirmajā zāļu lietošanas nedēļā. Lielākā daļa pacientu krizotiniba grupā randomizētos 3. fāzes pētījumos 1007 un 1014 (> 50%) ziņoja par redzes traucējumiem, kuru rašanās biežums bija 4 - 7 dienas nedēļā, ilga līdz 1 minūtei, bija viegli izteikti vai neietekmēja (skalā no 0 līdz 3 no maksimālā 10 punktu skaita) ikdienas aktivitātes, kas minētas VSAQ-ALK aptaujā.
54 pacientiem ar NSŠPV, kuri lietoja 250 mg krizotiniba divas reizes dienā, tika veikts oftalmoloģisks apakšpētījums, kurā noteiktos laika periodos veica specifisku oftalmoloģisko izmeklēšanu. Trīsdesmit astoņiem (70,4%) no 54 pacientiem radās ar ārstēšanu saistītas visu iemeslu nevēlamas blakusparādības, kas atbilst acu bojājumiem pēc orgānu sistēmu klasifikācijas, un 30 no šiem pacientiem tika veikta oftalmoloģiskā izmeklēšana. 14 (36,8%) no 30 pacientiem ziņoja par jebkāda veida acu patoloģiju, bet 16 (42,1%) pacientu oftalmoloģiska atrade netika konstatēta. Visbiežāk atrades tika konstatētas spraugas lampas izmeklējumā (21,1%), fundoskopijā (15,8%) un redzes asuma pārbaudē (13,2%). Daudziem pacientiem konstatēja blakus slimības vai iepriekš diagnosticētas acu patoloģijas, kas varētu radīt novirzes oftalmoloģiskajā izmeklēšanā, un netika atklāta pārliecinoša cēloņsakarība ar krizotiniba lietošanu. Šūnu skaita izmaiņas intraokulārajā šķidrumā vai priekšējās kameras intraokulārā šķidruma apduļķošanās netika konstatēta. Ar krizotinibu saistītie redzes traucējumi nebija saistīti ar izmaiņām labākajā koriģētajā redzes asumā, stiklveida ķermenī, tīklenē vai redzes nervā.
Pacientiem, kuriem 4. pakāpes redzes zudums rodas pirmo reizi, krizotiniba lietošana jāpārtrauc un jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja redzes traucējumi saglabājas vai kļūst izteiktāki, ieteicama oftalmoloģiska izmeklēšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ietekme uz nervu sistēmu Jebkāda cēloņa neiropātiju, kas norādīta 3. tabulā, novēroja 435 (25%) no 1722 pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. Disgeizija, galvenokārt 1. smaguma pakāpes, arī bija ļoti bieži ziņota blakusparādība šajos pētījumos.
Nieru cista Jebkādu cēloņu izraisītas komplicētas nieru cistas bija 52 (3%) no 1722 pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. Dažiem pacientiem tika novērota lokālas cistas invāzija ārpus nierēm. Pacientiem, kuriem attīstās nieru cistas, jāapsver periodiska kontrole ar attēldiagnostiku un urīna analīžu kontrole.
Neitropēnija un leikopēnija Pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1722) 3. vai 4. pakāpes neitropēniju novēroja 212 (12%) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu. Mediānais laiks līdz jebkuras pakāpes neitropēnijas sākumam bija 89 dienas. Neitropēnijas dēļ devas samazināšana vai pilnīga terapijas pārtraukšana bija nepieciešama attiecīgi 3% un < 1 % pacientu. Krizotiniba klīniskajos pētījumos mazāk nekā 0,5% pacientu radās febrila neitropēnija.
Pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1722) 3. vai 4. pakāpes leikopēniju novēroja 48 (3%) pacientiem, kuri tika ārstēti ar krizotinibu. Mediānais laiks līdz jebkuras pakāpes leikopēnijas sākumam bija 85 dienas.
Devas samazināšana leikopēnijas dēļ bija nepieciešama < 0,5% pacientu, un nevienam pacientam leikopēnijas dēļ nebija nepieciešama pilnīga terapijas pārtraukšana.
Krizotiniba pētījumos pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV 3. vai 4. pakāpes leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita samazināšanos novēroja attiecīgi 4% un 13% pacientu.
Vadoties pēc klīniskām indikācijām, jākontrolē pilna asins aina, tajā skaitā leikocītu formula; atkārtotas analīzes biežāk jāveic, ja tiek novērotas 3. vai 4. pakāpes novirzes vai pacientam rodas
15

drudzis, vai attīstās infekcija. Par dozēšanu pacientiem, kuriem rodas novirzes hematoloģiskajos laboratoriskajos rādītājos, skatīt 4.2. apakšpunktu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Zāļu pārdozēšanas gadījumā terapija sastāv no vispārīgiem uzturošiem pasākumiem. XALKORI nav antidota.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori; ATĶ kods: L01XE16.
Darbības mehānisms
Krizotinibs ir selektīvs, mazmolekulārs ALK receptora tirozīnkināzes (RTK) un tās onkogēno variantu (t.i., ALK fūzijas un noteiktas ALK mutācijas) inhibitors. Krizotinibs inhibē arī hepatocītu augšanas faktora receptoru (HGFR, c-MET) RTK, ROS1 (c-ros) un Recepteur d’Origine Nantais (RON) RTK. Bioķīmiskos testos krizotinibam novērota no koncentrācijas atkarīga ALK, ROS1 kināzes aktivitātes un c-Met inhibīcija, un šūnu pētījumos tas inhibēja fosforilēšanos un modulēja no kināzes atkarīgos fenotipus. Krizotinibs spēcīgi un selektīvi inhibē augšanas aktivitāti un inducē apoptozi audzēja šūnu līnijās, kurās konstatē ALK fūziju (ieskaitot ar adatādaiņu mikrocaurulītēm saistīto proteīnu 4[EML4]ALK un nukleofosmīnu [NPM]-ALK), ROS1 fūzijas gadījumus vai ALK vai MET gēna lokusa apmlifikācijas. Krizotinibam pierādīta potenciāla pretaudzēju efektivitāte, tajā skaitā ievērojama citoreduktīva pretaudzēju aktivitāte pelēm ar transplantētu audzēju, kurš eksprimē ALK fūzijas proteīnus. Krizotiniba pretaudzēju efektivitāte bija atkarīga no devas, un tā korelēja ar ALK fūzijas proteīnu (tajā skaitā EML4-ALK un NPM-ALK) fosforilēšanas farmakodinamisko inhibīciju audzējos in vivo. Krizotinibam noteikta arī pretaudzēju iedarbība ksenograftu pētījumos pelēm, kur audzēji tika ģenerēti, izmantojot NIH-3T3 šūnu rindu paneli, lai izteiktu galvenās ROS1 fūzijas, kas tika atklātas cilvēka audzējos. Krizotiniba pretaudzēju efektivitāte bija atkarīga no devas, un tika novērota korelācija ar ROS1 fosforilācijas inhibīciju in vivo.
Klīniskie pētījumi
Iepriekš neārstēts ALK pozitīvs progresējošs NSŠPV — randomizēts 3. fāzes pētījums 1014 Efektivitāte un drošums, lietojot krizotinibu pacientiem ar metastātisku, ALK-pozitīvu NSŠPV, kuri iepriekš nav saņēmuši sistēmisku terapiju progresējošas slimības ārstēšanai, tika pētīts globālā, randomizētā, atklātā pētījumā 1014.
Kopējās analīzes populācijā tika iekļauti 343 pacienti ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kas noteikts, izmantojot fluorescentās in situ hibridizācijas (FISH) metodi pirms randomizācijas. 172 pacienti tika randomizēti krizotiniba grupā un 171 pacients — ķīmijterapijas (pemetrekseds + karboplatīns vai cisplatīns; līdz 6 terapijas cikliem) grupā. Demogrāfiskais un slimības raksturojums kopējā pētījuma populācijā bija šāds: 62% bija sievietes ar vidējo vecumu 53 gadi, sākotnējais Austrumu sadarbības onkoloģiskās grupas (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) statuss — 0 vai 1 (95%), 51% baltās rases un 46% aziātu rases pārstāvji, 4% — aktīvie smēķētāji, 32% iepriekš smēķējuši, 64% nekad nav smēķējuši. Slimības raksturojums kopējā pētījuma populācijā bija
16

šāds: 98% pacientu bija metastātisks audzējs, 92% pacientu audzēja histoloģiskais veids bija adenokarcinoma, un 27% pacientu bija metastāzes galvas smadzenēs.

Pēc pētnieka ieskatiem pacients varēja turpināt ārstēšanu ar krizotinibu ilgāk par noteikto slimības progresēšanu pēc atbildes reakcijas izvērtēšanas kritērijiem norobežotu audzēju gadījumā (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours — RECIST), ja pacientam joprojām bija klīnisks ieguvums. Sešdesmit pieci no 89 pacientiem (73%), kuri ārstēti ar krizotinibu, un 11 no 132 (8,3%) pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju, turpināja ārstēšanos vēl vismaz 3 nedēļas pēc objektīvi noteiktas slimības progresēšanas. Ja neatkarīgu radiologu komisija (Independent radiology review, IRR) apstiprināja slimības progresēšanu pēc RECIST kritērijiem, pacienti, kuri tika randomizēti ķīmijterapijas grupā, varēja pāriet uz krizotiniba grupu. Simtu četrdesmit četri (84%) pacienti ķīmijterapijas grupā turpināja ārstēšanos ar krizotinibu.

Pēc IRR vērtējuma terapija ar krizotinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, ievērojami pagarināja dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression free survival, PFS), kas bija šī pētījuma primārais mērķis. Krizotiniba terapijas PFS ieguvums bija konsekvents pacientu sākotnējo parametru, piemēram, vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas, laika kopš diagnozes noteikšanas, ECOG statusa un smadzeņu metastāžu esamības, apakšgrupās. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar krizotinibu, uzlabojās kopējās dzīvildzes (Overall Survival, OS) skaitliskais rādītājs, tomēr šis uzlabojums nebija statistiski nozīmīgs. Randomizētā 3. fāzes pētījuma 1014 efektivitātes dati ir apkopoti 4. tabulā, un PFS Kaplana–Meijera līkne, kā arī dati par OS ir norādīti attiecīgi 1. un 2. attēlā.

4. tabula. Randomizēta 3. fāzes pētījuma 1014 efektivitātes rezultāti (pilnas analīzes

populācija) pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK pozitīvu progresējošu NSŠPV

Atbildes reakcijas rādītāji

Krizotinibs

Ķīmijterapija

n = 172

n = 171

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(pamatojoties uz IRR)

Notikumu skaits, n (%)
Mediānā PFS, mēneši (95% TI) HR (95% TI)b p-vērtībac Kopējā dzīvildzed

100 (58%) 10,9 (8,3; 13,9)

137 (80%) 7,0a (6,8; 8,2)

0,45 (0,35; 0,60)

< 0,0001

Nāves gadījumu skaits, n (%)

71 (41%)

81 (47%)

Mediānā OS, mēneši (95% TI) HR (95% TI)b p-vērtībac 12 mēnešu dzīvildzes varbūtībad % (95% TI) 18 mēnešu dzīvildzes varbūtībad % (95% TI) 48 mēnešu dzīvildzes varbūtībad % (95% TI)

NS (45,8; NS)

47,5 (32,2; NS)

0,76 (0,55; 1,05)

0,0489

83,5 (77,0; 88,3)

78,4 (71,3; 83,9)

71,5 (64,0; 77,7)

66,6 (58,8; 73,2)

56,6 (48,3; 64,1)

49,1 (40,5; 57,1)

Objektīvā atbildes reakcija (pamatojoties uz

IRR)
Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs % (95% TI) p-vērtībaf

74% (67, 81)

45%e (37, 53)

<0,0001

Atbildes reakcijas ilgums Mēnešig (95% TI)

11,3 (8,1; 13,8)

5,3 (4,1; 5,8)

Saīsinājumi: HR (hazard ratio) = riska attiecība, IRR (Independent Radiology Review) = neatkarīgu radiologu

komisija, N/n = pacientu skaits, NS = nav sasniegts, OS (overall survival) = kopējā dzīvildze, PFS (progression-

free survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas, TI = ticamības intervāls.

* PFS, objektīvās atbildes reakcijas un atbildes reakcijas ilguma vērtības ir balstītas uz datiem līdz 2013. gada 30.

novembrim. OS vērtības ir balstītas uz pēdējā pacienta pēdējās vizītes datumu 2016. gada 30. novembrī, kas

atspoguļo aptuveni 46 mēnešus ilgu mediāno novērošanas laiku.

a. Mediānā PFS bija 6,9 mēneši (95% TI: 6,6; 8,3) ar pemetreksedu/cisplatīnu (riska attiecība = 0,49, p-

vērtība < 0,0001, salīdzinot krizotinibu ar pemetreksedu/cisplatīnu) un 7,0 mēneši (95% TI: 5,9; 8,3) ar

pemetreksedu/karboplatīnu (riska attiecība = 0,45; p-vērtība < 0,0001, salīdzinot krizotinibu ar

pemetreksedu/karboplatīnu).

b. Pamatojoties uz Cox proporcionālā riska stratificētu analīzi.

17

c. Pamatojoties uz stratificētu log-rank testu (vienpusējs). d. Atjaunināta saskaņā ar galīgo OS analīzi. OS analīze netika koriģēta pēc iespējamiem jaucējfaktoriem, ko varēja radīt pacientu pāreja uz otru terapijas grupu (144 [84%] pacienti ķīmijterapijas grupā turpināja ārstēšanos ar krizotinibu). e. ORR bija 47% (95% TI: 37, 58), ar pemetreksedu/cisplatīnu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu) un 44% (95% TI: 32, 55) ar pemetreksedu/karboplatīnu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu). f. Pamatojoties uz stratificētu Cochran-Mantel-Haenszel testu (divpusējs). g. Aprēķināts, izmantojot Kaplana-Meijera metodi

1. attēls.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (pamatojoties uz neatkarīgu radiologu komisiju) Kaplana–Meijera līknes katrai terapijas grupai randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014 (pilnas analīzes populācijas) pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

2. attēls.

Kopējās dzīvildzes Kaplana–Meijera līknes katrai terapijas grupai randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014 (pilnas analīzes populācija) pacientiem ar iepriekš neārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

100

XALKORI (N=172)

Mediāna nav sasniegta

Ķīmijterapija (N=171)

80

Mediāna: 47,5 mēneši

Dzīvildzes varbūtība (%)

60

40

20
0 Riskam pakļautais skaits XALKORI Ķīmijterapija

Riska attiecība = 0,76 95% TI (0,55; 1,05) p=0,0489

Laiks (mēnešos)

Pacientiem ar iepriekš ārstētām sākotnēji esošām metastāzēm galvas smadzenēs mediānais intrakraniālais laiks līdz progresēšanai (Intracranial time to progression, IC-TTP) bija 15,7 mēneši
18

krizotiniba grupā (n = 39) un 12,5 mēneši ķīmijterapijas grupā (n = 40) (riska attiecība = 0,45 [95% TI: 0,19; 1,07]; vienpusējā p-vērtība = 0,0315). Pacientiem bez sākotnēji esošām metastāzēm galvas smadzenēs mediānais IC-TTP netika sasniegts ne krizotiniba grupā (n = 132), ne ķīmijterapijas grupā (n = 131) (riska attiecība = 0,69 [95% TI: 0,33; 1,45]; vienpusējā p-vērtība = 0,1617).
Pacientu ziņojumi par simptomiem un kopējās dzīves kvalitātes novērtējums (Quality of life, QOL) tika iegūti, izmantojot EORTC QLQ-C30 aptaujas anketu un tās modifikāciju plaušu vēža pacientiem (EORTC QLQ-LC13). Kopā 166 pacienti krizotiniba grupā un 163 pacienti ķīmijterapijas grupā aizpildīja EORTC QLQ-C30 un LC13 aptaujas anketas sākotnējās vizītes laikā un vismaz vienā vizītē pēc tam. Krizotiniba grupā, salīdzinot ar ķīmijterapijas grupu, tika novērota nozīmīga kopējās dzīves kvalitātes uzlabošanās (izmaiņu no sākotnējā stāvokļa kopējā atšķirība — 13,8 punkti; pvērtība < 0,0001).
Laiks līdz stāvokļa pasliktināšanās brīdim (Time to deterioration, TTD) tika noteikts kā pirmreizēja ≥ 10 punktu palielināšanās no sākotnējā stāvokļa attiecībā uz tādiem simptomiem kā sāpes krūtīs, klepus vai aizdusa, kas novērtēti, izmantojot EORTC QLQ-LC13 aptaujas anketu.
Krizotinibs, salīdzinot ar ķīmijterapiju, samazināja simptomu attīstību, ievērojami pagarinot TTD (mediāna — 2,1 mēneši salīdzinājumā ar 0,5 mēnesi; riska attiecība = 0,59; 95% TI: 0,45; 0,77; Hochberg koriģētā log-rank divpusējā p-vērtība = 0,0005).
Iepriekš ārstēts ALK-pozitīvs progresējošs NSŠPV — randomizēts 3. fāzes pētījums 1007 Efektivitāte un drošums, lietojot krizotinibu pacientiem ar metastātisku, ALK-pozitīvu NSŠPV un kuri iepriekš saņēmuši sistēmisku terapiju progresējošas slimības ārstēšanai, tika pētīts globālā, randomizētā, atklātā pētījumā 1007.
Pilnas analīzes populācijā tika iekļauti 347 pacienti ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV, kas noteikts, izmantojot fluorescentās in situ hibridizācijas (FISH) metodi pirms randomizācijas. Viens simts septiņdesmit trīs (173) pacienti tika randomizēti krizotiniba grupā un 174 pacienti — ķīmijterapijas (pemetrekseds vai docetaksels) grupā. Demogrāfiskais un slimības raksturojums kopējā pētījuma populācijā bija šāds: 56% bija sievietes ar mediāno vecumu 50 gadu, sākotnējais ECOG statuss — 0 (39%) vai 1 (52%), 52% baltās rases un 45% aziātu rases pārstāvji, 4% — aktīvie smēķētāji, 33% iepriekš smēķējuši un 63% nekad nav smēķējuši, 93% pacientu bija metastātisks audzējs, 93% pacientu audzēja histoloģiskais veids bija adenokarcinoma.
Pēc pētnieka ieskatiem pacients varēja turpināt ārstēšanu ar krizotinibu ilgāk par noteikto slimības progresēšanu pēc RECIST kritērijiem, ja pacientam joprojām bija klīnisks ieguvums. Piecdesmit astoņi no 84 (69%) pacientiem, kuri ārstēti ar krizotinibu, un 17 no 119 (14%) pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju, turpināja ārstēšanos vēl vismaz 3 nedēļas pēc objektīvi noteiktas slimības progresēšanas. Ja IRR apstiprināja slimības progresēšanu pēc RECIST kritērijiem, pacienti, kuri tika randomizēti ķīmijterapijas grupā, varēja pāriet uz krizotiniba grupu.
Pēc IRR vērtējuma terapija ar krizotinibu, salīdzinot ar ķīmijterapiju, ievērojami pagarināja PFS, kas bija šī pētījuma primārais mērķis. Krizotiniba terapijas PFS ieguvums bija konsekvents pacientu sākotnējo parametru, piemēram, vecuma, dzimuma, rases, smēķēšanas, laika kopš diagnozes noteikšanas, ECOG statusa, smadzeņu metastāžu esamības un iepriekšējas EGFR TKI terapijas apakšgrupās.
Pētījuma 1007 efektivitātes dati ir apkopoti 5. tabulā, un PFS, kā arī kopējās dzīvildzes Kaplana– Meijera līknes ir norādītas attiecīgi 3. un 4. attēlā.
19

5. tabula. Randomizēta 3. fāzes pētījuma 1007 efektivitātes rezultāti (pilnas analīzes

populācija) pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV*

Atbildes reakcijas rādītāji

Krizotinibs

Ķīmijterapija

N=173

N=174

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(pamatojoties uz IRR)

Notikumu skaits, n (%)

100 (58%)

127 (73%)

Notikumu veids, n (%)

Progresējoša slimība

84 (49%)

119 (68%)

Nāve bez objektīvas progresēšanas

16 (9%)

8 (5%)

Mediānais PFS, mēneši (95% TI) HR (95% TI)b p-vērtībasc Kopējā dzīvildzed

7,7 (6,0; 8,8)

3,0a (2,6; 4,3)

0,49 (0,37; 0,64)

<0,0001

Nāves gadījumu skaits, n (%)

116 (67%)

126 (72%)

Mediānais OS, mēneši (95% TI) HR (95% TI)b p-vērtības c 6 mēnešu dzīvildzes varbūtībae % (95% TI) 1 gada dzīvildzes varbūtībae % (95% TI)

21,7 (18,9; 30,5)

21,9 (16,8; 26,0)

0,85 (0,66; 1,10)

0,1145

86,6 (80,5; 90,9)

83,8 (77,4; 88,5)

70,4 (62,9; 76,7)

66,7 (59,1; 73,2)

Objektīva atbildes reakcija (pamatojoties uz

IRR)
Objektīvas atbildes reakcijas rādītājs % (95% TI) p- vērtība g

65% (58; 72)

20%f (14; 26)

<0,0001

Atbildes reakcijas ilgums Mediānaise, mēneši (95% TI)

7,4 (6,1; 9,7)

5,6 (3,4; 8,3)

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls, HR (hazard ratio) = riska attiecība, IRR (Independent Radiology Review) =

neatkarīgu radiologu komisija, N/n = pacientu skaits; OS (overall survival) = kopējā dzīvildze, PFS (progression-

free survival) = dzīvildze bez slimības progresēšanas.

* PFS, objektīvā atbildes reakcija un atbildes reakcijas ilgums ir saskaņā ar datiem līdz 2012. gada 30. martam.

OS ir saskaņā ar datiem līdz 2015. gada 31. augustam.

a. Mediānā PFS bija 4,2 mēneši (95% TI 2,8; 5,7), ar pemetreksedu (riska attiecība = 0,59, p-vērtība = 0,0004,

salīdzinot krizotinibu ar pemetreksedu) un 2,6 mēneši (95% TI: 1,6; 4,0), ar docetakselu (riska attiecība = 0,30; p-

vērtība < 0,0001, salīdzinot krizotinibu ar docetakselu).

b. Pamatojoties uz Cox proporcionālā riska stratificētu analīzi.

c. Pamatojoties uz stratificētu log-rank testu (vienpusējs).

d. Atjaunināta saskaņā ar galīgo OS analīzi. Galīgā OS analīze netika koriģēta pēc iespējamiem jaucējfaktoriem,

ko varēja radīt pacientu krustmija (crossover) uz otru terapijas grupu (154 [89%] pacienti saņēma turpmāku

ārstēšanu ar krizotinibu).

e. Aprēķinātais, izmantojot Kaplana-Meijera metodi.

f. ORR bija 29% (95% TI: 21, 39), ar pemetreksedu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu) un 7% (95% TI:

2, 16), ar docetakselu (p-vērtība < 0,0001, salīdzinot ar krizotinibu).

g. Pamatojoties uz stratificētu Cochran-Mantel-Haenszel testu (divpusējs).

20

3. attēls.

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas (pamatojoties uz IRR) Kaplana–Meijera līknes randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 (pilnas analīzes populācija) pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

4. attēls.

Kopējās dzīvildzes Kaplana–Meijera līknes katrā terapijas grupā randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 (pilnas analīzes populācija) pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV

Dzīvildzes varbūtība (%)

XALKORI (N=173) Mediāna 21,7 mēneši
Ķīmijterapija (N=174) Mediāna 21,9 mēneši
Riska attiecība = 0,85% 95% TI (0,65; 1,10) p=0.1145

Riskam pakļauts skaits XALKORI Ķīmijterapija

Laiks (mēnešos)

Randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007 tika iekļauti 52 pacienti, kuri saņēma krizotinibu, un 57 pacienti, kuri saņēma ķīmijterapiju, ar iepriekš ārstētām vai neārstētām metastāzēm galvas smadzenēs. Intrakraniālais slimības kontroles rādītājs (Intracranial Disease Control Rate, IC-DCR) 12 nedēļā bija 65% ar krizotinibu ārstēto pacientu, un 46% ar ķīmijterapiju ārstēto pacientu.
Pacientu ziņojumi par simptomiem un kopējās dzīves kvalitātes novērtējums tika iegūti, izmantojot EORTC QLQ-C30 aptaujas anketu un tās modifikāciju plaušu vēža pacientiem (EORTC QLQ-LC13) sākuma stāvoklī (1. cikla 1. dienā) un katra nākamā terapijas cikla 1. dienā. Kopumā 162 pacienti

21

krizotiniba grupā un 151 pacients ķīmijterapijas grupā aizpildīja EORTC QLQ-C30 un LC-13 aptaujas anketas pētījuma sākumā un vismaz 1 vizītē pēc tam.
Krizotinibs, salīdzinot ar ķīmijterapiju, samazināja tādus pacientu ziņotus simptomus kā sāpes krūtīs, elpas trūkums vai klepus, nozīmīgi palielinot laiku līdz stāvokļa pasliktināšanās brīdim (mediāna 4,5 mēneši, salīdzinot ar 1,4 mēnešiem) (riska attiecība 0,50; 95% TI: 0,37; 0,66; Hochberg koriģētā log-rank divpusējā p-vērtība < 0,0001).
Krizotinibs uzrādīja ievērojami lielāku uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa, nekā ķīmijterapija tādu simptomu gadījumā kā alopēcija (2. līdz 15. cikls, p-vērtība < 0,05), klepus (2. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,0001), aizdusa (2. līdz 20. cikls, p-vērtība <0,0001), asins atklepošana (2. līdz 20. cikls, p-vērtība <0,05), sāpes rokā vai plecā (2 līdz 20 cikls, p-vērtība < 0,0001), sāpes krūtīs (2 līdz 20 cikls, p-vērtība < 0,0001) un sāpes citās vietās (2. līdz 20. cikls, p-vērtība <0,05). Krizotinibs ievērojami samazināja sākotnējās perifēriskās neiropātijas (6. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,05), disfāgijas (5. līdz 11. cikls, pvērtība < 0,05) un iekaisuma mutes dobumā (2. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,05) pasliktināšanos, salīdzinot ar ķīmijterapiju.
Kopumā krizotinibs uzrādīja dzīves kvalitātes ieguvumus ar ievērojami lielāku uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa, nekā ķīmijterapijas grupā (2. līdz 20. cikls, p-vērtība < 0,05).
ALK-pozitīva progresējoša NSŠPV vienas grupas pētījums Krizotiniba monoterapijas lietošana ALK-pozitīva, progresējoša NSŠPV ārstēšanai pētīta 2 multinacionālos, vienas grupas pētījumos (pētījumi 1001 un 1005). No visiem pacientiem, kuri tika iekļauti šajos pētījumos, zemāk aprakstītie pacienti iepriekš bija saņēmuši lokāli progresējošas vai metastātiskas slimības sistēmisku terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs abos pētījumos bija objektīvā atbildes reakcija (Objective Response Rate — ORR), saskaņā ar RECIST.
Pētījumā 1001 līdz datu ievākšanas beigām PFS un ORR analīzei kopumā tika iekļauti 149 ALKpozitīva progresējoša NSŠPV pacienti, tajā skaitā 125 pacienti ar iepriekš ārstētu, ALK-pozitīvu, progresējošu NSŠPV. Demogrāfiskais un slimības raksturojums pētījuma populācijā bija šāds: 50% sievietes ar mediāno vecumu 51 gads, sākotnējais ECOG statuss — 0 (32%) vai 1 (55%), 61% baltās rases un 30% aziātu rases pārstāvji, mazāk nekā 1% — aktīvi smēķētāji, 27% iepriekš smēķējuši, 72% nekad nav smēķējuši, 94% bija metastātisks audzējs un 98% gadījumu audzējs histoloģiski klasificēts kā adenokarcinoma. Mediānais ārstēšanās ilgums bija 42 nedēļas.
Pētījumā 1005 līdz datu ievākšanas beigām PFS un ORR analīzei kopumā tika iekļauti 934 ALKpozitīva progresējoša NSŠPV pacienti, kuri saņēma krizotiniba terapiju. Demogrāfiskais un slimības raksturojums pētījuma populācijā bija šāds: 57% bija sievietes ar mediāno vecumu 53 gadi, sākotnējais ECOG veiktspējas statuss 0/1 (82%) vai 2/3 (18%), 52% baltās rases un 44% āziātu rases pārstāvji, 4% aktīvie smēķētāji, 30% iepriekš smēķējuši, 66% nekad nav smēķējuši 92% metastātisks audzējs un, 94% no audzējiem histoloģiski tika klasificēti kā adenokarcinoma. Mediānais ārstēšanas ilgums šiem pacientiem bija 23 nedēļas. Pēc pētnieka ieskatiem pacienti varēja turpināt ārstēšanu arī pēc slimības progresēšanas, kas noteikta pēc RECIST kritērijiem. Septiņdesmit septiņi no 106 pacientiem (73%) turpināja krizotiniba terapiju vismaz 3 nedēļas pēc objektīvas slimības progresēšanas.
Pētījuma 1001 un 1005 efektivitātes dati apkopoti 6. tabulā.
22

6. tabula. ALK-pozitīva, progresējoša NSŠPV ārstēšanas efektivitātes rezultāti pētījumā 1001 un

1005

Efektivitātes rādītājs

Pētījums 1001

Pētījums 1005

N = 125a

N = 765a

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājsb

60 (51; 69)

48 (44; 51)

[%(95% TI)]

Laiks līdz audzēja atbildes reakcijai

7,9 (2,1; 39,6

6,1 (3; 49)

[mediāna (robežas)] nedēļas Atbildes reakcijas ilgumsc

48,1 (35,7; 64,1)

47,3 (36; 54)

[mediāna (95% TI)] nedēļas Dzīvildze bez slimības progresēšanasc

9,2 (7,3; 12,7)

7,8 (6,9; 9,5)d

[mediāna (95% TI)] mēneši

N = 154e

N = 905e

Nāves gadījumu skaits, n (%)

83 (54%)

Kopējā dzīvildzec [mediāna (95% TI)] mēneši 28,9 (21,1; 40,1)

504 (56%) 21,5 (19,3; 23,6)

Saīsinājumi:TI = ticamības intervāls; N/n = pacientu skaits. a Atbilstoši datu ievākšanas beigu datumiem 2011. gada 1. jūnijā (pētījums 1001) un 2012. gada 15. februārī

(pētījums 1005). b Atbildes reakcija nebija novērtējama 3 pacientiem pētījumā 1001 un 42 pacientiem pētījumā 1005. c Aprēķināts, izmantojot Kaplana–Meijera metodi. d Pētījumā 1005 PFS datos tika iekļauti drošuma analīzes populācijas 807 pacienti, kuri tika identificēti ar FISH

testu (datu ievākšanas beigu termiņš — 2012. gada 15. februāris). e Atbilstoši datu ievākšanas beigu datumam 2013. gada 30. novembrī.

ROS1 pozitīvs progresējošs NSŠPV Krizotiniba lietošana ROS1 pozitīva progresējoša NSŠPV ārstēšanai tika pētīta daudzcentru, multinacionālā, vienas grupas pētījumā 1001. Pētījumā līdz datu ievākšanas brīdim tika iekļauti 53 pacienti ar ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV, tostarp 46 pacienti ar iepriekš ārstētu ROS1 pozitīvu progresējošu NSŠPV un ierobežots skaits pacientu (n = 7), kuri iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ORR, vadoties pēc RECIST. Sekundārie mērķa kritēriji bija TTR, DR, PFS un OS. Pacienti lietoja krizotinibu perorāli pa 250 mg divas reizes dienā.

Demogrāfiskais raksturojums bija šāds: 57% sievietes; mediānais vecums 55 gadi; sākotnējais ECOG statuss — 0 vai 1 (98%), vai 2 (2%), 57% baltās rases un 40% aziātu rases pārstāvji; 25% iepriekš smēķējuši un 75% nekad nav smēķējuši. Slimības raksturojums bija šāds: 91% metastātisks audzējs, 96% adenokarcinomas histoloģija un 13% iepriekš nebija nodrošināta nekāda sistēmiska metastātiska audzēja ārstēšana.

Pētījumā 1001 pacientiem pirms piedalīšanās klīniskajā pētījumā bija jābūt ROS1 pozitīvam progresējošam NSŠPV. Lielākajai daļai pacientu ROS1 pozitīvs NSŠPV tika noteikts, izmantojot FISH testu. Mediānais ārstēšanas ilgums bija 101 nedēļa. Tika novērotas 5 pilnīgas un 32 daļējas atbildes reakcijas uz 70% ORR (95% TI: 56%, 82%). Mediānais DR līmenis netika sasniegts (95% TI: 15,2 mēneši, NS). 51% no objektīvām audzēja atbildes reakcijām tika sasniegts pirmo 8 ārstēšanas nedēļu laikā. Mediānais PFS datu ievākšanas brīdī bija 19,3 mēneši (95% TI: 14,8; NS). Datu ievākšanas brīdī kopējās dzīvildzes datu analīze vēl nebija pabeigta.

Pētījumā 1001 iegūtie efektivitātes dati par pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV apkopoti 7. tabulā.

23

7. tabula. Pētījumā 1001 iegūtie efektivitātes dati par pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV

Efektivitātes kritērijs

Pētījums 1001 N = 53a

Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs [% (95% TI)]

70 (56; 82)

Laiks līdz audzēja atbildes reakcijai [mediāni

8 (4; 32)

(robežas)] nedēļas Atbildes reakcijas ilgumsb [mediāni (95% TI)] mēneši Dzīvildze bez slimības progresēšanasb [mediāni (95%

NS (15,2; NS) 19,3 (14,8; NS)

TI)] mēneši

Saīsinājumi:TI = ticamības intervāls; N/n = pacientu skaits; NS = nav sasniegts.

a. Atbilstoši datu ievākšanas brīža datumam 2014. gada 30. novembrī.

b. Aprēķināts, izmantojot Kaplana–Meijera metodi.

Neadenokarcinomas histoloģija

Randomizētos 3. fāzes pētījumos 1014 un 1007 tika iekļauts attiecīgi 21 pacients ar iepriekš neārstētu un 12 pacienti ar iepriekš ārstētu progresējošu ALK-pozitīvu neadenokarcinomas histoloģijas NSŠPV. Šo pētījumu apakšgrupas bija pārāk mazas, lai izdarītu pamatotus secinājumus. Jāatzīmē, ka pētījumā 1007 neviens pacients ar plakanšūnu vēža histoloģiju netika randomizēts krizotiniba grupā un neviens pacients ar plakanšūnu vēža histoloģiju netika iekļauts pētījumā 1014, jo salīdzināšanai tika lietota pemetreksedu saturoša ārstēšanas shēma.

Pētījumā 1005 ir pieejama informācija par 45 pacientiem ar iepriekš ārstētu NSŠPV ar neadenokarcinomas histoloģiju (tajā skaitā 22 pacienti ar plakanšūnu vēzi), kuriem vērtēta atbildes reakcija. Daļēja atbildes reakcija tika novērota 20 no 45 pacientiem ar ne-adenokarcinomas NSŠPV (ar ORR 44%) un 9 no 22 pacientiem ar plakanšūnu vēža histoloģijas NSŠPV (ar ORR 41%); abos gadījumos ORR bija zemāks nekā visiem pacientiem pētījumā 1005 (54%).

Atkārtota ārstēšana ar krizotinibu

Dati par krizotiniba lietošanas drošumu un efektivitāti atkārtotai ārstēšanai pacientiem, kuri saņēmuši krizotinibu iepriekšējaas izvēles terapijā, nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

No 171 pacienta ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma krizotinibu randomizētā 3. fāzes pētījumā 1014, 22 (13%) bija 65 gadus veci vai vecāki, un no 109 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri pārgāja no ķīmijterapijas grupas, lai saņemtu krizotinibu, 26 (24%) bija 65 gadus veci vai vecāki. No 172 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma krizotiniba terapiju randomizētā 3. fāzes pētījumā 1007, 27 (16%) bija 65 gadus veci vai vecāki. No 154 un 1063 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri piedalījās vienas grupas pētījumos 1001 un 1005, attiecīgi 22 (14%) un 173 (16%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV nevēlamo blakusparādību biežums kopumā bija līdzīgs, salīdzinot < 65 gadus vecus pacientus ar  65 gadus veciem pacientiem, izņemot tādas blakusparādības kā tūska un aizcietējumi, par ko biežāk (starpība — ≥ 15%) ziņoja pētījumā 1014 iekļautie pacienti, kuri saņēma krizotinibu un kuru vecums bija  65 gadi. Randomizētos 3. fāzes pētījumos 1007 un 1014, kā arī vienas grupas pētījumā 1005 nebija > 85 gadus vecu pacientu. Vienas grupas pētījumā 1001 viena pacienta ar ALK pozitīvu NSŠPV no 154 vecums bija > 85 gadi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). No 53 pacientiem ar ROS1 pozitīvu NSŠPV vienas grupas pētījumā 1001 15 pacienti (28%) bija 65 gadus veci vai vecāki. Pētījumā 1001 nebija neviena > 85 gadus veca pacienta ar ROS1 pozitīvu NSŠPV.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar XALKORI visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar NSŠPV (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

24

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc vienas devas lietošanas tukšā dūšā krizotinibs uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju pēc vidēji 4 - 6 stundām. Lietojot divas reizes dienā, līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 15 dienu laikā. Krizotiniba absolūtā biopieejamība pēc vienas 250 mg devas lietošanas ir 43%.
Trekna maltīte veseliem brīvprātīgajiem, kuri lietoja vienu 250 mg devu, samazināja krizotiniba AUCinf un Cmax par aptuveni 14%. Krizotinibu var lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Krizotiniba ģeometriskais vidējais izkliedes tilpums (VSS) pēc 50 mg devas ievadīšanas vēnā bija 1772 l, kas liecina par intensīvu izplatīšanos audos.
In vitro 91% krizotiniba saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir P glikoproteīna (P-gp) substrāts.
Biotransformācija
In vitro pētījumi liecina, ka CYP3A4/5 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts krizotiniba metaboliskā klīrensā. Galvenie metabolisma ceļi cilvēkam ir piperidīna gredzena oksidācija līdz krizotiniba laktāmam un O-dealkilācija ar sekojošu O-dealkilēto metabolītu konjugāciju 2. fāzē.
In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka krizotinibs ir no laika atkarīgs CYP2B6 un CYP3A inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). In vitro pētījumu dati liecina, ka nevarētu rasties klīniska zāļu mijiedarbība krizotiniba izraisītas metabolisma inhibīcijas dēļ zālēm, kuras ir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C10 vai CYP2D6 substrāti.
In vitro pētījumi norādīja, ka krizotinibs ir vājš UGT1A1 un UGT2B7 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tomēr in vitro pētījumu dati liecināja, ka nevarētu rasties klīniska zāļu mijiedarbība krizotiniba izraisītas metabolisma inhibīcijas dēļ zālēm, kuras ir UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 vai UGT2B7 substrāti.
In vitro pētījumos ar cilvēka hepatocītiem iegūtie dati liecina, ka nevarētu rasties klīniska zāļu mijiedarbība krizotiniba izraisītas indukcijas dēļ zālēm, kuras ir CYP1A2 substrāti.
Eliminācija
Pacientiem pēc vienas atsevišķas krizotiniba devas lietošanas šķietamais plazmas terminālais eliminācijas pusperiods bija 42 stundas.
Veseliem brīvprātīgajiem pēc vienas, 250 mg radioaktīvi iezīmētas krizotiniba devas lietošanas 63% ievadītās devas konstatēta izkārnījumos, bet 22% – urīnā. Neizmainīts krizotinibs no ievadītās devas izkārnījumos bija aptuveni 53% un urīnā – 2,3%.
Vienlaicīga lietošana kopā ar zālēm – transportieru substrātiem
In vitro krizotinibs ir P glikoproteīna (P-gp) inhibitors. Šī iemesla dēļ krizotinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kuras ir P-gp substrāti, koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Krizotinibs ir OCT1 un OCT2 inhibitors in vitro. Tāpēc krizotinibs var paaugstināt vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir OCT1 vai OCT2 substrāti, koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
25

In vitro krizotinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē aknu piesaistes transporta proteīnu organiskos anjonus transportējošo polipeptīdu (OATP)1B1 vai OATP1B3 vai nieru piesaistes transporta proteīnu organisko anjonu transportētājvielu (OAT)1 vai OAT3. Tādēļ klīniska zāļu mijiedarbība nevarētu rasties sakarā ar to, ka krizotinibs aknās vai nierēs kavētu saistīšanos ar zālēm, kuras ir šo transporta proteīnu substrāti.
Ietekme uz citu transporta proteīnu darbību
In vitro krizotinibs klīniski nozīmīgā koncentrācijā nav BSEP inhibitors.
Farmakokinētika īpašās pacientu grupās
Aknu darbības traucējumi Krizotinibs tiek plaši metabolizēts aknās. Pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (vai nu ASAT > NAR un kopējais bilirubīna līmenis ≤ NAR, vai jebkāds ASAT līmenis un kopējais bilirubīna līmenis > NAR, bet  1,5 reizes pārsniedz NAR), pacienti ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (jebkāds ASAT līmenis un kopējais bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz NAR un  3 reizes pārsniedz NAR), pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (jebkāds ASAT līmenis un kopējais bilirubīna līmenis > 3 reizes pārsniedz NAR) un pacienti ar normālu aknu darbību (ASAT un kopējais bilirubīna līmenis ≤ NAR), tika salīdzināti ar kontrolgrupas pacientiem, kuriem bija viegli vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi, un tika iekļauti atklātā, nerandomizētā klīniskajā pētījumā (pētījums 1012), pamatojoties uz NCI klasifikāciju.
Lietojot 250 mg krizotiniba divas reizes dienā, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (N = 10) novēroja līdzīgu sistēmisko krizotiniba iedarbību līdzsvara koncentrācijā kā pacientiem ar normālu aknu darbību (N = 8), kuri saņēma krizotinibu vienu reizi dienā - vidējā ģeometriskā laukuma zem plazmas koncentrācijas-laika līknes attiecība līdzsvara koncentrācijā (AUCdienā) un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmaks) bija attiecīgi 91,1% un 91,2%. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav ieteicama.
Lietojot 200 mg krizotiniba divas reizes dienā, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (N = 8) novēroja augstāku sistēmisku krizotiniba iedarbību nekā pacientiem ar normālu aknu darbību (N = 9), kas lietoja tādu pašu devu – vidējā ģeometriskā attiecība AUCdienā un Cmaks. bija attiecīgi 150% un 144%. Tomēr sistēmiska krizotiniba iedarbība pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, lietojot krizotinibu 200 mg divas reizes dienā, bija līdzīga kā pacientiem ar normālu aknu darbību, kas lietoja 250 mg divas reizes dienā. Vidējā ģeometriskā attiecība AUCdienā un Cmaks. bija attiecīgi 114% un 109%.
Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (N = 6), kuri saņēma 250 mg krizotiniba vienu reizi dienā, sistēmiskas krizotiniba iedarbības radītāji AUCdienā un Cmaks attiecīgi bija aptuveni 64,7% un 72,6%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, kuri saņēma 250 mg divas reizes dienā.
Lietojot krizotinibu pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, ir ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacienti ar viegliem (kreatinīna klīrenss [KLkr] no 60≤ līdz < 90 ml/min) vai vidēji smagiem (KLkr no 30≤ līdz < 60 ml/min) nieru darbības traucējumiem tika iesaistīti vienas grupas pētījumos 1001 un 1005. Pētījumos tika novērtēta nieru darbība, ko noteica pēc sākotnējā KLkr, ietekme uz krizotiniba līdzsvara stāvokļa koncentrāciju (Ctrough, ss). Pētījumā 1001 koriģētais plazmas Ctrough, ss vidējais ģeometriskais rādītājs pacientiem ar viegliem (N=35) un vidēji smagiem (N=8) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 5,1% un 11% augstāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pētījumā 1005 koriģētais plazmas krizotiniba Ctrough, ss vidējais ģeometriskais rādītājs pacientiem ar viegliem (N=191) un vidēji smagiem (N=65) nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 9,1% un 15% augstāks nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijā noteikto datu farmakokinētiskā analīze arī neuzrādīja klīniski nozīmīgu KLkr ietekmi uz krizotiniba
26

farmakokinētiku. Tā kā krizotiniba iedarbības paaugstināšanās bija neliela (5%–15%), pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav ieteicama.
Pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr < 30 ml/min), kuriem nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, krizotiniba AUCinf un Cmax pēc vienas 250 mg devas lietošanas palielinājās attiecīgi par 79% un 34%, salīdzinot ar tiem, kuriem nieru darbība bija normāla. Krizotiniba devas pielāgošana ieteicama gadījumos, ja krizotinibs nozīmēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Vecums Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka pacientu vecums neietekmē krizotiniba farmakokinētiku (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Ķermeņa masa un dzimums Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka ķermeņa masa un dzimums klīniski nozīmīgi neietekmē krizotiniba farmakokinētiku.
Etniskā piederība Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi pētījumos 1001, 1005 un 1007, prognozētais laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes līdzsvara stāvoklī (AUCss) (95% TI) bija par 23%-37% lielāks aziātu izcelsmes pacientiem (n = 523) nekā pacientiem ar citu etnisko piederību (n = 691).
Pētījumos pacientiem ar ALK-pozitīvu progresējošu NSŠPV (n = 1669) šādas nevēlamās blakusparādības tika ziņotas biežāk (ar absolūto starpību ≥ 10%) aziātu rases pacientiem (n = 753), salīdzinot ar citu rasu pārstāvjiem (n = 916): paaugstināts transamināžu līmenis, samazināta ēstgriba, neitropēnija un leikopēnija. Netika ziņots par nevēlamām blakusparādībām ar biežuma absolūto starpību ≥ 15%.
Geriatriskā populācija Dati par šo pacientu apakšgrupu ir ierobežoti (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu). Pētījumu 1001, 1005 un 1007 populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecums neietekmē krizotiniba farmakokinētiku.
Sirds elektrofizioloģija
Krizotiniba QT intervāla pagarināšanās potenciāls tika izvērtēts visiem pacientiem ar ALK pozitīvu vai ROS1 pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma 250 mg krizotiniba divas reizes dienā. Lai novērtētu krizotiniba ietekmi uz QT intervālu, pēc vienas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī tika reģistrēta no trim pierakstiem sastāvoša EKG sērija. Pēc automatizētā EKG lasījuma novērtējuma 34 no 1619 (2,1%) pacientiem ar vismaz 1 EKG novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa tika konstatēts QTcF  500 ms, un 79 no 1585 (5,0%) pacientiem ar sākotnēju EKG novērtējumu un vismaz 1 novērtējumu pēc sākotnējā stāvokļa tika novērota QTcF  60 ms palielināšanās, salīdzinot ar sākuma stāvokli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Izmantojot maskētus manuālos EKG mērījumus, tika veikts EKG apakšpētījums 52 pacientiem ar ALK pozitīvu NSŠPV, kuri saņēma 250 mg krizotiniba divas reizes dienā. Vienpadsmit (21%) pacientiem bija QTcF vērtības palielināšanās no ≥ 30 līdz < 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, un 1 (2%) pacientam bija QTcF vērtības palielināšanās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Maksimālais QTcF ≥ 480 ms nebija nevienam pacientam. Centrālās tendences analīze liecināja, ka QTcF izmaiņu no sākotnējā stāvokļa vidējo vērtību pēc mazāko kvadrātu metodes 90% ticamības intervālu visas augšējās robežas visos 2. cikla 1. dienas laika punktos bija < 20 ms. Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā analīze liecināja, ka pastāv saistība starp krizotiniba koncentrāciju plazmā un QTc. Turklāt konstatētā sirds ritma palēnināšanās var būt saistīta ar krizotiniba koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu) ar maksimālo vidējo palēnināšanos 17,8 sitieni minūtē (bpm) pēc 8 stundām 2. cikla 1. dienā.
27

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām un suņiem līdz 3 mēnešus ilgos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos novērotā iedarbība uz primāriem mērķa orgāniem bija saistīta ar kuņģa un zarnu traktu (vemšana, izmainītas fēces, aizcietējums), asinsrades (kaulu smadzeņu hipocelularitāte), sirds un asinsvadu (jaukto jonu kanālu blokāde, samazināta sirds darbības frekvence un pazemināts asinsspiediens, paaugstināts kreisā kambara diastoles beigu spiediens [LVEDP], QRS kompleksa paplašināšanās un pagarināts PR intervāls, samazināta miokarda kontraktilitāte) vai reproduktīvo sistēmu (pahitēno spermatozoīdu deģenerācija sēkliniekos, atsevišķu šūnu nekrozes olnīcu folikulos). Šo devu līmenis, kas neizraisa nevēlamās blakusparādības (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level) bija subterapeitisks vai līdz 2,6 reizēm pārsniedza klīnisko iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz zemlīknes laukumu (AUC). Citi rezultāti ietvēra ietekmi uz aknām (aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās) un tīklenes funkciju, kā arī potenciālu daudzu orgānu fosfolipidozi bez korelējošas toksicitātes.
Krizotinibs nebija mutagēns in vitro baktēriju reversās mutācijas (Eimsa) testā. In vitro mikrokodoliņu testā Ķīnas kāmju olšūnās un in vitro hromosomu aberācijas testā cilvēka limfocītos netika konstatēta krizotiniba genotoksicitāte. Citotoksisku koncentrāciju apstākļos cilvēka limfocītos novērots neliels hromosomu strukturālo aberāciju skaita pieaugums. Genotoksicitātes NOAEL bija aptuveni 1,8 reizes lielāks nekā klīniskā iedarbība cilvēkam, pamatojoties uz AUC.
Krizotiniba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.
Lai novērtētu krizotiniba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti specifiski pētījumi ar dzīvniekiem. Tomēr pamatojoties uz datiem, kas iegūti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, tiek uzskatīts, ka krizotinibs var negatīvi ietekmēt reproduktīvo funkciju un fertilitāti cilvēkam. Žurku tēviņiem, kas 28 dienas pēc kārtas saņēma 50 mg/kg krizotiniba dienā (rēķinot pēc AUC, aptuveni 1,1 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkam), novērotas pārmaiņas reproduktīvajā sistēmā, tajā skaitā pahitēno spermatozoīdu deģenerācija sēkliniekos. Žurku mātītēm, 3 dienas pēc kārtas ievadot 500 mg/kg krizotiniba dienā, reproduktīvajā sistēmā, tajā skaitā olnīcu folikulos, konstatēja atsevišķu šūnu nekrozes.
Krizotinibs nebija teratogēns, ievadot grūsnām žurku vai trušu mātītēm. Žurku mātītēm augļa zudums pēc implantācijas palielinājās, lietojot devas  500 mg/kg/dienā (pēc AUC, aptuveni 0,4 reizes pārsniedzot cilvēkam ieteicamo devu), un par nevēlamu blakusparādību tika uzskatīta augļu ķermeņa svara samazināšanās žurkām un trušiem, kuri saņēma attiecīgi 200 un 60 mg/kg/dienā (pēc AUC, aptuveni 1,2 reizes pārsniedz klīnisko iedarbību cilvēkam).
Palēnināta kaulaudu formēšanās augošos garajos kaulos novērota nenobriedušām žurkām, kuras 28 dienas pēc kārtas bija saņēmušas 150 mg/kg vienu reizi dienā (pamatojoties uz AUC, aptuveni 3,3 reizes vairāk par klīnisko iedarbību cilvēkam). Cita veida toksicitāte, kas var būt bīstama pediatriskiem pacientiem, nenobriedušiem dzīvniekiem netika izvērtēta.
Vienā fototoksicitātes in vitro pētījumā iegūtie dati liecina, ka krizotinibs var būt fototoksisks.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas sastāvs Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Mikrokristāliskā celuloze Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts Nātrija cietes glikolāts (A tips) Magnija stearāts
28

Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Apdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Kālija hidroksīds Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
4 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
XALKORI 200 mg cietās kapsulas ABPE pudelē ar polipropilēna vāciņu ir 60 cietās kapsulas. PVH/folijas blisteri. Katrs blisteris satur 10 cietās kapsulas.
Katrā kastītē ir 60 cietās kapsulas.
XALKORI 250 mg cietās kapsulas ABPE pudelē ar polipropilēna vāciņu ir 60 cietās kapsulas. PVH/folijas blisteri. Katrs blisteris satur 10 cietās kapsulas.
Katrā kastītē ir 60 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
XALKORI 200 mg cietās kapsulas EU/1/12/793/001 EU/1/12/793/002
29

XALKORI 250 mg cietās kapsulas EU/1/12/793/003 EU/1/12/793/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 23. oktobris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 29. jūlijs. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
30

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
31

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz:
 pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
 Riska mazināšanas papildu pasākumi
Reģistrācijas apliecības īpašniekam (RAĪ) jāsaskaņo izglītojošā materiāla saturs un formāts ar nacionālo zāļu aģentūru. Izglītojošo materiālu pēdējai apstiprinātai versijai jāatbilst apstiprinātajai produkta informācijai.
Ieviešot zāles tirgū un gan pēc zāļu nonākšanas tirgū RAĪ jānodrošina visi veselības aprūpes speciālisti, kuri izmantos un/vai parakstīs XALKORI, ar izglītojošo materiālu komplektu.
Izglītojošo materiālu komplektā jāiekļauj:
1. Zāļu apraksts un lietošanas instrukcija. 2. Pacientiem domāto bukletu, tajā skaitā pacienta brīdinājuma kartiņu (teksts saskaņots ar
CHMP).
32

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
33

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 200 mg cietās kapsulas Crizotinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg krizotiniba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
35

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/793/002 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XALKORI 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
36

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 200 mg cietās kapsulas Crizotinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 200 mg krizotiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
37

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/793/001 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XALKORI 200 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
38

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 200 mg cietās kapsulas Crizotinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG (RAĪ logo veidā) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 250 mg cietās kapsulas Crizotinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg krizotiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
40

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/793/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XALKORI 250 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KARTONA KASTĪTE BLISTERIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 250 mg cietās kapsulas Crizotinib
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg krizotiniba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
42

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/793/003 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ XALKORI 250 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
43

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS XALKORI 250 mg cietās kapsulas Crizotinib 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Pfizer Europe MA EEIG (RAĪ logo veidā) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
44

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
45

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
XALKORI 200 mg cietās kapsulas XALKORI 250 mg cietās kapsulas
Crizotinib
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir XALKORI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms XALKORI lietošanas 3. Kā lietot XALKORI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt XALKORI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir XALKORI un kādam nolūkam tās lieto
XALKORI ir pretvēža zāles, kas satur aktīvo vielu krizotinibu. Tās lieto, lai ārstētu pieaugušajiem plaušu vēža veidu, ko sauc par nesīkšūnu plaušu vēzi, un kuram raksturīgs specifisks strukturāls pārkārtojums vai defekts gēnā, ko sauc par anaplastisko limfomas kināzi (ALK), vai gēnā, ko sauc par ROS1.
XALKORI var Jums parakstīt sākotnējai slimības ārstēšanai, ja Jums ir plaušu vēzis progresējošā stadijā.
XALKORI var Jums parakstīt tad, ja Jūsu slimība ir progresējošā stadijā, un iepriekš saņemtā ārstēšana nav palīdzējusi apturēt Jūsu slimību.
XALKORI var palēnināt vai apturēt plaušu vēža augšanu. Tā ietekmē audzēji var samazināties.
Ja Jums ir jebkādi jautājumi par XALKORI iedarbību vai par to, kāpēc šīs zāles Jums parakstītas, jautājiet savam ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms XALKORI lietošanas
Nelietojiet XALKORI šādos gadījumos
- Ja Jums ir alerģija pret krizotinibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms XALKORI lietošanas konsultējieties ar ārstu: - Ja Jums ir vidēji smaga vai smaga aknu slimība; - Ja Jums jebkad bijušas kādas citas plaušu slimības. Daži plaušu bojājumi, lietojot XALKORI,
var pasliktināties, jo ārstēšanās laikā XALKORI var izraisīt plaušu iekaisumu. Tā izpausmes var būt līdzīgas plaušu vēža radītajiem simptomiem. Nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums parādās
46

jauni vai pasliktinās esošie simptomi, tajā skaitā apgrūtināta elpošana, elpas trūkums vai klepus ar vai bez krēpām, vai drudzis; - Ja Jums teikts, ka Jums ir izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), proti, pagarināts QT intervāls; - Ja Jums ir samazināta sirdsdarbības frekvence; - Ja Jums jebkad ir bijušas kuņģa vai zarnu patoloģijas, piemēram, plīsums (perforācija), vai arī, Ja Jums ir stāvokļi, kas izraisa iekaisumu vēdera dobumā (divertikulīts), vai Jūsu vēdera dobumā ir izplatījies vēzis (metastāzes); - Ja Jums ir redzes traucējumi (gaismas zibšņi acu priekšā, neskaidra redze, dubultošanās); - Ja Jums ir smagi nieru darbības traucējumi; - Ja Jūs pašlaik lietojat kādas no zālēm, kas norādītas sadaļā „Citas zāles un XALKORI”.

Tūlīt pēc XALKORI lietošanas konsultējieties ar ārstu:

-

Ja Jums ir stipras sāpes kuņģī vai vēderā, drudzis, drebuļi, elpas trūkums, ātra sirdsdarbība,

daļējs vai pilnīgs redzes zudums (vienā vai abās acīs) vai izmaiņas vēdera izejā.

Lielākā daļa no pieejamās informācijas ir par pacientiem ar ALK-pozitīvu, specifiskā histoloģiskā tipa NSŠPV (adenokarcinomu), un ir pieejama ierobežota informācija par citiem histoloģiskiem tipiem.

Bērni un pusaudži

Šīs zāles nav ieteicams lietot bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Indikācija neietver lietošanu bērniem un pusaudžiem.

Citas zāles un XALKORI

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, ieskaitot ārstniecības augu līdzekļus un zāles, kuras var iegādāties bez receptes.

XALKORI izraisīto blakusparādību risku var paaugstināt šādas zāles:  klaritromicīns, telitromicīns, eritromicīns – antibiotiskie līdzekļi, ko lieto bakteriālu infekciju
ārstēšanai;  ketokonazols, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols, ko lieto sēnīšu infekciju ārstēšanai;  atazanavīrs, ritonavīrs, kobicistats, ko lieto HIV infekcijas/AIDS ārstēšanai.

XALKORI iedarbību var pavājināt šādas zāles:  fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls – pretepilepsijas līdzekļi, ko lieto krampju lēkmju
novēršanai;  rifabutīns un rifampicīns, ko lieto tuberkulozes ārstēšanai;  asinszāle (Hypericum perforatum) – augu valsts līdzeklis, ko lieto depresijas ārstēšanai.

XALKORI var pastiprināt šādu zāļu izraisītās blakusparādības:  alfentanils un citi īslaicīgas darbības opiāti, piemēram, fentanils (pretsāpju līdzekļi, ko lieto
ķirurģisku procedūru laikā);  hinidīns, digoksīns, dizopiramīds, amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds, verapamils,
diltiazems, ko lieto sirds slimību ārstēšanai;  zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai, ko sauc par bēta blokatoriem, piemēram, atenolols,
propranolols, labetolols;  pimozīds, ko lieto garīgu slimību ārstēšanai;  metformīns, ko lieto cukura diabēta ārstēšanai;  prokaīnamīds, ko lieto sirds aritmijas ārstēšanai;  cisaprīds, ko lieto kuņģa darbības traucējumu novēršanai;  ciklosporīns, sirolims un takrolims, ko lieto pacientiem ar transplantētiem orgāniem;  melnā rudzu grauda alkaloīdi (piemēram, ergotamīns, dihidroergotamīns), ko lieto migrēnas
ārstēšanai;  dabigatrāns – antikoagulants, ko lieto, lai palēninātu asins recēšanu;

47

 kolhicīns, ko lieto podagras ārstēšanai;  pravastatīns, ko lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai;  klonidīns un guanfacīns, ko lieto paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai;  meflohīns, ko lieto malārijas profilaksei;  pilokarpīns, ko lieto glaukomas ārstēšanai (smaga acu slimība);  antiholīnesterāzes, ko lieto muskuļu funkciju atjaunošanai;  antipsihotiskie līdzekļi, ko lieto garīgu slimību ārstēšanai;  moksifloksacīns, ko lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  metadons, ko lieto sāpju mazināšanai vai opiātu atkarības ārstēšanai;  bupropions, ko lieto depresijas ārstēšanai un smēķēšanas pārtraukšanai;  efavirenzs, raltegravīrs, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai;  irinotekāns, ko lieto taisnās zarnas un resnās zarnas vēža ārstēšanai;  morfīns, ko lieto akūtu sāpju vai vēža radītu sāpju ārstēšanai;  naloksons, ko lieto opiātu atkarības ārstēšanai vai šo zāļu atcelšanai.
XALKORI lietošanas laikā jāizvairās no šo zāļu lietošanas.
Iekšķīgi lietojamie kontracepcijas līdzekļi
Ja Jūs lietojat XALKORI vienlaicīgi ar kontracepcijas tabletēm, kontracepcijas tabletes var būt neefektīvas.
XALKORI kopā ar uzturu un dzērienu
Jūs varat lietot XALKORI kopā ar ēdienu vai starp ēdienreizēm, taču ārstēšanās laikā ar XALKORI jāizvairās dzert greipfrūtu sulu vai ēst greipfrūtus, jo tad var mainīties XALKORI daudzums Jūsu organismā.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai Jums iespējama grūtniecības iestāšanās, vai barojat bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
XALKORI lietošanas laikā sievietēm jāizvairās no grūtniecības iestāšanās, un vīriešiem jāizvairās kļūt par bērna tēvu, jo XALKORI var kaitēt zīdainim. Ja personai, kura lieto šīs zāles, var iestāties grūtniecība vai šī persona var kļūt par tēvu, ārstēšanās laikā un vēl vismaz 90 dienas pēc ārstēšanās beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo iekšķīgi lietojamie kontracepcijas līdzekļi var būt neefektīvi XALKORI lietošanas laikā.
XALKORI lietošanas laikā nebarojiet bērnu ar krūti. XALKORI var kaitēt ar krūti barotam zīdainim.
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Tā kā pacientiem, kuri lieto XALKORI, var būt redzes traucējumi, reibonis vai nogurums, Jums jābūt īpaši uzmanīgiem, vadot transportlīdzekli un apkalpojot mehānismus.

3. Kā lietot XALKORI

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.



Ieteicamā deva ir viena 250 mg kapsula divas reizes dienā (kopā 500 mg), lietojot iekšķīgi.

48



Lietojiet vienu kapsulu no rīta un vienu vakarā.



Lietojiet kapsulas katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā.



Kapsulas var lietot ēšanas laikā vai tukšā dūšā; izvairieties lietot greipfrūtus.



Kapsula jānorij vesela, to nedrīkst sasmalcināt, šķīdināt vai atvērt.

Ja nepieciešams, Jūsu ārsts var izlemt samazināt devu līdz 200 mg, lietojot iekšķīgi divas reizes dienā (kopā 400 mg), un, ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, tad tā jāsamazina līdz 250 mg, lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā. Jūsu ārsts var nolemt pārtraukt ārstēšanu pilnībā, ja nepanesat XALKORI 250 mg iekšķīgi vienu reizi dienā.

Ja esat lietojis XALKORI vairāk nekā noteikts

Ja nejauši esat lietojis vairāk kapsulu nekā nepieciešams, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Jums var būt nepieciešama medicīniskā palīdzība.

Ja esat aizmirsis lietot XALKORI

Ja esat aizmirsis lietot kapsulu, tālākā rīcība ir atkarīga no tā, pēc cik ilga laika jālieto nākamā deva.  Ja līdz nākamajai devai ir 6 stundas vai vairāk, lietojiet izlaisto kapsulu, tiklīdz atceraties.
Nākamo kapsulu lietojiet parastajā laikā.  Ja līdz nākamajai devai ir palicis mazāk par 6 stundām, izlaidiet aizmirsto devu. Nākamo
kapsulu lietojiet parastajā laikā.

Nākošajā vizītē pie ārsta pastāstiet par izlaisto devu.

Nelietojiet dubultu devu (divas kapsulas vienlaicīgi), lai aizvietotu aizmirsto kapsulu.

Ja Jums rodas vemšana pēc XALKORI lietošanas, nelietojiet papildu devu, bet lietojiet nākamo devu parastajā laikā.

Ja pārtraucat lietot XALKORI

Svarīgi XALKORI lietot katru dienu — tik ilgi, cik ārsts Jums parakstījis. Ja nevarat lietot šīs zāles atbilstoši ārsta norādījumiem vai Jums šķiet, ka ārstēšana vairs nav nepieciešama, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā.
Dažas blakusparādības var būt smagas. Jums nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, ja Jums ir kāda no zemāk minētajām smagajām blakusparādībām (skatīt arī 2. punktu „Kas Jums jāzina pirms XALKORI lietošanas”):
 Aknu mazspēja Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jūs jūtaties vairāk noguris nekā parasti, ja Jūsu āda un acu baltumi paliek dzelteni, urīns kļūst tumšs vai brūns (tējas krāsā), ja Jums ir slikta dūša, vemšana vai samazināta ēstgriba, ja Jums ir sāpes vēdera labajā pusē, ja Jums ir nieze vai, ja Jums zilumi rodas vieglāk nekā parasti. Jūsu ārsts var veikt asins analīzes, lai pārbaudītu Jūsu aknu darbību, un, ja rezultāti ir izmainīti, Jūsu ārsts var izlemt samazināt XALKORI devu vai pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
49

 Iekaisums plaušās Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir apgrūtināta elpošana, it īpaši, ja tas ir saistīts ar klepu vai drudzi.

 Samazināts balto asins šūnu skaits (ieskaitot neitrofilos leikocītus) Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas drudzis vai infekcija. Ārsts var Jums veikt asins analīzes, un, ja analīzēs ir izmaiņas, ārsts var izlemt samazināt XALKORI devu.

 Reibšanas sajūta, ģībonis vai nepatīkama sajūta krūšu kurvī Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir šie simptomi, kas varētu liecināt par sirds elektriskās aktivitātes traucējumiem (redzami elektrokardiogrammā) vai izmainītu sirds ritmu. Jūsu ārsts var veikt elektrokardiogrammu, lai pārbaudītu, vai XALKORI lietošanas laikā nav radušies sirdsdarbības traucējumi.

 Daļējs vai pilnīgs redzes zudums vienā vai abās acīs Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas redzes zudums vai jebkādi redzes traucējumi, piemēram, redzes pasliktināšanās vienā vai abās acīs. Ārsts var pārtraukt XALKORI terapiju un nosūtīt Jūs uz konsultāciju pie oftalmologa.

Citas XALKORI blakusparādības var būt šādas:

Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem)



redzes traucējumi (spilgtas gaismas zibšņi acu priekšā, neskaidra redze vai redzes

dubultošanās; parasti tie rodas drīz pēc tam, kad uzsākta ārstēšanās ar XALKORI);



kuņģa darbības traucējumi, tajā skaitā vemšana, caureja, slikta dūša;



tūska (liekā šķidruma uzkrāšanās ķermeņa audos, izraisot pietūkumu rokās un kājās);



aizcietējumi;



patoloģiskas izmaiņas aknās, ko uzrāda asins analīzes;



samazināta ēstgriba;



nogurums;



reibonis;



neiropātija (nejutīgums vai adatiņu durstīšanas sajūta locītavās vai ekstremitātēs);



garšas sajūtas izmaiņas;



sāpes vēderā;



sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija);



izsitumi uz ādas;



palēnināta sirdsdarbība.

Biežas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem)  gremošanas traucējumi;  paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs (var norādīt uz nepietiekamu nieru darbību);  sārmainās fosfatāzes (enzīma, kas norāda uz orgānu — īpaši aknu, aizkuņģa dziedzera, kaulu,
vairogdziedzera vai žultspūšļa — darbības traucējumiem vai orgānu bojājumu) līmeņa paaugstināšanās asinīs;  hipofosfatēmija (zems fosfātu līmenis asinīs, kas var radīt apjukumu vai muskuļu vājumu);  šķidrumu saturoši, slēgti veidojumi nierēs (nieru cistas);  ģībonis;  barības vada iekaisums;  testosterona (vīrišķā dzimumhormona) līmeņa samazināšanās asinīs;  sirds mazspēja.

Retākas blakusparādības (var skart ne vairāk kā 1 no 100 cilvēkiem)  plīsums (perforācija) kuņģī vai zarnās.

50

Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt XALKORI
 Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.  Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles vai blistera un kastītes
pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.  Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.  Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt, ka iepakojums ir bojāts, vai redzams, ka kāds tās ir aizticis.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko XALKORI satur
- XALKORI aktīvā viela ir krizotinibs. Pieejamas dažāda stipruma XALKORI kapsulas. XALKORI 200 mg: katra kapsula satur 200 mg krizotiniba. XALKORI 250 mg: katra kapsula satur 250 mg krizotiniba.
- Citas sastāvdaļas ir: Kapsulas saturā: koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, mikrokristāliskā celuloze, bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts, nātrija cietes glikolāts (A tips), magnija stearāts. Kapsulas apvalkā: želatīns, titāna dioksīds (E171) un sarkanais dzelzs oksīds (E172). Apdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, kālija hidroksīds un melnais dzelzs oksīds (E172).
XALKORI ārējais izskats un iepakojums
XALKORI 200 mg ir cietas želatīna kapsulas ar rozā vāciņu un baltu pamatu, kurām ar melnu tinti uz vāciņa iespiests „Pfizer” un uz pamata – „CRZ 200”.
XALKORI 250 mg ir cietas želatīna kapsulas ar rozā vāciņu un pamatu, kurām ar melnu tinti uz vāciņa iespiests „Pfizer” un uz pamata – „CRZ 250”.
Tās ir pieejamas blisteru iepakojumos pa 60 cietām kapsulām un plastmasas pudelēs pa 60 cietām kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Beļģija
51

Ražotājs

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/ België /Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 21220174

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

52

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690

Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550-52000

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

53