Vyxeos

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vyxeos 44 mg/100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 44 mg daunorubicīna (daunorubicinum) un 100 mg citarabīna (cytarabinum).
Pēc sagatavošanas šķīdums satur 2,2 mg/ml daunorubicīna un 5 mg/ml citarabīna, kas iekapsulēts liposomās fiksētā kombinācijā 1:5 molārā attiecībā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Violeta, liofilizēta masa.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Vyxeos ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem ar nesen diagnosticētu ar terapiju saistītu akūtu mieloleikozi (therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML) vai akūtu mieloleikozi ar mielodisplāziju saistītām izmaiņām (acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana ar Vyxeos jāuzsāk un jākontrolē ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze ķīmijterapijas zāļu lietošanā.
Vyxeos ir atšķirīgas devas, salīdzinot ar daunorubicīna injekciju un citarabīna injekciju, un to nedrīkst savstarpēji aizstāt ar citām daunorubicīnu un/vai citarabīnu saturošām zālēm (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas Vyxeos devas tiek noteiktas, pamatojoties uz pacienta ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) saskaņā ar tālāk esošo grafiku.

Terapija Pirmā indukcija Otrā indukcija
Konsolidācija

Dozēšanas grafiks daunorubicīns 44 mg/m2 un citarabīns 100 mg/m2 1., 3. un 5. dienā
daunorubicīns 44 mg/m2 un citarabīns 100 mg/m2 1. un 3. dienā daunorubicīns 29 mg/m2 un citarabīns 65 mg/m2 1. un 3. dienā

2

Ieteicamais devu grafiks remisijas ierosināšanai Ieteicamais Vyxeos 44 mg/100 mg/m2 dozēšanas grafiks, kas tiek ievadīts intravenozi 90 minūšu laikā: • 1., 3. un 5. dienā kā indukcijas terapijas pirmais kurss; • 1. un 3. dienā kā sekojošais indukcijas terapijas kurss, ja nepieciešams.
Turpmāko indukcijas kursu var ievadīt pacientiem, kuriem nav novērojama slimības progresēšana vai nepieņemama toksicitāte. Normāli funkcionējošukaulu smadzeņu iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens indukcijas kurss. Kaulu smadzeņu funkcijas izvērtēšana atveseļošanās laikā pēc iepriekšējās indukcijas terapijas kursa nosaka, vai ir nepieciešams turpmāks indukcijas kurss. Terapija jāturpina, kamēr pacientam turpinās uzlabojumi, vai līdz slimības progresēšanai līdz maksimāli 2 indukcijas kursiem.
Ieteicamais konsolidācijas terapijas devu grafiks Pirmais konsolidācijas cikls jāievada 5 līdz 8 nedēļas pēc pēdējās indukcijas sākuma.
Ieteicamais Vyxeos 29 mg/65 mg/m2 dozēšanas grafiks, kas tiek ievadīts intravenozi 90 minūšu laikā: • 1. un 3. dienā kā sekojošie konsolidācijas terapijas kursi, ja nepieciešams.
Konsolidācijas terapija ir ieteicama pacientiem, kuri sasniedz remisiju un kuriem ir atjaunojies absolūtais neitrofīlu skaits (ANC) > 500/μl un trombocītu skaits ir atjaunojies līdz vairāk nekā 50 000/μl, ja nepastāv nepieņemama toksicitāte. Turpmākais konsolidācijas kurss var tikt ievadīts pacientiem, kuriem nav novērota slimības progresēšana vai nepieņemama toksicitāte 5 līdz 8 nedēļu laikā pēc pirmās konsolidācijas sākuma. Terapija jāturpina, kamēr pacientam turpinās uzlabojumi, vai līdz slimības progresēšanai līdz maksimāli 2 konsolidācijas kursiem.
Ieteicamā devu pielāgošana ārstēšanas laikā Jāuzrauga, vai pacientiem nav hematoloģiska reakcija un toksicitāte.
Ja nepieciešams, dozēšana jāpārtrauc uz laiku vai pastāvīgi, kā aprakstīts tālāk.
Pacienti var iepriekš tikt ārstēti ar zālēm pret sliktu dūšu un vemšanu. Pirms Vyxeos lietošanas uzsākšanas jāapsver terapija pret hiperurikēmiju (piem., allopurinols).
Paaugstināta jutība
Vieglu paaugstinātas jutības simptomu (piem., viegla pietvīkuma, izsitumu, niezes) gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un pacients jāuzrauga, tostarp jānovēro organisma vitālie rādītāji. Kad simptomi izzuduši, ārstēšana lēni jāatsāk, sadalot infūzijas ātrumu uz pusi, un intravenozi jāievada difenhidramīns (20– 25 mg) un deksametazons (10 mg).
Mērenu paaugstinātas jutības simptomu gadījumā (piem., mēreni izsitumi, pietvīkums, viegla dispnoja, diskomforta sajūta krūtīs) ārstēšana jāpārtrauc. Intravenozi jāievada difenhidramīns (20– 25 mg vai līdzvērtīgs) un deksametazons (10 mg). Infūziju nedrīkst atsākt. Kad pacientam tiek atsākta ārstēšana, Vyxeos jāievada tādā pašā devā un ātrumā un jāveic premedikācija.
Smagu/dzīvībai bīstamu paaugstinātas jutības simptomu gadījumā (piem., hipotensija, kurai nepieciešama vazopresoru terapija, angioedēma, respiratorais distress, kam nepieciešama bronhodilatācijas terapija, ģeneralizēta nātrene) ārstēšana jāpārtrauc. Intravenozi jāievada difenhidramīns (20–25 mg) un deksametazons (10 mg) un, ja indicēts, jāpievieno epinefrīns (adrenalīns) vai bronhodilatatori. Neatsāciet infūziju un neveiciet atkārtotu ārstēšanu. Ārstēšana ar Vyxeos neatgriezeniski jāpārtrauc. Pacienti jānovēro, līdz simptomi izzūd (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Izlaista deva
3

Ja plānotā Vyxeos deva tiek izlaista, deva jāievada iespējami drīz un attiecīgi jāpielāgo dozēšanas grafiks, saglabājot ārstēšanas intervālu.
Kardiotoksicitāte Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams novērtēt sirds funkciju, īpaši pacientiem ar paaugstinātu kardiotoksicitātes risku. Pacientiem, kuriem attīstās kardiomiopātijas pazīmes vai simptomi, ārstēšana ar Vyxeos jāpārtrauc, ja vien ieguvumi nepārsniedz risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas populācijas
Nieru darbības traucējumi Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [CrCl] 60 ml/min līdz 89 ml/min, izmantojot Kokrofta-Golta formulu [C-G]) vai mēreniem (CrCl 30 ml/min līdz 59 ml/min) nieru darbības traucējumiem. Nav pieredzes ar Vyxeos lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl 15 ml/min līdz 29 ml/min) vai nieru slimībām beigu stadijā. Vyxeos vajadzētu lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tikai tad, ja ieguvumi pārsniedz risku (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis ir mazāks vai vienāds ar 50 μmol/l. Nav pieredzes ar Vyxeos lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuru rezultātā bilirubīna līmenis pārsniedz 50 μmol/l. Vyxeos vajadzētu lietot pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem tikai tad, ja ieguvumi pārsniedz risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Gados vecāku pacientu populācija Nav nepieciešama devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Vyxeos drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids Vyxeos paredzēts tikai intravenozai lietošanai. To nedrīkst ievadīt intramuskulāri, intratekāli vai subkutāni.
Vyxeos tiek ievadīts ar intravenozu injekciju 90 minūšu laikā. Jāievēro piesardzība, lai nepieļautu ekstravazāciju, lai novērstu audu nekrozes risku.
Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Iepriekšēja nopietna paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Citas daunorubicīnu un/vai citarabīnu saturošas zāles Vyxeos nedrīkst savstarpēji aizstāt ar citām daunorubicīnu un/vai citarabīnu saturošām zālēm. Būtisku farmakokinētisko parametru atšķirību dēļ Vyxeos devas un ieteicamais lietošanas grafiks atšķiras no daunorubicīna hidrohlorīda injekciju, citarabīna injekciju, daunorubicīna citrāta liposomu injekciju un citarabīna liposomu injekciju devām un lietošanas grafika. Pirms ievadīšanas jāpārbauda zāļu nosaukums un deva, lai izvairītos no dozēšanas kļūdām.
Smaga mielosupresija Pacientiem pēc Vyxeos terapeitiskās devas ievadīšanas ziņots par smagu mielosupresiju (tostarp letālām infekcijām un asiņošanu). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Vyxeos, novērota nopietna vai letāla
4

asiņošana, tostarp letāla asiņošana centrālajā nervu sistēmā (CNS), kas saistītas ar smagu trombocitopēniju. Jāveic asins analīzes novērtējums sākuma stāvoklī un ārstēšanas ar Vyxeos laikā pacienti rūpīgi jānovēro, vai nerodas klīniskas komplikācijas mielosupresijas dēļ. Ņemot vērā Vyxeos ilgo pusperiodu plazmā, laiks līdz ANC un trombocītu atjaunošanai var būt pagarināts un var būt nepieciešama papildu uzraudzība.
Smagas neitropēnijas periodā var ievadīt profilaktiskus pretinfekciju līdzekļus (tostarp antibakteriālos, pretvīrusu, pretsēnīšu), līdz ANC atgriežas līdz 500/μl vai lielākam rādītājam. Ja rodas mielosupresīvas komplikācijas, jālieto atbilstoši atbalsta pasākumi, piem., pretinfekciju līdzekļi, koloniju stimulējošie faktori, transfūzijas. Regulāri jāuzrauga asins analīzes, līdz panākta atveseļošanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kardiotoksicitāte Kardiotoksicitāte ir zināms antraciklīnu terapijas risks. Iepriekšēja terapija ar antraciklīniem (tostarp pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ieteiktās maksimālās doksorubicīna vai daunorubicīna hidrohlorīda kumulatīvās devas), iepriekš esoša sirds slimība (tostarp sirdsdarbības traucējumi), iepriekšēja videnes staru terapija vai vienlaicīga kardiotoksisku līdzekļu lietošana var palielināt daunorubicīna izraisītas sirds toksicitātes risku.
Kopējās kumulatīvās neliposomālās daunorubicīna devas, kas pārsniedz 550 mg/m2, tiek saistītas ar paaugstinātu ārstēšanas izraisītas sastrēguma sirds mazspējas biežumu. Šī robeža šķiet zemāka (400 mg/m2) pacientiem, kuriem staru terapija veikta videnei. Saistība starp kumulatīvo Vyxeos devu un kardiotoksicitātes risku nav noteikta. Daunorubicīna kopējā kumulatīvā iedarbība ir aprakstīta zemāk esošajā tabulā.
1. tabula. Daunorubicīna kumulatīvā iedarbība vienam Vyxeos kursam

Terapija
Pirmā indukcija Otrā indukcija Katra konsolidācija

Daunorubicīns devā
44 mg/m2 44 mg/m2 29 mg/m2

Devu skaits kursā
3 2 2

Daunorubicīns kursā
132 mg/m2 88 mg/m2 58 mg/m2

Ieteicams veikt sirds novērtēšanu sākuma stāvoklī ar elektrokardiogrammu (EKG) un daudzprojekciju radionuklīdo angiogrāfiju (MUGA) vai ehokardiogrāfiju (EHO), īpaši pacientiem ar paaugstinātiem kardiotoksicitātes riska faktoriem. Sirdsdarbība rūpīgi jāuzrauga.
Pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem ārstēšana ar Vyxeos jāpārtrauc, ja vien ieguvums no ārstēšanas uzsākšanas vai turpināšanas nepārsniedz risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Brīdinājums par grūtniecību/sievietēm reproduktīvā vecumā Pacientiem jānorāda, ka Vyxeos saņemšanas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Pacientiem un pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās Vyxeos devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas Lietojot daunorubicīnu un citarabīnu, ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp anafilaktiskām reakcijām.
Mērenu paaugstinātas jutības simptomu gadījumā (piem., mēreni izsitumi, pietvīkums, viegla dispnoja, diskomforta sajūta krūtīs) ārstēšana jāpārtrauc. Intravenozi jāievada difenhidramīns (20– 25 mg vai līdzvērtīgs) un deksametazons (10 mg). Infūziju nedrīkst atsākt. Kad pacientam tiek atsākta ārstēšana, Vyxeos jāievada tādā pašā devā un ātrumā un jāveic premedikācija.

5

Smagu/dzīvībai bīstamu paaugstinātas jutības simptomu gadījumā (piem., hipotensija, kurai nepieciešama vazopresoru terapija, angioneirotiskā tūska, respiratorais distress, kam nepieciešama bronhodilatācijas terapija, ģeneralizēta nātrene) ārstēšana jāpārtrauc. Intravenozi jāievada difenhidramīns (20–25 mg) un deksametazons (10 mg) un, ja indicēts, jāpievieno epinefrīns (adrenalīns) vai bronhodilatatori. Neatsāciet infūziju un neveiciet atkārtotu ārstēšanu. Ārstēšana ar Vyxeos pastāvīgi jāpārtrauc. Pacienti jānovēro, līdz simptomi izzūd (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Audu nekroze Daunorubicīns tiek saistīts ar lokālu audu nekrozi zāļu ekstravazācijas vietā. Klīniskajos pētījumos ar Vyxeos notika viens ekstravazācijas gadījums, bet netika novērota nekroze. Ievadot Vyxeos, jāievēro piesardzība, lai nepieļautu zāļu ekstravazāciju. Vyxeos jāievada tikai intravenozi. Neievadiet intramuskulāri, intratekāli vai subkutāni (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu un nieru darbības novērtējums Aknu un nieru darbības traucējumi var palielināt ar daunorubicīnu un citarabīnu saistīto toksicitātes risku. Pirms Vyxeos ievadīšanas un periodiski ārstēšanas laikā ieteicams veikt aknu un nieru darbības novērtēšanu, izmantojot parastus klīniskos laboratorijas testus. Nav pieredzes par Vyxeos lietošanu pacientiem, kuriem sākotnējais seruma bilirubīna līmenis ir lielāks par 50 μmol/l, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai ar nieru slimību beigu stadijā. Pacientiem ar smagiem aknu un/vai nieru darbības traucējumiem Vyxeos drīkst lietot tikai tad, ja ieguvumi pārsniedz risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Laboratorijas testi Sekundāri straujai leikozes šūnu līzei Vyxeos var izraisīt hiperurikēmiju. Jāuzrauga urīnskābes līmenis asinīs un gadījumā, ja attīstās hiperurikēmija, jāuzsāk atbilstoša terapija.
Vilsona slimība vai citi ar vara līmeni saistīti traucējumi anamnēzē Katrs flakons satur 100 mg vara glikonāta, kas atbilst 14 mg elementārajam varam. Pacientiem ar Vilsona slimību vai citiem ar vara līmeni saistītiem traucējumiem Vyxeos drīkst lietot tikai tad, ja ieguvumi pārsniedz risku (skatīt 6.1. apakšpunktu). Pārtrauciet Vyxeos lietošanu pacientiem ar akūtas vara toksicitātes pazīmēm vai simptomiem.
Imunosupresantā iedarbība/paaugstināta uzņēmība pret infekcijām Dzīvu vai dzīvu novājinātu vakcīnu ievadīšana pacientiem, kuriem ķīmijterapijas līdzekļi izraisījuši imunitātes pavājināšanos, var izraisīt smagas vai fatālas infekcijas. Pacientiem, kuri saņem Vyxeos, jāizvairās no dzīvu vakcīnu ievadīšanas. Var ievadīt nonāvētas jeb inaktivētas vakcīnas; tomēr reakcija no šādām vakcīnām var būt mazāka.
Kuņģa-zarnu trakta mukozīts un caureja Jāņem vērā, ka iekšķīgi lietojamajām zālēm raksturīgo uzsūkšanos var ievērojami ietekmēt kuņģazarnu trakta mukozīts un/vai caureja, kas bieži rodas saistībā ar intensīvu ķīmijterapiju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi ar Vyxeos nav veikti. Paredzams, ka daunorubicīna un citarabīna uzņemšana Vyxeos liposomālā zāļu veidā samazina mijiedarbības iespējamību, jo daunorubicīna un citarabīna sistēmiskās brīvās zāļu koncentrācijas ir daudz zemākas nekā tad, ja netiek ievadītas liposomālā veidā.
Kardiotoksiskie līdzekļi Vienlaicīga kardiotoksisku līdzekļu lietošana var palielināt kardiotoksicitātes risku. Vyxeos lietošana pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši doksorubicīnu, palielina kardioksicitātes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Neievadiet Vyxeos kombinācijā ar citiem kardiotoksiskiem līdzekļiem, ja vien pacienta sirdsdarbība netiek rūpīgi uzraudzīta.
Hepatotoksiskie līdzekļi Hepatotoksiskas zāles var pasliktināt aknu darbību un palielināt toksicitāti. Tā kā aknas metabolizē daunorubicīnu, vienlaicīgu terapiju izraisītās aknu darbības izmaiņas var ietekmēt metabolismu,
6

farmakokinētiku, terapeitisko efektivitāti un/vai Vyxeos toksicitāti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietojot Vyxeos kopā ar hepatotoksiskiem līdzekļiem, aknu darbība jāuzrauga biežāk.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm Sievietēm reproduktīvā vecumā Vyxeos lietošanas laikā jāizvairās no grūtniecības iestāšanās. Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode laikā, kamēr viņām vai viņu partneriem tiek veikta ārstēšana. Sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst saņemt Vyxeos, kamēr nav izslēgta grūtniecība.
Sievietēm reproduktīvā vecumā pirms Vyxeos lietošanas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests. Vīriešiem, kuriem ir partneres reproduktīvā vecumā, un sievietēm ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās Vyxeos devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība Dati par Vyxeos lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem un tā darbības mehānismu, Vyxeos nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana un netiek attaisnots iespējamais risks auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja zāles tiek lietotas grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība Vyxeos lietošanas laikā, sieviete jāinformē par iespējamo risku auglim. Jebkurā gadījumā augļiem un jaundzimušajiem, kuri dzimuši mātēm, kuras grūtniecības laikā saņēma ārstēšanu, ieteicams veikt kardioloģisko izmeklēšanu un asins analīzes.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai Vyxeos izdalās cilvēka pienā. Iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, ko Vyxeos varētu izraisīt ar krūti barotiem bērniem, Vyxeos terapijas laikā mātēm ieteicams pārtraukt barošanu ar krūti.
Fertilitāte Pamatojoties uz atradēm dzīvniekiem, ārstēšana ar Vyxeos var pasliktināt vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Vyxeos maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lietojot Vyxeos, ziņots par nogurumu un reiboni. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija paaugstināta jutība, tostarp izsitumi (66,9%), febrila neitropēnija (63,5%), tūska (52,3%), caureja/kolīts (49,9%), mukozīts (49,9%), nogurums (46,4%), skeleta-muskuļu sāpes (44,5%), sāpes vēderā (36,3%), samazināta ēstgriba (33,9%), klepus (33,9%), galvassāpes (32,3%), drebuļi (31,2%), aritmija (30,4%), pireksija (29,6%), miega traucējumi (25,1%) un hipotensija (23,7%).
Visnopietnākās un bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības bija infekcija (58,7%), kardiotoksicitāte (18,7%) un asiņošana (13,1%).
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā Nevēlamās blakusparādības ir iekļautas tālāk esošajā tabulā atbilstošajā kategorijā atbilstoši lielākajam sastopamības biežumam, kas novērots kādā no galvenajiem klīniskajiem pētījumiem.
7

Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz< 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz< 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz< 1/1 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības uzrādītas nopietnības samazināšanās secībā. 3.5. pakāpes nevēlamo blakusparādību klasifikācijas salīdzinošais saraksts pieejams (NCI – National Cancer Institute) vispārējos blakusparādību terminoloģijas kritērijos (NCI CTCAE). Toksicitāte tiek vērtēta kā viegla (1. pakāpe), mērena (2. pakāpe), smaga (3. pakāpe) vai dzīvībai bīstama (4. pakāpe), ar īpašiem parametriem atkarībā no iesaistītās orgānu sistēmas. Dažiem kritērijiem tiek izmantota nāve (5. pakāpe), lai apzīmētu mirstību.

2. tabula. Klīniskajos pētījumos ziņotās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kuri tika ārstēti ar Vyxeos (n=375)

Orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Nevēlamās blakusparādības/biežums (%) Ļoti bieži Infekcija (78,1)
Ļoti bieži Febrila neitropēnija (63,5)

3.-5. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums (%) Ļoti bieži Infekcija (58,7)
Ļoti bieži Febrila neitropēnija (62,4)

Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži Trombocitopēnija (4,5) Neitropēnija (3,7) Anēmija (3,2) Ļoti bieži Paaugstināta jutība (tostarp izsitumi) (66,9) Bieži Audzēja sabrukšanas sindroms (7,5) Ļoti bieži Miega traucējumi (25,1) Nemiers (17,3) Delīrijs (15,5)
Ļoti bieži Galvassāpes (32,3) Reibonis (23,2)
Ļoti bieži Redzes pasliktināšanās (10,4) Ļoti bieži Kardiotoksicitāte (72) Aritmijaa (30,4) Sāpes krūtīs (17,6)
Ļoti bieži Asiņošana (69,1) Hipotensija (23,7) Hipertensija (17,3)

Bieži Trombocitopēnija (3,7) Neitropēnija (3,5) Anēmija (2,1) Bieži Paaugstināta jutība (tostarp izsitumi) (9,1) Bieži Audzēja sabrukšanas sindroms (2,7) Bieži Delīrijs (2,4)
Retāk Miega traucējumi (0,5) Bieži Galvassāpes (1,1)
Retāk Reibonis (0,8) Retāk Redzes pasliktināšanās (0,3) Ļoti bieži Kardiotoksicitāte (18,7)
Bieži Aritmijaa (4,3) Sāpes krūtīs (1,9) Ļoti bieži Asiņošana (13,1)
Bieži Hipertensija (6,9) Hipotensija (4,5)

8

Orgānu sistēmu klasifikācija Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Nevēlamās blakusparādības/biežums (%) Ļoti bieži Dispnoja (36,5) Klepus (33,9) Pleirāls izsvīdums (13,9)
Ļoti bieži Slikta dūša (51,7) Caureja/kolīts (49,9) Mukozīts (49,9) Aizcietējums (42,7) Sāpes vēderā (36,3) Samazināta ēstgriba (33,9) Vemšana (27,7)
Bieži Dispepsija (9,6) Ļoti bieži Nieze (17,3) Hiperhidroze (10,1)

3.-5. pakāpes nevēlamās blakusparādības/biežums (%) Ļoti bieži Dispnoja (13,1)
Retāk Pleirāls izsvīdums (0,8) Bieži Caureja/kolīts (6,1) Sāpes vēderā (2,9) Mukozīts (2,1) Samazināta ēstgriba (1,6) Aizcietējums (1,1) Slikta dūša (1,1)
Retāk Dispepsija (0,5) Vemšana (0,3) Retāk Hiperhidroze (0,3)

Bieži Svīšana naktīs (8,3) Alopēcija (3,2)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk Palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms (0,8)
Ļoti bieži Skeleta-muskuļu sāpes (44,5)

Bieži Skeleta-muskuļu sāpes (5,1)

Ļoti bieži Nieru mazspēja (10,4)
Ļoti bieži Tūska (52,3) Nogurums (46,4) Drebuļi (31,2) Pireksija (29,6)

Bieži Nieru mazspēja (6,4) Ļoti bieži Nogurums (10,4)
Bieži Pireksija (3,2) Tūska (2,7)

Retāk Drebuļi (0,3)
a aritmijas grupas termini ietver priekškambaru mirdzēšanu, bradikardiju, un visbiežāk ziņotā aritmija ir tahikardija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas Ņemot vērā Vyxeos izraisīto neitropēniju, dažādu veidu infekcijas bija ļoti bieži sastopamas nevēlamās blakusparādības. Pneimonija, sepse un bakterēmija bija visbiežāk novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības klīnisko pētījumu populācijā. Infekciju biežums bija 78,1%; maznozīmīgu infekciju sastopamība bija 73,1%, nopietnu infekciju sastopamība bija 28,5%; infekciju sastopamība, kuru dēļ tika pārtraukta lietošana, bija 0,5%. Letālo infekciju sastopamība bija 6,9%. Novērotās letālās infekcijas bija sepse un pneimonija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

9

Asiņošana Ņemot vērā Vyxeos izraisīto trombocitopēniju, klīniskajos pētījumos tika novēroti dažādi asiņošanas veidi. Visbiežāk sastopamais asiņošanas veids bija deguna asiņošana, un lielākā daļa no šīm nevēlamajām blakusparādībām tika uzskatītas par maznozīmīgām (29,1%). Asiņošanas sastopamība bija 69,1%; maznozīmīgu asiņošanas sastopamība bija 67,2%; nopietnu asiņošanas sastopamība bija 5,6%; asiņošanas notikumi, kas izraisīja pārtraukšanu, bija 0. Letālu asiņošanas sastopamība bija 2,1%. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Vyxeos, novēroti nopietni vai letāli asiņošanas notikumi, tostarp letālas asiņošanas centrālajā nervu sistēmā (CNS), kas saistītas ar smagu trombocitopēniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardiotoksicitāte Vyxeos klīniskajos pētījumos tika novērota kardiotoksicitāte. Visbiežāk ziņotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija samazināta izsviedes frakcija un sastrēguma sirds mazspēja. Kardiotoksicitāte ir zināms antraciklīnu terapijas risks. Visu kardiotoksicitātes notikumu sastopamība bija 72,0%; maznozīmīgu kardiotoksicitātes notikumu sastopamība bija 68,5%, nopietnu kardiotoksicitātes notikumu sastopamība bija 9,1%; kardiotoksicitātes sastopamība, kas izraisīja pārtraukšanu, bija 0, 5%. Letālu kardiotoksicitātes notikumu skaits bija 0,5%. Sirdsdarbības apstāšanās tika ziņots kā letāls notikums; pacientam bija trombocitopēnija un neitropēnija, kas veicināja sirdsdarbības apstāšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Paaugstināta jutība Vyxeos klīniskajos pētījumos bieži novērotas nevēlamās blakusparādības bija paaugstinātas jutības reakcijas. Visbiežāk ziņotās paaugstinātas jutības nevēlamās blakusparādības bija izsitumi, un vairums no tām bija maznozīmīgas (38,9%). Visu paaugstinātas jutības notikumu sastopamība bija 66,9%; maznozīmīgu paaugstinātas jutības notikumu sastopamība bija 66,4%, no kuriem 38,9% bija izsitumi; nopietnu paaugstinātas jutības notikumu sastopamība bija 1,1%; paaugstinātas jutības notikumi, kas izraisīja pārtraukšanu, bija 0. Letālu paaugstinātas jutības notikumu biežums bija 0 (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Nav īpašas pieredzes pārdozēšanas pārvaldībā pacientiem. Pārdozēšanas gadījumā prognozējams, ka saasināsies ar Vyxeos lietošanu saistītās blakusparādības un ir jānodrošina atbalstošā terapija (tostarp pretinfekcijas līdzekļi, asins un trombocītu transfūzija, koloniju stimulējošie faktori un intensīva aprūpe, kā nepieciešams), līdz pacients atveseļojas. Rūpīgi novērojiet pacientu laika gaitā, vai nav kardiotoksicitātes pazīmju, un nodrošiniet piemērotu atbalstošo terapiju, kā klīniski indicēts.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, pretaudzēju līdzekļu kombinācijas, ATĶ kods: L01XY01.
Darbības mehānisms Vyxeos ir fiksētas daunorubicīna un citarabīna kombinācijas liposomālā zāļu forma 1:5 molārajā attiecībā. 1:5 molārā attiecība ir pierādīta in vitro un in vivo, maksimāli palielinot sinerģisku pretvēža aktivitāti AML gadījumā.
10

Daunorubicīnam piemīt antimitotiska un citotoksiska iedarbība, ko iegūst, veidojot kompleksus ar DNS, inhibējot topoizomerāzes II aktivitāti, inhibējot DNS polimerāzes aktivitāti, ietekmējot gēnu ekspresijas regulāciju un ražojot DNS bojājošus brīvos radikāļus.
Citarabīns ir šūnu cikla fāzei specifisks antineoplastiskais līdzeklis, kas ietekmē šūnas tikai šūnu dalīšanās S fāzē. Intracelulāri citarabīns tiek pārvērsts par citarabīna-5-trifosfātu (ara-CTP), kas ir aktīvs metabolīts. Darbības mehānisms nav pilnībā izprasts, bet šķiet, ka ara-CTP darbojas, galvenokārt, inhibējot DNS sintēzi. Iekļaušana DNS un RNS var arī veicināt citarabīna citotoksicitāti. Citarabīns ir citotoksisks pret zīdītāju šūnu proliferāciju kultūrā.
Pēc intravenozas infūzijas Vyxeos liposomām novērojams pagarināts plazmas pusperiods ar vairāk nekā 99% daunorubicīna un citarabīna, kas paliek iekapsulēts plazmā liposomās. Vyxeos ilgstošā laika periodā nodrošina leikēmijas šūnām sinerģisku daunorubicīna un citarabīna kombināciju. Pamatojoties uz datiem par dzīvniekiem, Vyxeos liposomas uzkrājas un saglabājas augstā koncentrācijā kaulu smadzenēs, kur leikēmijas šūnas tās pārņem nebojātā veidā aktīvā pārklāšanās procesā. Pelēm ar leikozi leikēmijas šūnas uzņēma liposomas lielākā mērā nekā parastās kaulu smadzeņu šūnas. Pēc internalizācijas Vyxeos liposomas noārdās, izdalot daunorubicīnu un citarabīnu intracelulārā vidē, ļaujot zālēm iedarboties ar sinerģisku antineoplastisku darbību.
Klīniskā efektivitāte un drošums Vyxeos efektivitāte augsta riska AML ārstēšanā tika novērtēta 1 kontrolētā pētījumā.
Pētījums 301 pacientiem ar neārstētu augsta riska AML Pētījums 301 bija 3. fāzes, nejaušināts, daudzcentru, atklāts, paralēlu grupu pārākuma pētījums, kurā tika novērtēts Vyxeos, salīdzinot ar standarta citarabīna un daunorubicīna (7+3) kombināciju, 309 pacientiem vecumā no 60 līdz 75 gadiem ar neārstētu augsta riska AML. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar šādiem AML apakštipiem: ar terapiju saistīta AML (t-AML), mielodisplastiskā sindroma AML (MDS AML) un hroniska mielomonocītiska leikoze AML (CMMoL AML) ar dokumentētu MDS vai CMMoL anamnēzē pirms transformācijas uz AML, un de novo AML ar kariotipa izmaiņām, kas raksturīgas mielodisplāzijai (saskaņā ar PVO 2008. gada kritērijiem).
Pētījums ietvēra 2 fāzes: 1) terapijas fāzi, kurā pacienti saņēma līdz 2 indukcijas un 2 konsolidācijas kursiem; 2) pēcpārbaudes fāzi, kas sākās 30 dienas pēc pēdējās indukcijas vai konsolidācijas kursa un turpinājās līdz 5 gadiem no nejaušinātas iedalīšanas. Indukciju un konsolidāciju skaits, ko saņēma pacients, bija atkarīgs no pilnīgas atbildes reakcijas (Complete Response, CR) vai pilnīgas atbildes reakcijas ar nepilnīgu atveseļošanos (Complete Response with incomplete recovery, CRi), ko apstiprināja kaulu smadzeņu novērtējums. Klīniskajos pētījumos tika intravenozi ievadīts tikai Vyxeos 100 vienības/m2 dienā (atbilst 44 mg/100 mg/m2) 90 minūšu laikā 1., 3. un 5. dienā pirmajai indukcijai un 1. un 3. dienā pacientiem, kuriem bija nepieciešama otrā indukcija. Otrā indukcija bija ļoti ieteicama pacientiem, kuri pirmajā indukcijas kursā nesasniedza CR vai CRi, un bija obligāta pacientiem, kuri sasniedza vairāk nekā 50% samazinājumu procentuālajos blastos. Konsolidācijas ķīmijterapijas vietā vai pēc tās tika atļauta pēcremisijas terapija ar hematopoētisko cilmes šūnu transplantāciju (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Konsolidācijas kursos tikai klīniskajos pētījumos 1. un 3. dienā Vyxeos devu samazināja līdz 65 vienībām/m2dienā (atbilst 29 mg/65 mg/m2). 7+3 grupā pirmā indukcija sastāvēja no citarabīna 100 mg/m2/dienā, ko ievadīja ar nepārtrauktu infūziju no 1. līdz 7. dienai, un daunorubicīna 60 mg/m2/dienā 1., 2. un 3. dienā, savukārt otrās indukcijas un konsolidācijas citarabīns tika ievadīts 1. līdz 5. dienā un daunorubicīns 1. un 2. dienā.
Vyxeos grupā tika nejaušināti iedalīti 153 pacienti, un 156 pacienti tika nejaušināti iedalīti 7+3 kontroles grupā. Nejaušināti iedalīto pacientu vecuma mediāna bija 68 (60–75 gadi), 61% bija vīrieši un 88% pacientu ECOG veiktspējas statuss bija 0–1. Sākotnējā stāvoklī 20% bija t-AML, 54% bija AML ar iepriekšējiem hematoloģiskiem traucējumiem un 25% bija de novo AML ar mielodisplāziju saistītām citoģenētiskām patoloģijām; 34% iepriekš bija ārstēti ar hipometilēšanas līdzekli MDS; 54% bija nelabvēlīgs kariotips.
11

Demogrāfiskais un sākotnējā stāvokļa slimības raksturojums bija vispārīgi līdzsvarots starp pētījuma grupām. FLT3 mutācija tika identificēta 15% (43/279) no pārbaudītajiem pacientiem, un NPM1 mutācija tika konstatēta 9% (25/283) no pārbaudītajiem pacientiem.

Primārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze, kas tika mērīta no nejaušinātas iedalīšanas dienas līdz nāvei jebkura iemesla dēļ. Vyxeos uzrādīja pārākumu kopējā dzīvildzē ITT populācijā, salīdzinot ar salīdzinātāja 7+3 grupas ārstēšanas režīmu (1. attēls). Dzīvildzes mediāna Vyxeos ārstēšanas grupā bija 9,56 mēneši, salīdzinot ar 5,95 mēnešiem 7+3 ārstēšanas grupā (draudu attiecība = 0,69, 95% TI = 0,52, 0,90, divpusēja log-rank testa p = 0,005).

Kopējais HSCT rādītājs bija 34% (52/153) Vyxeos grupā un 25% (39/156) kontroles grupā.

1. attēls.

Kaplāna-Meijera līkne kopējai dzīvildzei, ITT populācija
Notikumi /N Vid. dzīvildze (95% TI)

Dzīvildze (%)

Mēneši kopš randomizācijas

4. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumam 301
Kopējā dzīvildze Vidējā dzīvildze, mēneši (95% TI) Riska attiecība (95% TI) p-vērtība (divpusēja)a
Dzīvildze bez notikumiem Vidējā dzīvildze, mēneši (95% TI) Riska attiecība (95% TI) p-vērtība (divpusēja) a
Pilnīgas atbildes reakcijas rādītājs

Vyxeos N=153

7+3 N=156

9,56 (6,60, 11,86) 5,95 (4,99, 7,75) 0,69 (0,52, 0,90) 0,005

2,53 (2,07, 4,99) 1,31 (1,08, 1,64) 0,74 (0,58, 0,96) 0.021

12

Vyxeos N=153

7+3 N=156

CR, n (%)

57 (37)

40 (26)

Krusteniskā attiecība (95% TI) p-vērtība (divpusēja) b

1,69 (1,03, 2,78) 0.040

CR + CRi, n (%)

73 (48)

52 (33)

Krusteniskā attiecība (95% TI)

1,77 (1,11, 2,81)

p-vērtība (divpusēja) b

0.016

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; CR= pilnīga atbildes reakcija; CRi= pilnīga atbildes reakcija ar nepilnīgu atveseļošanos a p-vērtība no stratificēta log rank testa, veicot stratifikāciju pēc vecuma un AML apakštipa b p-vērtība no stratificēta Kohrāna-Mantela-Henzela testa, veicot stratifikāciju pēc vecuma un AML apakštipa

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Vyxeos vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās AML (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Daunorubicīna un citarabīna, kas ievadīti kā Vyxeos, farmakokinētika tika pētīta pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma daunorubicīna devu 44 mg/m2 un citarabīna devu 100 mg/m2, ko ievadīja 90 minūšu intravenozas infūzijas laikā 1., 3. un 5. dienā. Katra zāļu farmakokinētikas pamatā bija kopējā koncentrācija plazmā (t.i., iekapsulētas un neiekapsulētas zāles). Pēc devas ievadīšanas 5. dienā vidējā (variācijas % koeficients [CV]) maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) daunorubicīnam bija 26,0 (32,7%) mcg/ml un citarabīnam 62,2 (33,7%) mcg/ml. Vidējais (%CV) laukums zem līknes (AUC) vienas dozēšanas intervāla laikā daunorubicīnam bija 637 (38,4%) mcg.h/ml un citarabīnam bija 1900 (44,3%) mcg.h/ml.
Kad daunorubicīns un citarabīns tiek ievadīti kā Vyxeos sastāvdaļas, liposomas ietekmē to audu izplatību un eliminācijas ātrumu; tādējādi, lai gan neliposomālajām zālēm ir ievērojami atšķirīgs klīrenss (Cl), izplatīšanās tilpums (V) un terminālais pusperiods (t1/2), Vyxeos izraisa šo farmakokinētisko parametru konverģenci.
Uzkrāšanās attiecība daunorubicīnam bija 1,3 un citarabīnam 1,4. Nav iegūti pierādījumi par no laika atkarīgu kinētiku vai nozīmīgām novirzēm no devas proporcionalitātes diapazonā no 1,3 mg/3 mg uz m2 līdz 59 mg/134 mg/m2 (0,03 līdz 1,3 reizes pārsniedz apstiprināto ieteikto devu).
Izkliede Daunorubicīna izkliedes tilpums (%CV) ir 6,6 l (36,8%) un citarabīnam – 7,1 l(49,2%). Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nav novērtēta.
Metabolisms un biotransformācija Līdzīgi kā neliposomālais daunorubicīns un citarabīns, pēc izdalīšanās no Vyxeos liposomām gan daunorubicīns, gan citarabīns plaši metabolizējas organismā. Daunorubicīnu lielākoties katalizē aldoketo-reduktāze un karbonil-reduktāze aknās un ārpus aknām par aktīvu metabolītu daunorubicinolu. Citidīna deamināze metabolizē citarabīnu neaktīvā metabolītā 1-β (beta)-D-arabinofuranoziluracilā (AraU). Atšķirībā no neliposomālā daunorubicīna un citarabīna, kuri tiek ātri metabolizēti attiecīgajos metabolītos, daunorubicīns un citarabīns pēc Vyxeos ievadīšanas ir brīvas bāzes, kas iekapsulētas liposomās. Plazmas koncentrācijas-laika profili, kas tika iegūti no 13 līdz 26 pacientiem, kuri saņēma Vyxeos 100 vienības/m2 (līdzvērtīgs 44 mg/m2 daunorubicīna un 100 mg/m2 citarabīna) 1., 3., un 5. dienā, uzrādīja vidējo AUCpēdējais metabolīta:aktīvās vielas attiecību daunorubicinolam un AraU 1,79% un 3,22% no tās, kas attiecīgi bija daunorubicīna un citarabīna gadījumā; kas ir zemākas vērtības nekā parasti ziņots neliposomālām zālēm, ~40-60% daunorubicinolam: daunorubicīnam un
13

~80% AraU:citarabīnam. Zemākas metabolīta: aktīvās vielas procentuālās attiecības pēc Vyxeos ievadīšanas liecina, ka lielākā daļa no kopējā daunorubicīna un citarabīna tiek ieslēgta Vyxeos liposomās, kur tie nav pieejami zāļu metabolizācijas procesa fermentiem.
Eliminācija Vyxeos ir raksturīgs pagarināts eliminācijas pusperiods (% CV) 31,5 h (28,5%) daunorubicīnam un 40,4 h (24,2%) citarabīnam, kur vairāk nekā 99% no daunorubicīna un citarabīna paliek plazmā liposomās iekapsulētā veidā. Klīrenss (% CV) ir 0,16 l/h (53,3%) daunorubicīnam un 0,13 l/h (60,2%) citarabīnam.
Daunorubicīna un daunorubicinola izdalīšanās ar urīnu veido 9% no ievadītās daunorubicīna devas, un citarabīna un AraU izdalīšanās ar urīnu veido 71% no ievadītās citarabīna devas.
Īpašas populācijas Vecumam, dzimumam, rasei, ķermeņa masai, ķermeņa masas indeksam un balto asinsķermenīšu skaitam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējo daunorubicīna vai citarabīna iedarbību pēc devas pielāgošanas atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam.
Pediatriskā populācija No pediatriskiem pacientiem apkopotie farmakokinētiskie dati nav pietiekami, lai izdarītu secinājumus.
Gados vecāki pacienti Vyxeos farmakokinētika pacientiem > 85 gadu vecumā vēl nav vērtēta. Dati nav pieejami.
Aknu darbības traucējumi Kopējā daunorubicīna un citarabīna farmakokinētika pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis bija ≤ 50 μmol/l, bija nemainīga. Farmakokinētika pacientiem, kuriem bilirubīna līmenis ir lielāks par 50 μmol/l, nav zināma.
Nieru darbības traucējumi Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, izmantojot datus, kas tika iegūti klīniskos pētījumos no pacientiem, netika novērota būtiska atšķirība daunorubicīna vai citarabīna klīrensā pacientiem ar iepriekš esošiem viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (60 ml/min ≥ līdz ≤ 89 ml/min kreatinīna klīrenss [CrCl] viegliem un 30 ml/min ≥ līdz ≤ 59 ml/min kreatinīna klīrenss [CrCl] mēreni smagiem), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (CrCl ≥ 90 ml/min). Daunorubicīna un citarabīna farmakokinētika, ievadot kā Vyxeos pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl 15 ml/min ≥ līdz ≤ 29 ml/min, C-G) un nieru slimību beigu stadijā, nav zināma (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu Vyxeos toksicitāte tika testēta divu ciklu intravenozas infūzijas toksicitātes pētījumos ar 28 dienu atveseļošanās periodiem, kas veikti ar žurkām un suņiem. Vyxeos blakusparādības tika novērotas visu testēto devu līmeņos (zemas līdz nulles drošuma robežas, pamatojoties uz sistēmisku iedarbību) un vispārīgi atbilda zināmajām blakusparādībām neliposomālajam daunorubicīnam un/vai citarabīnam, galvenokārt ietverot kuņģa-zarnu trakta un hematoloģiskas toksicitātes atrades. Lai gan šajos pētījumos tika iekļauti centrālās nervu sistēmas (CNS) un kardiovaskulārās sistēmas parametri, ņemot vērā novēroto saslimstību un mirstību, nebija pietiekamas informācijas, lai panāktu Vyxeos integrētu farmakoloģiskā drošuma novērtējumu. Vyxeos satur daunorubicīnu, kas ir pazīstams ar tā izteikto kardiotoksicitātes potenciālu, un citarabīnu, kas, kā zināms, tiek saistīts ar CNS toksicitāti. Kancerogenitātes, mutagenitātes un reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Vyxeos nav veikti.
Lai gan citarabīns nav kancerogēns, daunorubicīns ir iespējams kancerogēns,un tādēļ Vyxeos var būt saistīts ar kancerogēnu iedarbību. Gan daunorubicīns, gan citarabīns ir genotoksiski, tādēļ Vyxeos var būt saistīts ar genotoksisku risku.
14

Tika novērots augsts piena dziedzeru audzēju sastopamības biežums žurkām aptuveni 120 dienas pēc vienas intravenozas daunarubicīna devas ievadīšanas (aptuveni 1,7 reizes pārsniedzot cilvēkiem paredzēto devu, izsakot mg/m2). Daunorubicīns bija mutagēns in vitro testos (Eimsa tests, V79 kāmju šūnu tests), kā arī klastogēnas in vitro (CCRF-CEM cilvēka limfoblasti) un in vivo (SCE tests peles kaulu smadzenēs) testos.
Citarabīns bija mutagēns in vitro testos un klastogēns in vitro (hromosomu aberācijas un SCE cilvēka leikocītos) un in vivo (hromosomu aberācijas un SCE tests grauzēju kaulu smadzenēs, peles mikrokodolu tests). Citarabīns izraisīja kāmju embriju šūnu un žurku H43 šūnu transformāciju in vitro.
Citarabīns bija klastogēns meiotiskās šūnās.
Gan citarabīns, gan daunorubicīns, testējot atsevišķi, pētījumos ar dzīvniekiem uzrādīja teratogēnu un embriotoksisku iedarbību. Turklāt daunorubicīns izraisīja sēklinieku atrofiju un spermatocītu kopējo aplāziju sēklinieku līkumainajos kanāliņos suņiem un citarabīns izraisīja spermatozīda galviņas patoloģijas pelēm. Viena citarabīna deva žurkām, kas ievadīta gestācijas 14. dienā, samazināja prenatālo un postnatālo smadzeņu apjomu un izraisīja ilgstošu mācīšanās spēju pasliktināšanos.
Vides riska novērtējums (VRN) Vides riska novērtējumā tika konstatēts, ka nav sagaidāms, ka Vyxeos varētu būt noturīgs, bioakumulatīvs vai toksisks videi.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Distearoilfosfatidilholīns Distearoilfosfatidilglicerīns Holesterīns Vara glikonāts Trolamīns (pH korekcijai) Saharoze
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni 2 gadi.
Sagatavotas suspensijas stabilitāte flakonā Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā uzrādīta līdz 4 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā, turot vertikālā stāvoklī. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas/sagatavošanas/atšķaidīšanas metode neizslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Atšķaidīta infūzijas šķīduma stabilitāte Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā uzrādīta līdz 4 stundām 2 °C līdz 8 °C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas/sagatavošanas/atšķaidīšanas metode neizslēdz mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
15

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Flakonu uzglabāt oriģinālajā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāt vertikālā stāvoklī.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
50 ml flakons (1. tipa stikls) ar aizbāzni (hlorbutila gumija) un ar izolācijas vāciņu (alumīnijs), kas satur 44 mg daunorubicīna un 100 mg citarabīna.
Katrs iepakojums satur vai nu 1 flakonu, 2 flakonus, vai 5 flakonus. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Vyxeos ir citotoksiskas zāles. Jāievēro īpašas rīcības un izmešanas procedūras. Zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām citotoksiskiem līdzekļiem.
Sagatavošanas norādījumi. • Nosakiet Vyxeos devu un flakonu skaitu, pamatojoties uz atsevišķu pacienta ĶVL, kā norādīts
4.2. apakšpunktā. • Izņemiet no ledusskapja atbilstošu Vyxeos flakonu skaitu un 30 minūtes turiet istabas
temperatūrā (no 15°C līdz 30°C). • Tad katru flakonu atšķaidiet ar 19 ml sterila ūdens injekcijām, izmantojot 20 ml šļirci, un tūlīt
pēc tam ieslēdziet taimeri uz 5 minūtēm. • Uzmanīgi samaisiet flakona saturu 5 minūtes, lēni apvēršot flakonu ik pēc 30 sekundēm. • Nekarsējiet, neputojiet vai nekratiet enerģiski. • Pēc sagatavošanas ļaujiet tam pastāvēt 15 minūtes. • Sagatavotajām zālēm jābūt necaurspīdīgai, violetai, viendabīgai dispersijai, kas nesatur
redzamas daļiņas. • Ja sagatavotās zāles netiek nekavējoties atšķaidītas infūzijas maisā, uzglabājiet ledusskapī (2°C
līdz 8°C) ne ilgāk kā 4 stundas. • Aprēķiniet sagatavojamā Vyxeos tilpumu, izmantojot šādu formulu:
[nepieciešamais tilpums (ml) = daunorubicīna deva (mg/m2) x pacienta ĶVL (m2)/2,2 (mg/ml)]. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicīna un 100 mg/20 ml (5 mg/ml) citarabīna. • Katru flakonu uzmanīgi apvērsiet 5 reizes pirms koncentrāta izņemšanas atšķaidīšanai. • Aseptiski izvelciet aprēķināto sagatavotā Vyxeos tilpumu no flakona ar sterilu šļirci un pārnesiet to uz infūzijas maisu, kurā ir 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām vai 5% glikoze. Flakonā var palikt zāļu atlikumi. Izmetiet neizlietoto daļu. • Saudzīgi apvērsiet maisu, lai samaisītu šķīdumu. Sagatavoto zāļu atšķaidīšanas rezultātā tiek iegūta tumši violeta, caurspīdīga, viendabīga dispersija. • Ja atšķaidītais infūziju šķīdums netiek izmantots nekavējoties, uzglabājiet ledusskapī (2 °C līdz 8 °C) ne ilgāk kā 4 stundas. • Saudzīgi apvērsiet maisu, lai samaisītu šķīdumu pēc uzglabāšanas ledusskapī.
Ievadīšanas norādījumi. • Nejauciet Vyxeos ar citām zālēm vai neievadiet kā infūziju kopā ar citām zālēm. • Ievadiet Vyxeos kā vienmērīgu intravenozu infūziju 90 minūšu laikā, izmantojot infūzijas sūkni,
caur centrālās vēnas katetru vai perifēriski ievietotu centrālo katetru. Neizmantojiet iekšējo filtru. • Pēc ievadīšanas izskalojiet caurulīti ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām.
16

Šīm zālēm var būt potenciāls risks apkārtējai videi, kas rodas citotoksiskās un antimitotiskās iedarbības dēļ, kas var izraisīt iespējamas reproduktīvās sekas. Visi atšķaidīšanai un ievadīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar vietējām procedūrām, kas piemērojamas antineoplastisko līdzekļu likvidēšanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām citotoksiskiem līdzekļiem. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin D04 E5W7 Īrija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1308/001 1 flakons EU/1/18/1308/002 2 flakoni EU/1/18/1308/003 5 flakoni 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē Error! Hyperlink reference not valid..
17

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
18

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin D04 E5W7 Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
19

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
20

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
21

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vyxeos 44 mg/100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai daunorubicinum/citarabinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 44 mg daunorubicīna un 100 mg citarabīna. Pēc sagatavošanas šķīdums satur 2,2 mg/ml daunorubicīna un 5 mg/ml citarabīna, kas iekapsulēti liposomās.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: distearoilfosfatidilholīnu, distearoilfosfatidilglicerīnu, holesterīnu, vara glikonātu, trolamīnu un saharozi.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. 1 flakons 2 flakoni 5 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. Tikai vienreizējai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
22

Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Turēt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāt vertikālā stāvoklī.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin D04 E5W7 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/18/1308/001 1 flakons EU/1/18/1308/002 2 flakoni EU/1/18/1308/003 5 flakoni
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
23

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Vyxeos 44 mg/100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai daunorubicinum/citarabinum i.v. lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA Citotoksisks
25

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
26

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Vyxeos 44 mg/100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai daunorubicinumuncitarabinum
Pirms zāļu saņemšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Vyxeos un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vyxeos saņemšanas 3. Kā saņemsietVyxeos 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vyxeos 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vyxeos un kādam nolūkam to lieto
Kas ir Vyxeos Vyxeos pieder zāļu grupai, ko sauc par „antineoplastiskajiem līdzekļiem”, ko lieto vēža ārstēšanā. Tas satur divas aktīvās vielas, ko sauc par „daunorubicīnu” un „citarabīnu”, un tās ir sīku daļiņu veidā, kas zināmas kā „liposomas”. Šīs aktīvās vielas darbojas dažādos veidos, lai iznīcinātu vēža šūnas, pārtraucot to augšanu un dalīšanos. Šo vielu „iepakošana” liposomās paildzina to iedarbību organismā un palīdz tām iekļūt vēža šūnās un tās iznīcināt.
Kādam nolūkam Vyxeos lieto Vyxeos tiek lietots, lai ārstētu pacientus ar tikko diagnosticētu akūtu mieloleikozi (balto asins šūnu vēzi). To lieto, ja leikozi izraisījušas iepriekšējās ārstēšanas (zināma kā ar terapiju saistīta akūtu mieloleikoze) vai ja ir noteiktas izmaiņas kaulu smadzenēs (zināma kā akūtu mieloleikozi ar „ mielodisplāziju saistītām izmaiņām”).
2. Kas Jums jāzina pirms Vyxeos saņemšanas
Nelietojiet Vyxeos šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret aktīvajām vielām (daunorubicīnu vai citarabīnu) vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Jūsu ārsts Jūs uzraudzīs ārstēšanas laikā. Pirms Vyxeos saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu šādos gadījumos. • Ja Jums ir mazs trombocītu, sarkano vai balto asins šūnu skaits asinīs (pirms ārstēšanas sākšanas
Jums būs jāveic asins analīzes). Ja tas attiecas uz Jums: - Jūsu ārsts var arī Jums dot zāles, lai palīdzētu Jums pārtraukt inficēšanos; - Jūsu ārsts arī pārbaudīs, vai Jums nav infekciju ārstēšanas laikā. • Ja Jums kādreiz ir bijuši sirdsdarbības traucējumi vai sirdslēkme, vai arī esat lietojis „antraciklīna” zāles vēža ārstēšanai. Ja tas attiecas uz Jums, ārsts var pārbaudīt Jūsu sirdi pirms ārstēšanas sākšanas un ārstēšanas laikā.
27

• Ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība. Jums ir jāizmanto efektīva kontracepcijas metode, lai ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc pēdējās devas izvairītos no grūtniecības (Jums vai Jūsu partnerei).
• Ja Jums ir alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas. Ārsts var uz laiku vai pavisam pārtraukt ārstēšanu vai arī palēnināt ievadīšanas ātrumu, ja parādās paaugstināta jutība.
• Ja Jums ir bijušas problēmas ar nierēm vai aknām. Ārsts Jūs uzraudzīs ārstēšanās laikā. • Ja Jums kādreiz ir bijusi slimība, ko sauc par Vilsona slimību vai citi ar vara līmeni saistīti
traucējumi, jo Vyxeos satur sastāvdaļu, kas zināma kā „vara glikonāts”. • Ja Jums jāsaņem vakcīna.
Terapijas laikā ārsts uzraudzīs Jūsu vispārējo veselību, kā arī varēs Jums iedot citas zāles, lai atbalstītu Jūsu ārstēšanu pirms vai ārstēšanas ar Vyxeos laikā. Ja kāds no iepriekš minētajiem gadījumiem attiecas uz Jums (vai arī Jūs neesat pārliecināts), pirms Vyxeos lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Bērni un pusaudži Vyxeos nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Vyxeos Pastāstiet ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas ir tādēļ, ka Vyxeos var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Arī dažas citas zāles var ietekmēt Vyxeos iedarbību.
It īpaši pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja lietojat kādas no tālāk minētajām zālēm: • zāles vēža ārstēšanai, kas var ietekmēt sirdsdarbību, piemēram, doksorubicīnu; • zāles, kas var ietekmēt Jūsu aknas.
Grūtniecība barošana ar krūti Jūs nedrīkstat lietot Vyxeos grūtniecības laikā, jo tas var kaitēt bērnam. Lietojiet efektīvu kontracepcijas metodi ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā.
Jums nevajadzētu barot bērnu ar krūti ārstēšanas ar Vyxeos laikā, jo tas var kaitēt mazulim.
Ja esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pēc Vyxeos lietošanas var rasties miegainība vai reibonis. Ja tā notiek, nevadiet transportlīdzekļus vai nelietojiet nekādus instrumentus vai mehānismus.
3. Kā lietot Vyxeos
Vyxeos Jums drīkst ievadīt ārsts vai medmāsa ar pieredzi AML ārstēšanā. • Tas Jums tiks ievadīts vēnā pilienu veidā (infūzija). • Infūzija tiek ievadīta pusotras stundas laikā (90 minūtes).
Jūsu ārsts vai medmāsa aprēķinās zāļu devu, pamatojoties uz Jūsu svaru un garumu. Jūsu ārstēšana būs „kursu” veidā. Katrs kurss būs kā atsevišķa infūzija, un to var ievadīt ar dažu nedēļu starplaiku.
Jūs saņemsiet pirmo ārstēšanas kursu, un ārsts izlems, vai Jūs saņemsiet turpmākus ārstēšanas kursus atkarībā no tā, kā Jūs reaģēsiet uz ārstēšanu un vai Jums būs jebkādas blakusparādības. Jūsu ārsts izvērtēs, kā Jūs reaģējat uz ārstēšanu pēc katra kursa.
• Pirmā kursa laikā Jums būs infūzija 1., 3. un 5. dienā.
28

• Turpmākajos kursos Jums ievadīs infūziju 1. un 3. dienā. Ja nepieciešams, to var atkārtot.
Kamēr Jūs saņemsiet ārstēšanu ar Vyxeos, ārsts veiks regulāras asins analīzes, lai novērtētu, kā Jūs reaģējat uz ārstēšanu, un pārbaudītu, cik labi to panesat. Jūsu ārsts var pārbaudīt arī Jūsu sirdsdarbību, jo Vyxeos var to ietekmēt.
Ja Jūs saņemat Vyxeos vairāk nekā noteikts Šīs zāles Jūs saņemsiet no ārsta vai medmāsa slimnīcā. Maz ticams, ka Jūs saņemsiet pārāk lielu devu, tomēr pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja Jums ir kādas bažas.
Ja izlaižat pierakstu Sazinieties ar ārstu vai medmāsu, cik drīz vien iespējams.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nopietnas blakusparādības, kas var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem (ļoti bieži) Vyxeos var samazināt balto asins šūnu skaitu, kas cīnās ar infekciju, kā arī asins šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt (trombocītus), kas var izraisīt asiņošanas traucējumus, piemēram, deguna asiņošanu un zilumu veidošanos. Vyxeos var izraisīt arī sirdsdarbības traucējumus un sirds muskuļa bojājumus.
Tāpēc nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir: • drudzis, drebuļi, iekaisis kakls, klepus, čūlas mutē vai jebkādi citi infekcijas simptomi; • asiņošana vai zilumi bez traumām; • sāpes krūtīs vai kājās; • elpas trūkums.
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāda no augstāk norādītajām blakusparādībām.
Citas blakusparādības
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • trombocītu skaita samazināšanās (šūnas, kas palīdz asinīm sarecēt), kas var izraisīt zilumus vai
asiņošanu; • drudzis, bieži vien ar citām infekcijas pazīmēm ļoti zema balto asins šūnu skaita dēļ (febrila
neitropēnija); • lēna, ātra vai neregulāra sirdsdarbība, sāpes krūtīs (kas var būt infekcijas pazīmes); • problēmas ar redzi, neskaidra redze; • gremošanas sistēmas (mukozīta) gļotādas sāpes vai pietūkums vai sāpes vēderā, aizcietējums,
apetītes zudums, caureja, slikta dūša (nelabuma sajūta) vai vemšana; • ādas apsārtums, izsitumi, muskuļu sāpes, galvassāpes, sāpes kaulos, locītavu sāpes, nogurums,
vispārējs pietūkums, tostarp roku un kāju pietūkums; • galvassāpes, reibonis, apjukums, miega traucējumi, nemiers; • nieru mazspēja; • elpas trūkums, klepus, šķidrums plaušās; • nieze; • asiņošana; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens; • drebuļi, pazemināta vai paaugstināta ķermeņa temperatūra; • palielināta svīšana.
Bieži sastopamas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 10 cilvēkiem):
29

• sarkano asins šūnu skaita samazināšanās (anēmija), kas izraisa nogurumu un vājumu • nieru mazspēja un patoloģiskas asins analīzes masīvas audzēja šūnu bojāejas dēļ (tumora līzes
sindroms); • krampji vēderā vai pārmērīga gāzu veidošanās; • pārmērīga svīšana naktīs; • matu izkrišana.
Retāk sastopamas blakusparādības (var ietekmēt līdz 1 no 100 cilvēkiem): • nejutīgums un izsitumi uz rokām un kājām (palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Vyxeos
• Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. • Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc Derīgs
līdz. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. • Uzglabāt ledusskapī (2°C līdz 8°C). • Uzglabāt flakonu ārējā kartona kastītē, lai pasargātu no gaismas. • Uzglabāt vertikālā stāvoklī. • Pēc sagatavošanas flakoni jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C) līdz 4 stundām vertikālā stāvoklī. • Pēc atšķaidīšanas šķīdumi infūzijas maisiņos jāuzglabā ledusskapī (2°C līdz 8°C) līdz
4 stundām. • Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt atšķaidītā šķīdumā daļiņas. • Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie
pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Vyxeos satur • Aktīvās vielas ir daunorubicīns un citarabīns. Katrs 50 ml flakons satur 44 mg daunorubicīna un
100 mg citarabīna. • Pēc sagatavošanas šķīdums satur 2,2 mg/ml daunorubicīna un 5 mg/ml citarabīna, kas
iekapsulēti liposomās. • Citas sastāvdaļas ir distearoilfosfatidilholīns, distearoilfosfatidilglicerīns, holesterīns, vara
glikonāts, trolamīns un saharoze.
Vyxeos ārējais izskats un iepakojums Vyxeos ir violets pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai, kas tiek piegādāts stikla flakonā.
Katrs iepakojums satur 1 flakonu, 2 flakonus vai 5 flakonus. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange
30

Waterloo Road Dublin D04 E5W7 Īrija
Tel.: +44 8450305089 E-pasts: medinfo-int@jazzpharma.com
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē Error! Hyperlink reference not valid.. Tur ir arī saites uz citām tīmekļa vietnēm par retām slimībām un to ārstēšanu.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem.
Vyxeos ir citotoksiskas zāles. Jāievēro īpašas apstrādes un izmešanas procedūras. Zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Tās nesatur konservantus. Neizlietoto daļu nedrīkst uzglabāt ievadīšanai vēlāk.
Sagatavošanas norādījumi • Nosakiet Vyxeos devu un flakonu skaitu, pamatojoties uz atsevišķu pacienta ĶVL, kā norādīts
4.2. apakšpunktā. • Izņemiet no ledusskapja atbilstošu Vyxeos flakonu skaitu un 30 minūtes turiet istabas
temperatūrā (no 15°C līdz 30°C). • Tad katru flakonu atšķaidiet ar 19 ml sterila ūdens injekcijām, izmantojot 20 ml šļirci, un tūlīt
pēc tam ieslēdziet taimeri uz 5 minūtēm. • Uzmanīgi samaisiet flakona saturu 5 minūtes, lēni apvēršot flakonu ik pēc 30 sekundēm. • Nekarsējiet, neputojiet vai enerģisk inekratiet. • Pēc sagatavošanas ļaujiet pastāvēt 15 minūtes. • Sagatavotajām zālēm jābūt necaurspīdīgai, violetai, viendabīgai dispersijai, kas nesatur
redzamas daļiņas. • Ja sagatavotās zāles netiek nekavējoties atšķaidītas infūzijas maisā, uzglabājiet ledusskapī (2°C
līdz 8°C) ne ilgāk kā 4 stundas. • Aprēķiniet sagatavojamā Vyxeos daudzumu, izmantojot šādu formulu:
[nepieciešamais tilpums (ml) = daunorubicīna deva (mg/m2) x pacienta ĶVL (m2)/2,2 (mg/ml)]. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicīna un 100 mg/20 ml (5 mg/ml) citarabīna. • Katru flakonu saudzīgi apvērsiet 5 reizes pirms koncentrāta izņemšanas atšķaidīšanai. • Aseptiski izvelciet aprēķināto sagatavotā Vyxeos tilpumu no flakona ar sterilu šļirci un pārnesiet to uz infūzijas maisu, kurā ir 500 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām vai 5% glikoze. Flakonā var palikt zāļu atlikumi. Izmetiet neizlietoto daļu. • Saudzīgi apvērsiet maisu, lai samaisītu šķīdumu. Sagatavoto zāļu atšķaidīšanas rezultātā tiek iegūta violeta, caurspīdīga, viendabīga dispersija. • Ja atšķaidītais infūziju šķīdums netiek izmantots nekavējoties, uzglabājiet ledusskapī (2°C līdz 8°C) ne ilgāk kā 4 stundas. • Saudzīgi apvērsiet maisu, lai samaisītu šķīdumu pēc uzglabāšanas ledusskapī.
31

Ievadīšanas norādījumi • Nejauciet Vyxeos ar citām zālēm vai neievadiet kā infūziju kopā ar citām zālēm. • Ievadiet Vyxeos kā vienmērīgu intravenozu infūziju 90 minūšu laikā, izmantojot infūzijas sūkni,
caur centrālās vēnas katetru vai perifēriski ievietotu centrālo katetru. Neizmantojiet iekšējo filtru. • Pēc ievadīšanas izskalojiet caurulīti ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām. Izmešana Šīm zālēm var būt potenciāls risks apkārtējai videi, kas rodas citotoksiskās un antimitotiskās iedarbības dēļ, kas var izraisīt iespējamas reproduktīvās sekas. Visi atšķaidīšanai un ievadīšanai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar vietējām procedūrām, kas piemērojamas antineoplastisko līdzekļu likvidēšanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām citotoksiskiem līdzekļiem.
32