Votrient

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votrient 200 mg apvalkotās tabletes Votrient 400 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Votrient 200 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (Pazopanibum) (hidrohlorīda veidā). Votrient 400 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (Pazopanibum) (hidrohlorīda veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Votrient 200 mg apvalkotās tabletes Kapsulas formas sārta apvalkota tablete ar iespiedumu GS JT vienā pusē. Votrient 400 mg apvalkotās tabletes Kapsulas formas balta apvalkota tablete ar iespiedumu GS UHL vienā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Nieru šūnu karcinoma (RCC) Votrient ir indicēts progresējošas nieru šūnu karcinomas (renal cell carcinoma; RCC) pirmās izvēles terapijai pieaugušajiem un pacientiem, kas progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš saņēmuši citokīnu terapiju. Mīksto audu sarkoma (STS) Votrient indicēts noteiktu progresējošas mīksto audu sarkomas (soft tissue sarcoma; STS) apakštipu ārstēšanai pieaugušajiem, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai vai kuriem slimība progresējusi 12 mēnešu laikā pēc (neo)adjuvantas terapijas. Efektivitāte un drošums pierādīts tikai noteiktu STS histoloģisko audzēja apakštipu gadījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
2

4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Votrient drīkst sākt vienīgi ārsts, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.
Devas
Pieaugušie Ieteicamā pazopaniba deva RCC vai STS ārstēšanai ir 800 mg vienu reizi dienā.
Devas pielāgošana Deva jāpielāgo (jāsamazina vai jāpalielina) pakāpeniski samazinot vai palielinot pa 200 mg, ņemot vērā zāļu panesamību konkrētam pacientam, lai novērstu blakusparādības. Pazopaniba deva nedrīkst pārsniegt 800 mg.
Pediatriskā populācija Pazopanibu nedrīkst lietot bērniem jaunākiem par 2 gadiem drošuma apsvērumu, kas saistīti ar orgānu augšanu un nobriešanu, dēļ (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Pazopaniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 2 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Informācija par pazopaniba lietošanu 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota. Kopumā RCC pētījumos klīniski nozīmīgas pazopaniba drošuma īpašību atšķirības vismaz 65 gadus veciem un jaunākiem pacientiem nenovēroja. Klīniskā pieredze neliecina, ka būtu kādas atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem un jaunākiem pacientiem, bet nevar izslēgt dažu gados vecāku cilvēku lielāku jutību.
Nieru darbības traucējumi Nieru darbības traucējumiem nav raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz pazopaniba farmakokinētiku, jo pazopanibs un tā metabolīti caur nierēm izdalās nelielā daudzumā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, ieteicams ievērot piesardzību, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem.
Aknu darbības traucējumi Dozēšanas ieteikumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pamatojas uz pazopaniba farmakokinētikas pētījumiem, kas veikti pacientiem ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas un tās laikā visiem pacientiem jānosaka aknu funkcionālie rādītāji, lai noteiktu, vai viņiem nav aknu darbības traucējumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un rūpīgi kontrolējot panesamību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās (> 35% tiešais), līdz pat 1,5 x pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā bilirubīna paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības).
Informāciju par aknu darbības kontroli un devas pielāgošanu pacientiem ar zāļu izraisītu hepatotoksicitāti skatīt 4.4. apakšpunktā.
3

Lietošanas veids Pazopanibs paredzēts iekšķīgai lietošanai. To nedrīkst lietot kopā ar uzturu, tas jālieto vismaz vienu stundu pirms vai divas stundas pēc maltītes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkotās tabletes jālieto veselas, uzdzerot ūdeni, tās nedrīkst salauzt vai sasmalcināt (skatīt 5.2. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ietekme uz aknām Lietojot pazopanibu, ziņots par aknu mazspējas gadījumiem (arī ar letālu iznākumu). Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem pazopanibs jālieto piesardzīgi un veicot stingru uzraudzību. Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos (normāls bilirubīna līmenis un AlAT jebkādas pakāpes paaugstināšanās, vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās līdz 1,5 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) ieteicams lietot mazāku pazopaniba devu - 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Šiem pacientiem, lietojot 200 mg devu, iedarbība ir ievērojami samazināta, kaut arī ļoti mainīga; iedarbības rādītāji nav pietiekami, lai panāktu klīniski būtisku iedarbību. Pazopaniba klīniskos pētījumos novērota seruma transamināžu (AlAT, aspartāta aminotransferāzes [AsAT]) un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu ziņots par izolētu AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanos, bez vienlaicīgas sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanās. Pacientiem vecumā pēc 60 gadiem var būt lielāks vieglas (> 3 reizes pārsniedz ANR) līdz smagas (> 8 reizes pārsniedz ANR) AlAT līmeņa paaugstināšanās risks. Pacientiem ar HLA-B*57:01 alēli arī ir palielināts ar pazopanibu saistīts AlAT līmeņa paaugstināšanās risks. Visiem pacientiem, kuri saņem pazopanibu, neatkarīgi no genotipa vai vecuma, jākontrolē aknu funkcionālie rādītāji (skatīt 5.1. apakšpunktu). Seruma aknu funkcionālo radītāju analīzes jāveic pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu, 3., 5., 7. un 9. nedēļā, pēc tam papildu analīzes 3. un 4. mēnesī atbilstoši klīniskām indikācijām. Pēc 4. mēneša jāturpina periodiska analīžu veikšana. Informāciju par devas pielāgošanu pacientiem, kuriem sākotnējās kopējā bilirubīna vērtības 1,5 reizes pārsniedza ANR un AsAT un AlAT vērtības  2 reizes pārsniedza ANR, skatīt 1. tabulā.
4

1. tabula. Devas pielāgošana zāļu izraisītas hepatotoksicitātes gadījumā

Aknu funkcionālo rādītāju vērtības Transamināžu līmenis 3– 8 reizes pārsniedz ANR

Devas pielāgošana
Turpiniet pazopaniba lietošanu, vienu reizi nedēļā nosakot aknu darbības rādītājus, līdz transamināžu vērtības sasniedz 1. pakāpi vai atjaunojas sākotnējā līmenī.

Transamināžu līmenis > 8 reizes pārsniedz ANR

Pārtrauciet pazopaniba lietošanu līdz brīdim, kad transamināžu vērtības sasniedz 1. pakāpi vai atjaunojas sākotnējā līmenī. Ja uzskata, ka potenciālais ieguvums no pazopaniba terapijas atsākšanas pārsniedz hepatotoksicitātes risku, pazopaniba lietošana jāatsāk ar samazinātu - 400 mg- dienas devu un 8 nedēļas vienu reizi nedēļā jānosaka aknu funkcionālie rādītāji serumā. Ja pēc tam, kad atsākta pazopaniba lietošana, transamināžu līmenis atkal paaugstinās līdz vērtībai, kas > 3 reizes pārsniedz ANR, pazopaniba lietošana jāizbeidz pilnīgi.

Transamināžu līmenis > 3 reizes pārsniedz ANR un vienlaikus bilirubīna līmenis > 2 reizes pārsniedz ANR

Pilnīgi izbeidziet pazopaniba lietošanu. Pacienti jānovēro, līdz tiek sasniegts 1. pakāpei atbilstošs stāvoklis vai sākotnējie rādītāji. Pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors. Pacientiem ar Žilbēra sindromu var rasties viegla netieša (nekonjugēta) hiperbilirubinēmija. Pacienti, kuriem ir tikai viegla netieša hiperbilirubinēmija un kuriem ir apstiprināta Žilbēra sindroma diagnoze vai ir aizdomas par to, un kuriem AlAT vērtība > 3 reizes pārsniedz ANR, jāārstē saskaņā ar ieteikumiem, kas sniegti par AlAT vērtības izolētu paaugstināšanos.

Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu), un tās gadījumā jāievēro piesardzība un jānodrošina rūpīga uzraudzība.

Hipertensija

Pazopaniba klīniskajos pētījumos ir novēroti hipertensijas gadījumi, ieskaitot pirmreizēji diagnosticētas paaugstināta asinsspiediena simptomātiskas epizodes (hipertensīvu krīzi). Pirms ārstēšanas sākšanas ar pazopanibu asinsspiedienam ir jābūt labi kontrolētam. Lai nodrošinātu asinsspiediena kontroli, uzreiz pēc ārstēšanas uzsākšanas (ne vēlāk kā vienu nedēļu pēc pazopaniba lietošanas sākšanas) un arī pēc tam bieži jāpārbauda, vai pacientam nav hipertensijas. Asinsspiediena paaugstināšanās (sistoliskais asinsspiediens ≥ 150 mm Hg vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 100 mm Hg) radās agrīni terapijas gaitā (aptuveni 40% gadījumu radās līdz devītajai ārstēšanas dienai un aptuveni 90% gadījumu radās pirmo 18 nedēļu laikā). Asinsspiediens jākontrolē un nekavējoties jāpazemina, izmantojot antihipertensīvos līdzekļus apvienojumā ar pazopaniba devas korekciju (lietošanas pārtraukšana un atsākšana mazākā devā, pamatojoties uz klīnisko vērtējumu) (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu). Terapija ar pazopanibu ir jāpārtrauc, ja ir pierādījumi par hipertensīvo krīzi vai ja hipertensija ir smaga un saglabājas, neraugoties uz antihipertensīvo terapiju un pazopaniba devas samazināšanu.

Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms/atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms

Saistībā ar pazopaniba lietošanu ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu (posterior reversible encephalopathy syndrome; PRES)/atgriezenisku mugurējas leikoencefalopātijas sindromu (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS). PRES/RPLS var izpausties ar galvassāpēm, hipertensiju, krampju lēkmēm, letarģiju, apjukumu, aklumu un citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem, kā arī izraisīt nāvi. Pacientiem, kuriem rodas PRES/RPLS, pilnīgi jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu.

5

Intersticiāla plaušu slimība (IPS)/pneimonīts
Saistībā ar pazopanibu ir ziņots par IPS, kas var būt letāla (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāvēro, vai pacientiem nerodas pulmonoloģiski simptomi, kas varētu liecināt par IPS/pneimonītu, un jāpārtrauc pazopaniba lietošana pacientiem, kuriem attīstās IPS vai pneimonīts.
Sirdsdarbības traucējumi/sirds mazspēja
Pacientiem, kuriem jau ir sirdsdarbības traucējumi, pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē pazopaniba lietošanas risks un guvumi. Pazopaniba drošums un farmakokinētika pacientiem ar vidēji smagu vai smagu sirds mazspēju, kā arī tiem, kuriem kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) ir zem normas, nav pētīta.
Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši tādi sirdsdarbības traucējumu gadījumi kā sastrēguma sirds mazspēja un samazināta KKIF (skatīt 4.8. apakšpunktu). Randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja pazopanibu un sunitinibu, ārstējot RCC (VEG108844), pētāmajām personām noteica KKIF pētījuma sākumā un novērošanas laikā. Miokarda disfunkcija radās 13 % pētāmo personu pazopaniba grupā (47/362), salīdzinot ar 11 % pētāmo personu sunitiniba grupā (42/369). III fāzes STS pētījumā VEG110727 par sastrēguma sirds mazspēju ziņoja 3 no 240 pētāmajām personām (1 %). KKIF samazināšanos pētāmajām personām, kurām KKIF tika noteikta pēc pētījuma sākuma un novērošanas laikā, atklāja 11 % (15/140) pazopaniba grupā, salīdzinot ar 3 % (1/39) placebo grupā.
Riska faktori Trīspadsmit no 15 pētāmajām personām III fāzes STS pētījuma pazopaniba grupā vienlaikus bija hipertensija, kas varēja pastiprināt sirdsdarbības traucējumus riskam pakļautiem pacientiem, palielinot sirds pēcslodzi. 99 % pacientu (243/246), kas tika iekļauti III fāzes STS pētījumā, to vidū 15 pētāmās personas, saņēma antraciklīnu. Iepriekšēja ārstēšana ar antraciklīnu var būt sirdsdarbības traucējumu riska faktors.
Iznākums Četras no 15 pētāmajām personām pilnībā izveseļojās (5 % apmērā no sākotnējā stāvokļa) un piecas personas izveseļojās daļēji (normas robežās, bet > 5 % zem sākotnējā līmeņa). Viena pētāmā persona neizveseļojās, un par pārējām piecām pētāmajām personām novērošanas dati nebija pieejami.
Ārstēšana Pacientiem ar nozīmīgi samazinātu KKIF pazopaniba lietošanas pārtraukšana un/vai devas samazināšana jāapvieno ar hipertensijas ārstēšanu (ja tāda ir, skatīt brīdinājumu par hipertensiju iepriekšējā sadaļā) atbilstoši klīniskām indikācijām. Uzmanīgi jākontrolē, vai pacientiem nerodas sastrēguma sirds mazspējas klīniskie simptomi. Pacientiem, kuriem ir sirdsdarbības traucējumu risks, ieteicams sākotnēji un vēlāk periodiski noteikt KKIF.
QT pagarināšanās un Torsade de Pointes
Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti QT pagarināšanās un Torsade de Pointes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, pacientiem, kuri lieto antiaritmiskus līdzekļus vai citas zāles, kas var pagarināt QT intervālu, un tiem, kuriem ir attiecīga sirds slimība. Lietojot pazopanibu, ieteicams pierakstīt elektrokardiogrammu ārstēšanas sākumā un periodiski pēc tam, kā arī uzturēt elektrolītu (piemēram, kalcija, magnija, kālija) līmeni normas robežās.
Arteriālas trombozes gadījumi
Pazopaniba klīniskos pētījumos novērots miokarda infarkts, miokarda išēmija, išēmisks insults un pārejošas išēmijas lēkmes (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novēroti gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir paaugstināts trombozes risks vai kuriem anamnēzē ir trombozes gadījumi. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem bijis šāds gadījums iepriekšējo
6

6 mēnešu laikā. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem, pamatojoties uz ieguvuma/riska vērtējumu konkrētam pacientam.
Venozas trombembolijas gadījumi
Pazopaniba klīniskajos pētījumos bijuši venozas trombembolijas gadījumi, arī vēnu tromboze un plaušu embolija ar letālu iznākumu. Traucējumi atklāti gan RCC, gan STS pētījumos, taču sastopamība STS populācijā (5 %) bija lielāka nekā RCC populācijā (2 %).
Trombotiska mikroangiopātija (TMA)
Klīniskos pazopaniba monoterapijas, kombinācijas ar bevacizumabu un kombinācijas ar topotekānu pētījumos ziņots par TMA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas TMA, pilnīgi jāpārtrauc ārstēšana ar pazopanibu. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas novērota TMA izzušana. Pazopanibs nav indicēts lietošanai kombinācijā ar citiem līdzekļiem.
Hemorāģiski traucējumi
Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hemorāģiski traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies hemorāģiski traucējumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs nav pētīts pacientiem, kuriem anamnēzē pēdējo 6 mēnešu laikā ir asins spļaušana, asinsizplūdums galvas smadzenēs vai klīniski nozīmīga kuņģa-zarnu trakta asiņošana. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem ar nozīmīgu asiņošanas risku.
Kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula
Pazopaniba klīniskajos pētījumos novēroti kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumi un fistulas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir radušies perforācijas gadījumi ar letālu iznākumu. Pazopanibs piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir kuņģa-zarnu trakta perforācijas vai fistulas rašanās risks.
Brūču dzīšana
Oficiāli pētījumi par pazopaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Asinsvadu endotēlija augšanas faktora (Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF) inhibitori var kavēt brūču dzīšanu, tādēļ ārstēšana ar pazopanibu jāpārtrauc vismaz 7 dienas pirms plānveida operācijas. Lēmums atsākt pazopaniba lietošanu pēc operācijas jāpieņem, klīniski novērtējot, vai brūce ir pietiekami labi sadzijusi. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc pacientiem ar pēcoperācijas brūces atvēršanos.
Hipotireoze
Pazopaniba klīniskos pētījumos novēroti hipotireozes gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms pazopaniba terapijas uzsākšanas ieteicams veikt vairogdziedzera darbības analīzes, un pacienti ar hipotireozi jāārstē atbilstoši standarta medicīniskai praksei. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, vai ārstēšanas laikā ar pazopanibu nerodas vairogdziedzera darbības traucējumu pazīmes un simptomi. Periodiski jāveic vairogdziedzera darbības laboratoriskas pārbaudes un jārīkojas atbilstoši standarta medicīniskai praksei.
Proteinūrija
Pazopaniba klīniskajos pētījumos ziņots par proteinūrijas gadījumiem. Ieteicams veikt urīna analīzi pirms terapijas sākšanas un periodiski ārstēšanas laikā. Pacienti jānovēro, lai konstatētu iespējamu proteinūrijas pastiprināšanos. Pazopaniba lietošana jāpārtrauc, ja pacientam rodas nefrotiskais sindroms.
7

Pneimotorakss
Pazopaniba klīniskajos pētījumos progresējošas mīksto audu sarkomas gadījumā bijuši pneimotoraksa gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti, kuri tiek ārstēti ar pazopanibu, rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu, vai nerodas pneimotoraksa pazīmes un simptomi.
Pediatriskā populācija
Pazopaniba darbības mehānisma dēļ grauzējiem var būt stipri traucēta orgānu augšana un nobriešana agrīnā postnatālās attīstības stadijā (skatīt 5.3. apakšpunktu), tāpēc pazopanibu nevajadzētu lietot pediatriskiem pacientiem jaunākiem par 2 gadiem.
Infekcijas
Ir ziņots par smagu infekciju gadījumiem (ar vai bez neitropēnijas), dažos gadījumos ar letālu iznākumu.
Kombinācija ar citiem sistēmiskajiem pretvēža līdzekļiem
Klīniskie pētījumi, kuros pazopanibu lietoja kombinācijā ar pemetreksedu (nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) gadījumā) vai lapatinibu (dzemdes kakla vēža gadījumā), tika priekšlaikus pārtraukti, jo bija bažas par palielinātu toksicitāti un/vai mirstību; šīm shēmām nav noteiktas drošas un efektīvas kombinētās devas.
Grūtniecība
Preklīniskos pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu, viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Mijiedarbība
Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4, P-glikoproteīna (P-gp) vai krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein; BCRP) inhibitoriem, jo pastāv pastiprinātas pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāapsver alternatīvi vienlaikus lietojamie līdzekļi, kas nenomāc vai minimāli nomāc CYP3A4, P-gp vai BCRP.
Jāizvairās no vienlaicīgas ārstēšanas ar CYP3A4 induktoriem, jo pastāv samazinātas pazopaniba iedarbības risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīgi ārstējot ar ketokonazolu, novēroti hiperglikēmijas gadījumi.
Pazopanibs vienlaikus ar uridīna difosfātglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) substrātiem (piemēram, irinotekānu) jālieto piesardzīgi, jo pazopanibs ir UGT1A1 inhibitors (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Ārstēšanas laikā ar pazopanibu jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Citu zāļu ietekme uz pazopanibu
In vitro pētījumi liecināja, ka pazopaniba oksidatīvo metabolismu cilvēka aknu mikrosomās īsteno galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Tādēļ CYP3A4 inhibitori un induktori var izmainīt pazopaniba metabolismu.
8

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitori Pazopanibs ir CYP3A4, P-gp un BCRP substrāts.
Lietojot pazopanibu (400 mg vienu reizi dienā) vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 un P gp inhibitoru – ketokonazolu (400 mg vienu reizi dienā) – 5 dienas pēc kārtas, vidējais pazopaniba AUC(0-24) un Cmax palielinājās par attiecīgi 66 % un 45 %, salīdzinot ar tikai pazopaniba lietošanu (400 mg vienu reizi dienā 7 dienas). Pazopaniba Cmax (vidēji robežās no 27,5 līdz 58,1 µg/ml) un AUC(0-24) (vidēji robežās no 48,7 līdz 1040 µg*h/ml) farmakokinētikas parametru salīdzinājums pēc tikai pazopaniba 800 mg lietošanas un pēc pazopaniba 400 mg plus ketokonazola 400 mg lietošanas (vidējais Cmax 59,2 µg/ml, vidējais AUC(0-24)1300 µg*h/ml) parādīja, ka spēcīga CYP3A4 un P-gp inhibitora klātbūtnē devas samazināšana līdz 400 mg pazopaniba vienu reizi dienā vairumam pacientu nodrošinās tādu pašu sistēmisko iedarbību kā pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā. Tomēr dažiem pacientiem varētu būt lielāka pazopaniba sistēmiskā iedarbība nekā tā, kas novērota pēc tikai 800 mg pazopaniba lietošanas.
Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar citiem spēcīgiem CYP3A4 grupas inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, klaritromicīnu, atazanavīru, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu, vorikonazolu), var paaugstināties pazopaniba koncentrācija. Greipfrūtu sula satur CYP3A4 inhibitoru un arī var paaugstināt pazopaniba koncentrāciju plazmā.
Lietojot 1500 mg lapatiniba (CYP3A4 un P-gp substrāts un vājš inhibitors, kā arī spēcīgs BCRP inhibitors) vienlaicīgi ar 800 mg pazopaniba, vidējais pazopaniba AUC(0-24) un Cmax palielinājās aptuveni par 50 % – 60 %, salīdzinot ar gadījumiem, kad lietoti tikai 800 mg pazopaniba. Iespējams, lapatiniba izraisītais P-gp un/vai BCRP nomākums veicināja pazopaniba iedarbības pastiprināšanos.
Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar CYP3A4, P-gp un BCRP inhibitoru, piemēram, lapatinibu, paaugstināsies pazopaniba koncentrācija plazmā. Lietojot vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai BCRP inhibitoriem, iespējamas pazopaniba iedarbības un izkliedes izmaiņas, tai skaitā izkliedes izmaiņas centrālajā nervu sistēmā (CNS).
Jāizvairās no pazopaniba vienlaicīgas lietošanas ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nav pieejama medicīniski atbilstoša spēcīga CYP3A4 inhibitora alternatīva, vienlaicīgas lietošanas laikā pazopaniba deva jāsamazina līdz 400 mg dienā. Šādos gadījumos jāpievērš īpaša uzmanība blakusparādībām, un, ja novērotas iespējamas zāļu blakusparādības, var apsvērt turpmāku devas samazināšanu.
Jāizvairās no lietošanas kombinācijā ar spēcīgiem P-gp vai BCRP inhibitoriem vai ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaikus lietojamo līdzekli, kas neinhibē vai minimāli inhibē P-gp vai BCRP.
CYP3A4, P-gp, BCRP induktori CYP3A4 induktori, piemēram, rifampīns, var pazemināt pazopaniba koncentrāciju plazmā. Lietojot pazopanibu vienlaicīgi ar spēcīgiem P-gp vai BCRP induktoriem, var mainīties pazopaniba iedarbība un izkliede, tai skaitā izkliede CNS. Ieteicams izvēlēties alternatīvu vienlaicīgi lietojamo līdzekli, kas neinducē vai minimāli inducē enzīmu vai transportvielu.
Pazopaniba ietekme uz citām zālēm
In vitro pētījumos ar cilvēka aknu mikrosomām konstatēts, ka pazopanibs nomāc CYP enzīmus 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 un 2E1. In vitro cilvēka PXR testā pierādīta spēja inducēt cilvēka CYP3A4. Klīniskās farmakoloģijas pētījumos, lietojot 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā, pierādīts, ka pazopanibam nepiemīt klīniski nozīmīga ietekme uz kofeīna (CYP1A2 testsubstrāta), varfarīna (CYP2C9 testsubstrāta) vai omeprazola (CYP2C19 testsubstrāta) farmakokinētiku vēža slimniekiem. Pazopanibs izraisīja midazolāma (CYP3A4 testsubstrāta) vidējā AUC un Cmax palielināšanos par aptuveni 30 % un dekstrometorfāna un dekstrofāna attiecības urīnā palielināšanos par 33 % – 64 % pēc dekstrometorfāna (CYP2D6 testsubstrāta) perorālas lietošanas. Lietojot vienlaicīgi 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā un 80 mg/m2 paklitaksela (CYP3A4 un CYP2C8 substrāts) vienu reizi nedēļā, paklitaksela AUC un Cmax palielinājās vidēji par attiecīgi 26 % un 31 %.
9

Ņemot vērā in vitro noteiktās IC50 un in vivo noteiktās plazmas Cmax vērtības, pazopaniba metabolīti GSK1268992 un GSK1268997 var veicināt kopējo pazopaniba nomācošo iedarbību pret BCRP. Turklāt nevar izslēgt iespēju, ka pazopanibs kuņģa-zarnu traktā inhibē BCRP un P-gp. Pazopanibs vienlaikus ar citiem perorāli lietojamiem BCRP un P-gp substrātiem jālieto piesardzīgi.
In vitro pazopanibs nomāca cilvēka organisko anjonu transporta polipeptīdu (organic anion transporting polypeptide; OATP1B1). Iespējams, ka pazopanibs ietekmēs OATP1B1 substrātu, piemēram, statīnu, farmakokinētiku (skatīt „Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme” zemāk).
Pazopanibs in vitro ir enzīma uridīna difosfoglikuronoziltransferāzes 1A1 (UGT1A1) inhibitors. Irinotekāna aktīvais metabolīts SN-38 ir OATP1B1 un UGT1A1 substrāts. Vienlaicīga 400 mg pazopaniba lietošana vienu reizi dienā kopā ar 250 mg/m2 cetuksimaba un 150 mg/m2 irinotekāna izraisīja SN-38 kopējās sistēmiskās iedarbības palielināšanos par aptuveni 20 %. Pazopanibam var būt lielāka ietekme uz SN-38 sadalījumu indivīdiem, kuriem ir UGT1A1*28 polimorfisms, nekā indivīdiem ar savvaļas tipa alēli. Tomēr UGT1A1 genotips ne vienmēr noteica pazopaniba ietekmi uz SN-38 sadalījumu. Lietojot pazopanibu kopā ar UGT1A1 substrātiem, jāievēro piesardzība.
Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīgas lietošanas radītā ietekme
Pazopaniba un simvastatīna vienlaicīga lietošana palielina paaugstināta AlAT līmeņa sastopamību. Pazopaniba klīnisko pētījumu metaanalīzes apvienotie dati liecina, ka AlAT vērtību > 3x ANR (augšējā normas robeža) novēroja 126 no 895 pacientiem (14 %), kuri nelietoja statīnus, un 11 no 41 pacienta (27 %), kuri vienlaikus lietoja simvastatīnu (p = 0,038). Ja pacientam, kurš vienlaicīgi saņem simvastatīnu, paaugstinās AlAT līmenis, sekojiet vadlīnijām par pazopaniba devām un pārtrauciet simvastatīna lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Turklāt pazopanibs un citi statīni vienlaicīgi jālieto ievērojot piesardzību, jo nav pieejams pietiekami daudz datu, lai novērtētu to ietekmi uz AlAT līmeni. Nevar izslēgt, ka pazopanibs ietekmēs citu statīnu (piem., atorvastatīna, fluvastatīna, pravastatīna, rosuvastatīna) farmakokinētiku.
Uztura ietekme uz pazopanibu
Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un Cmax palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc maltītes.
Zāles, kas paaugstina kuņģa pH
Pazopaniba un esomeprazola vienlaicīga lietošana aptuveni par 40 % samazina pazopaniba biopieejamību (AUC un Cmax); jāizvairās no pazopaniba lietošanas vienlaicīgi ar zālēm, kas paaugstina kuņģa pH. Ja medicīnisku apsvērumu dēļ vienlaicīgi jālieto protonu sūkņa inhibitors (PSI), pazopaniba devu ieteicams lietot atsevišķi no ēdiena uzņemšanas vienu reizi dienā vakarā, kopā ar PSI. Ja medicīnisku apsvērumu dēļ vienlaicīgi ir jālieto H2 receptoru antagonists, pazopanibs jālieto atsevišķi no ēdiena uzņemšanas vismaz 2 stundas pirms vai 10 stundas pēc H2 receptoru antagonista devas lietošanas. Pazopanibs jālieto vismaz 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc īsas darbības antacīdu lietošanas. Ieteikumi par gadījumiem, kad vienlaicīgi tiek lietoti PSI vai H2 receptoru antagonisti, pamatojas uz fizioloģiskiem apsvērumiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Nav atbilstošu datu par pazopaniba lietošanu grūtniecēm. Pētījumos dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms.
Pazopanibu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad sievietei klīniskā stāvokļa dēļ nepieciešama ārstēšana ar pazopanibu. Ja pazopanibu lieto grūtniecības laikā vai ja pacientei iestājas
10

grūtniecība ārstēšanas laikā ar pazopanibu, viņai jāizskaidro risks, kādam var būt pakļauts auglis.
Reproduktīvā vecuma sievietēm jāiesaka lietot piemērotu kontracepcijas līdzekli ārstēšanās laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās pazopaniba devas lietošanas un izvairīties no grūtniecības ārstēšanas laikā ar pazopanibu.
Vīriešu dzimuma pacientiem (arī pēc vazektomijas) pazopaniba lietošanas laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās pazopaniba devas lietošanas dzimumattiecību laikā jāizmanto prezervatīvi, lai izvairītos no iespējamās zāļu ietekmes dzimumpartnerēm, kuras ir grūtnieces un dzimumpartnerēm, kuras ir sievietes reproduktīvā vecumā.
Barošana ar krūti
Pazopaniba lietošanas drošums barošanas ar krūti laikā nav noteikts. Nav zināms, vai pazopanibs vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Datu par pazopaniba izdalīšanos dzīvnieku pienā nav. Nevar izslēgt risku zīdainim. Ārstēšanas laikā ar pazopanibu bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka ārstēšana ar pazopanibu var ietekmēt vīrieša un sievietes auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Votrient neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vērtējot pazopaniba farmakoloģiju, nelabvēlīga ietekme uz šīm darbībām nav paredzama. Vērtējot pacienta spēju veikt uzdevumus, kuriem nepieciešamas spriešanas spējas, motoriskas vai kognitīvas iemaņas, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un pazopaniba blakusparādību spektrs. Pacientiem jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja viņi jūt reiboni, vājumu vai ir noguruši.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Apvienotie RCC pivotālā pētījuma (VEG105192, n = 290), pētījuma pagarinājuma (VEG107769, n = 71), atbalstoša II fāzes pētījuma (VEG102616, n = 225) un randomizēta, atklāta, paralēlu grupu III fāzes līdzvērtīguma pētījuma (VEG108844, n = 557) dati tika vērtēti, veicot vispārējo pazopaniba drošuma un panesamības novērtējumu (kopā n = 1149) pacientiem ar RCC (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Apvienotie STS pivotālā pētījuma (VEG110727, n = 369) un atbalstoša II fāzes pētījuma (VEG20002, n=142) dati tika vērtēti, veicot vispārējo pazopaniba drošuma un panesamības novērtējumu (kopējā drošuma populācija n = 382) pētāmajām personām ar STS (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nozīmīgākās nopietnās RCC vai STS pētījumos atklātās blakusparādības bija pārejoša išēmijas lēkme, išēmisks insults, miokarda išēmija, miokarda un galvas smadzeņu infarkts, sirds funkcijas traucējumi, kuņģa-zarnu trakta perforācija un fistula, QT pagarināšanās, Torsade de Pointes un plaušu, kuņģazarnu trakta un galvas smadzeņu asiņošana; par visām šīm blakusparādībām ziņots < 1 % ārstēto pacientu. Citas nozīmīgas smagas blakusparādības, kas atklātas STS pētījumos, bija venoza trombembolija, kreisā kambara funkcijas traucējumi un pneimotorakss.
Letāli gadījumi, kurus uzskatīja par iespējami saistītiem ar pazopaniba lietošanu, ietvēra kuņģa-zarnu trakta asiņošanu, plaušu asiņošanu/asins spļaušanu, aknu funkciju traucējumus, zarnu perforāciju un išēmisku insultu.
Biežākās jebkādas smaguma pakāpes blakusparādības (radušās vismaz 10 % pacientu) RCC un STS pētījumos: caureja, matu krāsas pārmaiņas, ādas hipopigmentācija, eksfoliatīvi izsitumi, hipertensija,
11

slikta dūša, galvassāpes, nespēks, anoreksija, vemšana, garšas sajūtas pārmaiņas, stomatīts, ķermeņa masas samazināšanās, sāpes, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis un paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis.

Tālāk atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un smaguma pakāpei norādītas visas jebkādas pakāpes blakusparādības, par kurām ziņots RCC un STS pētāmajām personām vai pēcreģistrācijas periodā. Biežuma klasifikācijai izmantota šāda pieeja: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1000 līdz < 1/100), reti ( 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Iedalīšana grupās veikta atbilstoši absolūtai sastopamībai, kas novērota klīniskos pētījumos. Tika novērtēti arī drošuma un panesamības pēcreģistrācijas dati no visiem pazopaniba klīniskajiem pētījumiem un spontānajiem ziņojumiem. Katrā orgānu sistēmu grupā blakusparādības ar vienādu sastopamības biežumu norādītas nopietnības samazinājuma secībā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulu veidā

2. tabula. Ar ārstēšanu saistītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots RCC pētījumos (n = 1149) vai pēcreģistrācijas periodā

Orgānu sistēma
Infekcijas un infestācijas

Biežums (visas pakāpes) Bieži
Retāk

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Retāk Bieži

Asins un

Retāk

limfātiskās sistēmas Reti

traucējumi

Endokrīnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži
Ļoti bieži Bieži

Retāk

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nevēlamās blakusparādības
Infekcijas (ar neitropēniju vai bez tās)† Smaganu infekcija Infekciozs peritonīts Audzēja izraisītas sāpes

Visas pakāpes n (%) nav zināmi

3. pakāpe n (%)
nav zināmi

4. pakāpe n (%)
nav zināmi

1 (< 1 %) 0

0

1 (< 1 %) 0

0

1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Trombocitopēnija Neitropēnija
Leikopēnija Policitēmija
Trombotiska mikroangiopātija (tai skaitā trombotiska trombocitopēniska purpura un hemolītiski urēmiskais sindroms)† Hipotireoze

80 (7 %) 79 (7 %) 63 (5 %) 6 (0,03 %) nav zināmi
83 (7 %)

10 (< 1 %) 20 (2 %) 5 (< 1 %) 1 nav zināmi
1 (< 1 %)

5 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0 0 nav zināmi
0

Samazināta ēstgribae 317 (28 %) 14 (1 %) 0

Hipofosfatēmija

21 (2 %) 7 (< 1 %) 0

Dehidratācija

16 (1 %) 5 (< 1 %) 0

Hipomagnēmija

10 (< 1 %) 0

0

Bezmiegs

30 (3 %) 0

0

12

Ļoti bieži Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

Reti

Acu bojājumi

Bieži Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ļoti bieži Bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Reti

Disgeizijac Galvassāpes Reibonis Letarģija Parestēzijas
Perifērā sensorā neiropātija Hipoestēzija
Īslaicīga išēmijas lēkme Miegainība
Cerebrovaskulāri traucējumi Išēmisks insults
Mugurēja atgriezeniska encefalopātija / atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms† Neskaidra redze
Tīklenes atslāņošanās†
Tīklenes plīsums†
Skropstu krāsas pārmaiņas Bradikardija
Miokarda infarkts
Sirds funkcijas traucējumif Miokarda išēmija
Hipertensija Karstuma viļņi
Venoza trombembolijag Pietvīkums
Hipertensīvā krīze
Asiņošana
Deguna asiņošana Disfonija Aizdusa Hemoptīze Rinoreja Plaušu asiņošana Pneimotorakss Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts†

254 (22 %) 122 (11 %) 55 (5 %) 30 (3 %) 20 (2 %) 17 (1 %)
8 (< 1 %) 7 (< 1 %)
3 (< 1 %) 2 (< 1 %)
2 (< 1 %) nav zināmi
19 (2 %) 1 (<1 %) 1 (<1 %) 4 (< 1 %)
6 (< 1 %) 5 (< 1 %) 4 (< 1 %)
3 (< 1 %) 473 (41 %) 16 (1 %) 13 (1 %)
12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %) 50 (4 %) 48 (4 %) 42 (4 %) 15 (1 %) 8 (< 1 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) nav zināmi

1 (< 1 %) 11 (< 1 %) 3 (< 1 %) 3 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0
0 4 (< 1 %)
1 (< 1 %) 1 (< 1 %)
0 nav zināmi
1 (< 1 %) 1 (<1 %) 1 (<1 %) 0
0 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)
1 (< 1 %) 115 (10 %) 0 6 (< 1 %)
0 0 0 1 (< 1 %) 0 8 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 0 0 nav zināmi

0 0 1 (< 1 %) 0 0 0
0 0
0 1 (< 1 %)
1 (< 1 %) nav zināmi
0 0 0 0
0 4 (< 1 %) 0
0 1 (< 1 %) 0 7 (< 1 %)
0 2 (< 1 %) 0 0 0 1 (< 1 %) 0 0 0 0 nav zināmi

13

Ļoti bieži Bieži
Retāk
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Caureja Slikta dūša Vemšana Sāpes vēderāa Stomatīts Dispepsija Meteorisms Vēdera apjoma palielināšanās Čūlas mutes dobumā Sausa mute Pankreatīts Asiņošana no taisnās zarnas Hematohēzija Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Melēna Bieža vēdera izeja Asiņošana no anālās atveres Resnās zarnas perforācija Mutes asiņošana Kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošana Enterokutāna fistula Asins vemšana Hemoroīdu asiņošana
Līkumainās zarnas perforācija Barības vada asiņošana Retroperitoneāla asiņošana Hiperbilirubinēmija
Aknu darbības traucējumi Hepatotoksicitāte
Dzelte
Zāļu izraisīts aknu bojājums Aknu mazspēja

614 (53 %_)
386 (34 %) 225 (20 %) 139 (12 %) 96 (8 %) 83 (7 %) 43 (4 %) 36 (3 %)

65 (6 %) 14 (1%) 18 (2 %) 15 (1 %) 4 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)

28 (2 %) 27 (2 %) 8 (< 1 %) 8 (< 1 %)

3 (< 1 %) 0 4 (< 1 %) 2 (< 1 %)

6 (< 1 %) 0 4 (< 1 %) 2 (< 1 %)

4 (< 1 %) 3 (< 1 %) 2 (< 1 %)

1(< 1 %) 0 0

2 (< 1 %) 1 (< 1 %)

2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)

1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
1 (< 1 %)
38 (3 %) 29 (3 %)
18 (2 %) 3 (< 1 %) 2 (< 1 %)
1 (< 1 %)

0 0 0 0
0
0
2 (< 1 %) 13 (1 %)
11(< 1 %) 1 (< 1 %) 2 (< 1 %)
0

2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0 0
0 0 0
0
0 0
0 0 0 1 (< 1 %)
0
0
1 (< 1 %) 2 (< 1 %)
2 (< 1 %) 0 0
1 (< 1 %)

14

Ļoti bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži
Retāk Ļoti bieži Retāk Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži Bieži
Retāk

Ļoti bieži

Izmeklējumi

Bieži

Matu krāsas pārmaiņas Palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms Alopēcija Izsitumi Ādas hipopigmentācija Sausa āda Nieze Eritēma Ādas depigmentācija Hiperhidroze Nagu bojājumi Ādas lobīšanās Fotosensitivitātes reakcija Eritematozi izsitumi Ādas bojājumi Makulāri izsitumi Niezoši izsitumi Vezikulāri izsitumi Ģeneralizēta nieze Ģeneralizēti izsitumi Papulāri izsitumi Plantāra eritēma Artralģija Mialģija Muskuļu spazmas Skeleta muskuļu sāpes Proteinūrija
Urīnceļu asiņošana

404 (35 %) 206 (18 %)
130 (11 %) 129 (11 %) 52 (5 %) 50 (4 %) 29 (3 %) 25 (2 %) 20 (2 %) 17 (1 %) 11 (< 1 %) 10 (< 1 %) 7 (< 1 %)
6 (< 1 %) 5 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %) 3 (< 1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 48 (4 %) 35 (3 %) 25 (2 %) 9 (< 1 %) 135 (12 %) 1 (< 1 %)

1 (< 1 %) 39 (3 %)
0 7 (< 1 %) 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 1 (< 1 %) 0 0 0 8 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) 32 (3 %) 0

Menorāģija
Asiņošana no maksts
Asiņošana no dzemdes
Nogurums Gļotādas iekaisums Astēnija Tūskab
Sāpes krūtīs Drebuļi
Gļotādu bojājums Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis Ķermeņa masas samazināšanās Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

3 (< 1 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 415 (36 %) 86 (7 %) 82 (7 %) 72 (6 %) 18 (2 %) 4 (< 1 %) 1 (< 1 %) 246 (21 %)
211 (18 %)
96 (8 %)
61 (5 %)

0 0 0 65 (6 %) 5 (< 1 %) 20 (2 %) 1 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 0 84 (7 %)
51 (4 %)
7 (< 1 %)
6 (< 1 %)

0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) 0 0 0
0 14 (1 %)
10 (< 1 %)
0
1 (< 1 %)

15

Paaugstināts kreatinīna 55 (5 %) 3 (< 1 %) 0

līmenis asinīs

Paaugstināts lipāzes 51 (4 %) 21 (2 %) 7 (< 1 %)

līmenis

Samazināts leikocītu skaitsd

51 (4 %)

3 (< 1 %) 0

Paaugstināts

36 (3 %) 0

0

vairogdziedzeri

stimulējošā hormona

līmenis asinīs

Paaugstināts amilāzes 35 (3 %) 7 (< 1 %) 0

līmenis

Paaugstināts gamma 31 (3 %) 9 (< 1 %) 4 (< 1 %)

glutamiltransferāzes

līmenis

Paaugstināts

15 (1 %) 2 (< 1 %) 0

asinsspiediens

Paaugstināts urīnvielas 12 (1 %) 1 (< 1 %) 0

līmenis asinīs

Patoloģisks aknu

12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)

funkcionālo testu

rezultāts

Retāk

Paaugstināts aknu

11 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %)

enzīmu līmenis

Pazemināts glikozes 7 (< 1 %) 0

1 (< 1 %)

līmenis asinīs

Elektrokardiogrammā 7 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

pagarināts QT

intervāls

Paaugstināts

7 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

transamināžu līmenis

Patoloģisks

3 (< 1 %) 0

0

vairogdziedzera

funkcionālā testa

rezultāts

Paaugstināts

2 (< 1 %) 0

0

diastoliskais

asinsspiediens

Paaugstināts

1 (< 1 %) 0

0

sistoliskais

asinsspiediens

†Ar ārstēšanu saistīta nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots pēcreģistrācijas periodā (spontāni ziņojumi un

nopietni nevēlami notikumi no visiem pazopaniba klīniskiem pētījumiem).

Apvienoti šādi termini: a sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un sāpes vēdera lejasdaļā; b tūska, perifēra tūska, acu tūska, lokalizēta tūska un sejas tūska; c disgeizija, ageizija un hipogeizija; d samazināts leikocītu skaits, samazināts neitrofilo leikocītu skaits un samazināts leikocītu skaits; e samazināta ēstgriba un anoreksija; f sirdsdarbības traucējumi, kreisā kambara disfunkcija, sirds mazspēja un restriktīva kardiomiopātija; g venoza trombembolija, dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija un tromboze.

Neitropēniju, trombocitopēniju un palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindromu biežāk novēroja Austrumāzijas izcelsmes pacientiem.

16

3. tabula. Ar ārstēšanu saistītas blakusparādības, par kurām ziņots STS pētījumos (n = 382)

Orgānu sistēma
Infekcijas un infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumif
Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Biežums (visas smaguma pakāpes) Bieži Ļoti bieži
Ļoti bieži
Retāk
Bieži
Ļoti bieži Bieži Retāk Bieži Ļoti bieži Bieži Retāk
Bieži Bieži
Retāk Ļoti bieži Bieži
Retāk Bieži

Blakusparādības
Smaganu infekcija
Audzēja izraisītas sāpes
Leikopēnija Trombocitopēnija Neitropēnija Trombotiska mikroangiopātija (tajā skaitā trombotiska trombocitopēniska purpura un hemolītiski urēmiskais sindroms) Hipotireoze
Samazināta ēstgriba Hipoalbuminēmijaf Dehidratācija Hipomagnēmija Bezmiegs
Disgeizijac Galvassāpes Perifērā sensorā neiropātija Reibonis Miegainība Parestēzija Galvas smadzeņu infarkts Neskaidra redze Sirds funkcijas traucējumig Kreisā kambara funkcijas traucējumi Bradikardija Miokarda infarkts Hipertensija Venoza trombembolijad Karstuma viļņi Pietvīkums Asiņošana Deguna asiņošana Disfonija Aizdusa Klepus Pneimotorakss

Visas smaguma pakāpes n (%) 4 (1 %)

3. smaguma pakāpe n (%) 0

4. smaguma pakāpe n (%) 0

121 (32 %) 32 (8 %) 0

106 (44 %) 86 (36 %) 79 (33 %) 1 (< 1 %)

3 (1 %) 7 (3 %) 10 (4 %) 1 (< 1 %)

0 2 (< 1 %) 0 0

18 (5 %) 0

0

108 (28 %) 12 (3 %) 0

81 (34 %) 2 (< 1 %) 0

4 (1 %)

2 (1 %) 0

1 (< 1 %) 0

0

5 (1 %)

1 (< 1 %) 0

79 (21 %) 54 (14 %) 30 (8 %) 15 (4 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 15 (4 %) 21 (5 %) 13 (3 %)

0 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 0 0 0 0 3 (< 1 %) 3 (< 1 %)

0 0 0 0 0 0 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) 0

4 (1 %) 1 (< 1 %) 152 (40 %) 13 (3 %)
12 (3 %)
4 (1 %)
2 (< 1 %)
22 (6 %) 20 (5 %) 14 (4 %) 12 (3 %) 7 (2 %)

0 0 26 (7 %) 4 (1 %)
0
0
1 (< 1 %)
0 0 3 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)

0 0 0 5 (1 %)
0
0
0
0 0 0 0 1 (< 1 %)

17

Retāk
Reti Ļoti bieži

Bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk Ļoti bieži

Bieži

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži Retāk

Žagas Plaušu asiņošana
Orofaringeālas sāpes
Bronhu asiņošana
Rinoreja
Hemoptīze
Intersticiāla plaušu slimība/pneimonīts† Caureja Slikta dūša Vemšana Sāpes vēderāa Stomatīts Vēdera apjoma palielināšanās Sausa mute Dispepsija Mutes asiņošana Meteorisms Asiņošana no anālās atveres Kuņģa-zarnu trakta asiņošana Asiņošana no taisnās zarnas Enterokutāna fistula Kuņģa asiņošana Melēna Barības vada asiņošana Peritonīts Retroperitoneāla asiņošana Kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas asiņošana Līkumainās zarnas perforācija Aknu darbības traucējumi

4 (1 %) 4 (1 %) 3 (< 1 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) nav zināmi
174 (46 %) 167 (44 %) 96 (25 %) 55 (14 %) 41 (11 %) 16 (4 %) 14 (4 %) 12 (3 %) 5 (1 %) 5 (1 %) 4 (1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)
1 (< 1 %) 2 (< 1 %)

Matu krāsas pārmaiņas Ādas hipopigmentācija Eksfoliatīvi izsitumi Alopēcija Ādas bojājumic Sausa āda Hiperhidroze Nagu bojājumi Nieze Eritēma Ādas čūlas Izsitumi Papulozi izsitumi Fotosensitivitātes reakcijas Palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms Skeleta-muskuļu sāpes Mialģija Muskuļu spazmas Artralģija

93 (24 %) 80 (21 %) 52 (14 %) 30 (8 %) 26 (7 %) 21 (5 %) 18 (5 %) 13 (3 %) 11 (3 %) 4 (1 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 2 (<1 %)
35 (9 %) 28 (7 %) 8 (2 %) 2 (< 1 %)

0 1 (< 1 %) 0 0 0 0 nav zināmi 17 (4 %) 8 (2 %) 7 (2 %) 4 (1 %) 1 (< 1 %) 2 (1 %) 0 0 0 0 0 0 0 1 (< 1 %) 0 0 0 0 0 1 (< 1 %)
0 0
0 0 2 (< 1 %) 0 4 (1 %) 0 0 0 0 0 1 (< 1 %) 0 0 0 0
2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 0

0 0 0 0 0 0 nav zināmi 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (< 1 %) 0 0 0
1 (< 1 %) 1 (< 1 %)
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0

18

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk
Retāk
Ļoti bieži Bieži
Retāk Retāk Ļoti bieži Bieži

Proteinūrija

2 (<1 %)

Asiņošana no maksts Menorāģija

3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Nogurums Tūskab Sāpes krūtīs
Drebuļi Gļotādas iekaisumse Astēnija
Ķermeņa masas samazināšanās Ausu, deguna un rīkles izmeklējumu rezultātu novirzese
Paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis Holesterīna līmeņa asinīs novirzes

178 (47 %) 18 (5 %) 12 (3 %) 10 (3 %) 1 (<1 %) 1 (< 1 %) 86 (23 %) 29 (8 %)
8 (2 %)
6 (2 %)

0
0 0
34 (9 %) 1 (< 1 %) 4 (1 %) 0 0 0 5 (1 %) 4 (1 %)
4 (1 %)
0

0
0 0
1 (< 1 %) 0 0 0 0 0 0 0
2 (< 1 %)
0

Paaugstināts aspartāta

5 (1 %)

2 (< 1 %) 2 (< 1 %)

aminotransferāzes līmenis

Izmeklējumih

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis

4 (1 %)

0

3 (< 1 %)

Retāk

Paaugstināts bilirubīna līmenis 2 (<1 %) 0

0

asinīs

Aspartāta aminotransferāzes

2 (< 1 %) 0

2 (< 1 %)

līmenis

Alanīna aminotransferāzes

1 (< 1 %) 0

1 (< 1 %)

līmenis

Samazināts trombocītu skaits

1 (< 1 %) 0

1 (< 1 %)

Pagarināts QT intervāls

2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

elektrokardiogrammā

†Ar ārstēšanu saistīta nevēlamā blakusparādība, par kuru ziņots pēcreģistrācijas periodā (spontāni ziņojumi un nopietni
nevēlami notikumi no visiem pazopaniba klīniskiem pētījumiem).
Apvienoti šādi termini: a sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā un gastrointestinālas sāpes; b tūska, perifēra tūska un plakstiņu tūska; c vairums šo gadījumu bija palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindroms; d venoza trombembolija – ietver terminus „dziļo vēnu tromboze”, „plaušu embolija” un „tromboze”; e vairums šo gadījumu apraksta mukozītu. f sastopamības biežums pamatots ar VEG110727 pētījuma (N = 240) laboratorisko rādītāju tabulām. Par tām kā
blakusparādībām pētnieki ziņoja retāk nekā redzams laboratorisko rādītāju tabulās. g sirds funkcijas traucējumi – ietver kreisā kambara funkcijas traucējumus, sirds mazspēju un restriktīvu
kardiomiopātiju. h sastopamības biežums pamatots ar pētnieku ziņotajām blakusparādībām. Par laboratorisko rādītāju novirzēm kā

blakusparādībām pētnieki ziņoja retāk nekā redzams laboratorisko rādītāju tabulās.

Neitropēniju, trombocitopēniju un palmāri plantāras eritrodizestēzijas sindromu biežāk novēroja Austrumāzijas izcelsmes pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

19

4.9. Pārdozēšana
Klīniskos pētījumos novērtētas līdz 2000 mg lielas pazopaniba devas. 3. pakāpes nogurumu (devu ierobežojoša toksicitāte) un 3. pakāpes hipertensiju katru novēroja 1 no 3 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 2000 mg un 1000 mg dienas devu.
Pazopaniba pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav un pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārēji uzturoši pasākumi.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE11
Darbības mehānisms
Pazopanibs ir perorāli lietojams, spēcīgs vairāku mērķu tirozīnkināzes inhibitors (TKI), kas iedarbojas uz asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoriem (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors; VEGFR)-1, -2 un -3, trombocītu augšanas faktoru (platelet-derived growth factor; PDGFR) α un β un cilmes šūnu faktora receptoriem (c-KIT) ar IC50 vērtībām attiecīgi 10, 30, 47, 71, 84 un 74 nM. Preklīniskos eksperimentos pazopanibs no devas atkarīgā veidā nomāca ligandu inducētu VEGFR-2, c-Kit un PDGFR- receptoru autofosforilēšanos šūnās. In vivo pazopanibs inhibēja VEGF ierosinātu VEGFR-2 fosforilēšanos peļu plaušās, angioģenēzi dažādos dzīvnieku modeļos un vairāku cilvēka audzēju ksenotransplantātu augšanu pelēm.
Farmakogenomika
Datu no pazopaniba 31 klīniskā pētījuma, kurā to nozīmēja vai nu monoterapijā, vai kombinācijā ar citiem līdzekļiem, farmakoģenētiskajā metaanalīzē AlAT > 5 x ANR (NCI CTC 3. pakāpe) radās 19 % no HLA-B*57:01 alēles nēsātājiem un 10 %, kam šīs alēles nav. Šajā datu kopā 133/2235 (6 %) pacienti bija HLA-B*57:01 alēles nēsātāji (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīniskie pētījumi
Nieru šūnu karcinoma (RCC) Pazopaniba drošumu un efektivitāti RCC gadījumā vērtēja randomizētā, dubultmaskētā placebo kontrolētā daudzcentru pētījumā. Pacienti (N = 435) ar lokāli progresējošu un/vai metastātisku RCC tika randomizēti, lai saņemtu 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā vai placebo. Pētījuma primārais mērķis bija novērtēt un salīdzināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas (progression-free survival; PFS) abās terapijas grupās, un galvenais sekundārais mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (overall survival; OS). Citi mērķi bija novērtēt kopējo atbildes reakcijas rādītāju un atbildes reakcijas ilgumu.
No kopumā 435 pacientiem, kas piedalījās šajā pētījuma, 233 pacienti nebija iepriekš ārstēti un 202 pacienti saņēma otrās izvēles terapiju - viņi iepriekš bija saņēmuši vienu IL-2 vai INF saturošu terapijas kursu. Veiktspējas statuss (ECOG) pazopaniba un placebo grupās bija līdzīgs (ECOG 0: 42 % salīdzinājumā ar 41 %, ECOG 1: 58 % salīdzinājumā ar 59 %). Lielākajai daļai pacientu MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer prognostiskie faktori bija labvēlīgi (39 %) vai mēreni labvēlīgi (54 %). Visiem pacientiem bija gaišo šūnu histoloģiskā aina vai galvenokārt gaišo šūnu histoloģiskā aina. Aptuveni pusei pacientu slimība bija skārusi 3 vai vairāk orgānus, un lielākajai daļai pacientu pētījuma sākumā bija metastāzes plaušās (74 %) un/vai limfmezglos (54 %).
20

Iepriekš neārstēto un ar citokīniem iepriekš ārstēto pacientu īpatsvars abās grupās bija līdzīgs (53 % un 47 % pazopaniba grupā, 54 % un 46 % placebo grupā). Ar citokīniem iepriekš ārstētajā apakšgrupā lielākā daļa pacientu (75 %) bija saņēmuši interferonu saturošu terapiju.

Līdzīgam pacientu īpatsvaram abās grupās iepriekš bija veikta nefrektomija (89 % un 88 % attiecīgi pazopaniba un placebo grupā) un/vai staru terapija (22 % un 15 % attiecīgi pazopaniba un placebo grupā).

Primārā mērķa kritērija PFS primārā analīze pamatojas uz neatkarīgu radioloģisku slimības novērtējumu visā pētījuma populācijā (iepriekš neārstētiem un iepriekš ar citokīniem ārstētiem pacientiem).

4. tabula. Kopējie efektivitātes rezultāti RCC gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma (VEG105192)

Mērķa kritērijs/pētījuma

P vērtība

populācija

Pazopanibs

Placebo

RA (95 % TI) (vienpusēja)

PFS

Kopējā* ITT populācija

N = 290

N = 145

Mediāna (mēneši)

9,2

4,2

0,46 (0,34, 0,62) < 0,0000001

Atbildes reakcijas rādītājs

N = 290

N = 145

% (95 % TI)

30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4)

–

< 0,001

RA = riska attiecība; ITT = ārstēt paredzētie pacienti; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; * - iepriekš

neārstēti un iepriekš ar citokīniem ārstēti pacienti.

1. attēls.

Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma kopējai populācijai (iepriekš neārstētiem un ar citokīniem iepriekš ārstētiem pacientiem) (VEG105192)

x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 290), mediāna 9,2 mēneši; placebo ------ (N = 145), mediāna 4,2 mēneši; riska attiecība = 0,46; 95 % TI (0,34; 0,62), P < 0,0000001
21

2. attēls. Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma iepriekš neārstētai populācijai (VEG105192)
x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 155), mediāna 11,1 mēnesis; placebo ------- (N = 78), mediāna 2,8 mēneši; riska attiecība = 0,40; 95 % TI (0,27; 0,60), P < 0,0000001
3. attēls. Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma ar citokīniem iepriekš ārstētai populācijai (VEG105192)
x ass: mēneši; y ass: dzīvildzes bez slimības progresēšanas proporcija, Pazopanibs —―— (N = 135), mediāna 7,4 mēneši; placebo ------- (N = 67), mediāna 4,2 mēneši; riska attiecība = 0,54; 95 % TI (0,35; 0,84), P < 0,001
Pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz ārstēšanu, saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu laika līdz reakcijai mediāna bija 11,9 nedēļas, un reakcijas ilguma mediāna bija 58,7 nedēļas (VEG105192). Pacientiem, kuri bija randomizēti attiecīgi pazopaniba un placebo grupā, protokolā noteiktajā galīgajā dzīvildzes analīzē kopējās dzīvildzes (OS) mediāna bija 22,9 mēneši un 20,5 mēneši [RA = 0,91 (95 % TI: 0,71; 1,16; p = 0,224)]. OS rezultātiem iespējama sistemātiskā kļūda, jo 54 % placebo grupas pacientu šī pētījuma pagarinājumā saņēma pazopanibu pēc slimības progresēšanas. Sešdesmit seši procenti placebo grupas pacientu saņēma terapiju pēc pētījuma; salīdzinājumam, pazopaniba grupā šis rādītājs bija 30 %. Novērtēšanai izmantojot EORTC QLQ-C30 un EuroQoL EQ-5D, statistiskas vispārējās dzīves kvalitātes atšķirības terapijas grupās nekonstatēja. Otrās fāzes pētījumā 225 pacientiem ar lokāli recidivējošu vai metastātisku gaišo šūnu nieru
22

karcinomu saskaņā ar neatkarīgu vērtējumu objektīvās atbildes reakcijas rādītājs bija 35 %, un atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 68 nedēļas. PFS mediāna bija 11,9 mēneši.
Pazopaniba drošumu, efektivitāti un nodrošināto dzīves kvalitāti salīdzinājumā ar sunitinibu vērtēja randomizētā, atklātā, paralēlu grupu III fāzes līdzvērtīguma pētījumā (VEG108844).
VEG108844 pētījumā pacientus (N = 1110) ar lokāli progresējošu un/vai metastātisku RCC, kuri iepriekš nebija saņēmuši sistēmisku terapiju, randomizēja vai nu nepārtrauktai ārstēšanai, lietojot 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā, vai ārstēšanai ar sunitinibu, lietojot 50 mg sunitiniba vienu reizi dienā sešu nedēļu ilgu ciklu veidā (četras nedēļas zāles lieto, pēc tam divas nedēļas zāles nelieto).
Šī pētījuma primārais mērķis bija novērtēt un salīdzināt PFS ar pazopanibu un ar sunitinibu ārstētiem pacientiem. Ārstēšanas grupu demogrāfiskais raksturojums bija līdzīgs. Slimības raksturojumu diagnozes noteikšanas un skrīninga laikā starp ārstēšanas grupām līdzsvaroja tā, lai lielākā daļa pacientu būtu ar gaišo šūnu audzēju pēc histoloģiskiem datiem un ar IV stadijas slimību.
VEG108844 sasniedza primāro mērķi attiecībā uz PFS un pierādīja, ka pazopanibs ir līdzvērtīgs sunitinibam, jo riska attiecības 95 % TI augšējā robeža bija mazāka nekā protokolā noteiktā līdzvērtīguma robeža 1,25. Kopējie efektivitātes rezultāti ir apkopoti 5. tabulā.
5. tabula. Kopējie efektivitātes rezultāti (VEG108844)

Mērķa kritērijs PFS Kopumā
Mediāna (mēneši) (95 % TI)

Pazopanibs N = 557
8,4 (8,3; 10,9)

Sunitinibs N = 553
9,5 (8,3; 11,0)

RA (95 % TI)
1,047 (0,898; 1,220)

Kopējā dzīvildze Mediāna (mēneši)

28,3

29,1

0,915a

(95 % TI)

(26,0; 35,5)

(25,4; 33,1)

(0,786; 1,065)

RA = riska attiecība; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanasa; P vērtība = 0,245 (divpusēja)

4. attēls. Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas pēc neatkarīga vērtējuma visai populācijai (VEG108844)

23

PFS apakšgrupu analīzi veica 20 demogrāfiskiem un prognostiskiem faktoriem. 95 % ticamības intervāls visām apakšgrupām ietver riska attiecību 1. Trīs mazākajās no šīm 20 apakšgrupām, t.i., pētāmām personām, kurām iepriekš nebija veikta nefrektomija (n = 186, RA = 1,403, 95 % TI (0,955; 2,061)), sākotnējais LDH līmenis > 1,5 x ANR (n = 68, RA = 1,72, 95 % TI (0,943; 3,139) un MSKCC: zems risks (n = 119, RA = 1,472, 95 % TI (0,937; 2,313)), aprēķinātā riska attiecība pārsniedza 1,25.
Mīksto audu sarkoma (STS) Pazopaniba efektivitāti un drošumu STS gadījumā vērtēja pivotālā, III fāzes, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru pētījumā (VEG110727). Kopumā 369 pacienti ar progresējošu STS tika randomizēti, lai saņemtu 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā vai placebo. Svarīgi, ka pētījumā drīkstēja piedalīties vienīgi pacienti ar noteiktiem histoloģiskiem STS apakštipiem, tādēļ var uzskatīt, ka pazopaniba efektivitāte un drošums ir pierādīts tikai šīm STS apakšgrupām un ārstēšanu ar pazopanibu drīkst veikt tikai šo STS apakštipu gadījumā.
Vērtēšanai piemēroti bija šādi audzēja veidi: fibroblastiska (pieaugušo fibrosarkoma, miksofibrosarkoma, sklerozējoša epitelioīda fibrosarkoma, ļaundabīgi solitāri fibrozi audzēji), tā dēvētā fibrohistiocītiskā (pleomorfa ļaundabīgā fibrozā histiocitoma [malignant fibrous histiocytoma - MFH], gigantisko šūnu MFH, iekaisuma MFH), leiomiosarkoma, ļaundabīgie glomus audzēji, skeleta muskuļu (pleomorfā un alveolārā rabdomiosarkoma), vaskulārā (epitelioīdā hemangioendotelioma, angiosarkoma), neskaidras diferenciācijas (sinoviālā, epitelioīdā, alveolārā mīkstās daļas, gaišo šūnu, desmoplastiskā mazo apaļo šūnu, ārpusnieru rabdoīda, ļaundabīgā mezenhimoma, perivaskulāro epiteloīdo šūnu sarkoma (PEComa), intīmas sarkoma), ļaundabīgi perifēro nervu apvalku audzēji, nediferencētas mīksto audu sarkomas, neprecizētas (NOS), un citi sarkomas tipi (neuzskaitīti kā neatbilstoši).
Vērtēšanai nepiemēroti bija šādi audzēja veidi: tuklo šūnu sarkoma (visi apakštipi), visas rabdomiosarkomas, kas nebija alveolāras vai pleomorfas, hondrosarkoma, osteosarkoma, Jūinga audzēji/primitīvi neiroektodermāli audzēji (PNET), gastrointestinālie stromas audzēji (GIST), paugurainā dermatofibrosarkoma, iekaisīga miofibroblastiska sarkoma, ļaundabīga mezotelioma un jaukti mezodermāli dzemdes audzēji. Jāņem vērā, ka no pivotāla III fāzes pētījuma izslēdza pacientus ar tuklo šūnu sarkomu, jo sākotnējā II fāzes pētījumā (VEG20002) novērotā pazopaniba aktivitāte (PFS 12. nedēļā) tuklo šūnu sarkomas gadījumā nesasniedza iepriekš noteikto rādītāju, kas ļautu turpināt klīniskās pārbaudes.
Citi nozīmīgi piemērotības kritēriji VEG110727 pētījumā bija histoloģiski pierādījumi par augstas vai vidējas diferenciācijas pakāpes ļaundabīgu STS un slimības progresēšana 6 mēnešu laikā pēc metastātiskas slimības ārstēšanas uzsākšanas, vai recidīvs 12 mēnešu laikā pēc (neo)/adjuvantas terapijas.
Deviņdesmit astoņi procenti (98 %) pētāmo personu pirms iekļaušanas pētījumā iepriekš bija saņēmušas doksorubicīnu, 70 % - ifosfamīdu un 65 % - vismaz trīs vai vairāk ķīmijterapijas līdzekļus.
Pacientus stratificēja pēc PVO funkcionālās veiktspējas statusa (WHO PS) (0 vai 1) pētījuma sākumā un pēc progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš veikto sistēmiskās terapijas veidu skaita (0 vai 1 salīdzinājumā ar 2+). Katrā terapijas grupā procentuāli nedaudz vairāk pētāmo personu atbilda 2+ vērtējumam attiecībā uz progresējošas slimības ārstēšanai iepriekš veikto sistēmisko terapiju (58 % un 55 % attiecīgi placebo un pazopaniba terapijas grupās), salīdzinot ar 0 vai 1 iepriekš veiktu sistēmisku terapiju (42 % un 45 % attiecīgi placebo un pazopaniba terapijas grupās). Mediānais pētāmo personu novērošanas ilgums (definēts kā laiks no randomizācijas datuma līdz pēdējā kontakta vai nāves datumam) abās ārstēšanas grupās bija līdzīgs (9,36 mēneši placebo grupā [robežās no 0,69 līdz 23,0 mēnešiem] un 10,04 mēneši pazopaniba grupā [robežās no 0,2 līdz 24,3 mēnešiem].
Primārais pētījuma mērķis bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) pēc neatkarīga radioloģiska vērtējuma; sekundārie mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS), kopējais atbildes reakcijas rādītājs un atbildes reakcijas ilgums.
24

6. tabula. Kopējie efektivitātes rezultāti STS gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma (VEG110727)

Mērķa kritēriji/pētījuma populācija
PFS Kopējā ITT
Mediāna (nedēļas)

Pazopanibs
N = 246 20,0

Placebo
N = 123 7,0

RA (95 % TI) P vērtība (divpusēja)
0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomiosarkoma Mediāna (nedēļas)

N = 109 20,1

N = 49 8,1

0,37 (0,23; 0,60)

< 0,001

Sinoviālās sarkomas apakšgrupas
Mediāna (nedēļas)

N = 25 17,9

N = 13 4,1

0,43 (0,19; 0,98)

0,005

“Citas STS” apakšgrupas Mediāna (nedēļas)

N = 112 20,1

N = 61 4,3

0,39 (0,25; 0,60)

< 0,001

OS Kopējā ITT Mediāna (mēneši)

N = 246 12,6

N = 123 10,7

0,87 (0,67; 1,12)

0,256

Leiomiosarkoma* Mediāna (mēneši)

N = 109 16,7

N = 49 14,1

0,84 (0,56; 1,26)

0,363

Sinoviālās sarkomas apakšgrupas* Mediāna (mēneši)

N = 25 8,7

N = 13 21,6

1,62 (0,79; 3,33)

0,115

”Citas STS” apakšgrupas* Mediāna (mēneši)

N = 112 10,3

N = 61 9,5

0,84 (0,59; 1,21)

0,325

Atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR)
% (95 % TI) Atbildes reakcijas ilgums
Mediāna (nedēļas) (95 % TI)

4 (2,3; 7,9) 38,9 (16,7; 40,0)

0 (0,0; 3,0)

RA = riska attiecība; ITT = ārstēt paredzēto pacientu grupa; PFS = dzīvildze bez slimības progresēšanas; CR = pilnīga atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; OS = kopējā dzīvildze * Kopējā dzīvildze attiecīgajās STS histoloģiskajās apakšgrupās (leiomiosarkoma, sinoviāla sarkoma un “Citas” STS) jāinterpretē uzmanīgi mazā pētāmo personu skaita un plašo ticamības intervālu dēļ

Līdzīga PFS uzlabošanās, kas pamatojas uz pētnieku vērtējumu, tika novērota pazopaniba grupā, salīdzinot ar placebo grupu (kopējā ITT populācijā RA: 0,39; 95 % TI, 0,30 – 0,52, p < 0,001).

25

5. attēls. Kaplan-Meier līkne dzīvildzei bez slimības progresēšanas STS gadījumā pēc neatkarīga vērtējuma kopējā populācijā (VEG110727)
Veicot galīgo OS analīzi pēc tam, kad radušies 76 % (280/369) gadījumu, nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām nekonstatēja (RA 0,87, 95 % TI 0,67, 1,12 p = 0,256). Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Votrient pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nieru un nieru bļodiņas karcinomas (izņemot nefroblastomu, nefroblastomatozi, gaišo šūnu sarkomu, mezoblastisko nefromu, nieru serdes karcinomu un rabdoīdo nieru audzēju) ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā). Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt Votrient pētījumu rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās rabdomiosarkomas, nerabdomiosarkomas, mīksto audu sarkomas un Jūinga sarkomas audzēju grupas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā). 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Uzsūkšanās Pēc vienreizējas 800 mg devas perorālas lietošanas pacientiem ar norobežotiem audzējiem maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) aptuveni 19 ± 13 µg/ml tika sasniegta vidēji pēc 3,5 stundām (diapazons no 1,0 līdz 11,9 stundām), un sasniegtā AUC0-∞ bija aptuveni 650 ± 500 µg.h/ml. Lietojot katru dienu, AUC0-T palielinās 1,23 – 4 reizes. Lietojot pazopaniba devas, kas lielākas par 800 mg dienā, atbilstošu AUC vai Cmax pieaugumu nenovēroja. Lietojot vienlaikus ar uzturu, pazopaniba sistēmiskā iedarbība palielinās. Lietojot pazopanibu treknas maltītes vai maltītes ar pazeminātu tauku saturu laikā, AUC un Cmax palielinās aptuveni 2 reizes. Tādēļ pazopanibs jālieto vismaz divas stundas pēc ēšanas vai vismaz vienu stundu pirms ēšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot pazopaniba 400 mg tableti sasmalcinātā veidā, AUC(0-72) palielinājās par 46 %, Cmax palielinājās aptuveni divas reizes un tmax samazinājās par aptuveni 2 stundām, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu. Šie rezultāti liecina, ka pēc sasmalcinātas tabletes lietošanas, salīdzinot ar veselas tabletes lietošanu, biopieejamība un pazopaniba perorālās uzsūkšanās ātrums palielinās (skatīt
26

4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Pazopaniba saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām in vivo pārsniedza 99% un 10 – 100 g/ml diapazonā nebija atkarīga no koncentrācijas. In vitro pētījumi liecina, ka pazopanibs ir P-gp un BCRP substrāts.
Biotransformācija
In vitro pētījumu rezultāti liecina, ka pazopaniba metabolismu īsteno galvenokārt CYP3A4, nedaudz piedaloties CYP1A2 un CYP2C8. Četri galvenie pazopaniba metabolīti veido tikai 6% no plazmā konstatētās iedarbības. Viens no šiem metabolītiem nomāc VEGF stimulēto cilvēka nabas saites vēnas endotēlija šūnu proliferāciju tikpat spēcīgi kā pazopanibs, pārējo aktivitāte ir 10 – 20 reižu vājāka. Tādēļ pazopaniba aktivitāte ir atkarīga galvenokārt no pazopaniba pamatformas iedarbības.
Eliminācija
Pazopanibs tiek eliminēts lēnām, ar vidējo pusperiodu 30,9 stundas pēc ieteicamās 800 mg devas lietošanas. Eliminācija notiek galvenokārt ar izkārnījumiem, caur nierēm izdalās < 4 % lietotās devas.
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi Rezultāti liecina, ka mazāk nekā 4 % iekšķīgi lietotās pazopaniba devas izdalās ar urīnu pazopaniba un metabolītu veidā. Populācijas farmakokinētikas modelēšanas rezultāti (dati pacientiem ar sākotnējām CLCR vērtībām diapazonā no 30,8 ml/min līdz 150 ml/min) liecina, ka nieru darbības traucējumi pazopaniba farmakokinētiku klīniski nozīmīgā apjomā neietekmē. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pārsniedz 30 ml/min, deva nav jāpielāgo. Piesardzību ieteicams ievērot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min, jo nav pieredzes par pazopaniba lietošanu šīs grupas pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Viegli pacientiem ar vieglām novirzēm aknu rādītāju rezultātos (definētas kā normāls bilirubīna līmenis un alanīnaminotransferāzes (AlAT) jebkādas pakāpes paaugstināšanās vai arī bilirubīna paaugstināšanās, līdz 1,5 x pārsniedzot augšējo normas robežu (ANR), neatkarīgi no AlAT vērtības) pēc 800 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā pazopaniba vidējā statiskā Cmax un AUC(0-24) ir vienāda ar vidējo vērtību pacientiem ar normālu aknu funkciju (skatīt 7. tabulu). Pacientiem ar vieglām novirzēm aknu testu rezultātos serumā ieteicamā deva ir 800 mg pazopaniba vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Vidēji smagi Maksimālā panesamā pazopaniba deva (MTD) pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 x līdz 3 x ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) bija 200 mg vienu reizi dienā. Vidējās Cmax un AUC(0-24) vērtības pēc 200 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni 44 % un 39 % attiecībā pret atbilstošām vidējām vērtībām pēc 800 mg devas lietošanas vienu reizi dienā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība (skatīt 7. tabulu).
Ņemot vērā drošuma un panesamības datus, pazopaniba deva pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jāsamazina līdz 200 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
27

Smagi Vidējās Cmax un AUC(0-24) vērtības pēc 200 mg pazopaniba lietošanas vienu reizi dienā pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem bija aptuveni 18 % un 15 % attiecībā pret atbilstošām vidējām vērtībām pēc 800 mg devas lietošanas vienu reizi dienā pacientiem, kuriem ir normāla aknu darbība. Pamatojoties uz samazināto devu un ierobežotajām aknu rezervēm, pazopanibs nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (definēti kā kopējā bilirubīna paaugstināšanās > 3 X ANR, neatkarīgi no AlAT vērtības) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

7. tabula. Pazopaniba līdzsvara stāvokļa vidējie farmakokinētikas rādītāji pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Grupa

Pētītā deva

Normāla aknu

800 mg VD

darbība

Viegli darbības 800 mg VD

traucējumi

Vidēji smagi

200 mg VD

traucējumi

Smagi darbības 200 mg VD

traucējumi

VD – vienu reizi dienā.

Cmax (µg/ml)
52,0 (17,1-85,7)
33,5 (11,3-104,2)
22,2 (4,2-32,9)
9,4 (2,4-24,3)

AUC (0-24) (µg x hr/ml)
888,2 (345,5-1482)
774,2 (214,7-2034,4)
256,8 (65,7-487,7)
130,6 (46,9-473,2)

Ieteicamā deva 800 mg VD 800 mg VD 200 mg VD Nav ieteicams

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pazopaniba preklīniskās drošuma īpašības vērtēja pelēm, žurkām, trušiem un pērtiķiem. Atkārtotu devu pētījumos grauzējiem ietekme uz dažādiem audiem (kauliem, zobiem, nagu gultnēm, vairošanās orgāniem, hematoloģiskiem audiem, nierēm un aizkuņģa dziedzeri) ir saistīta ar VEGFR inhibīcijas farmakoloģiju un/vai VEGF signālceļu izjaukšanu, un lielākā ietekme vērojama, kad iedarbības līmenis plazmā ir zem klīnikā novērotā līmeņa. Cita veida novērotā ietekme ietver ķermeņa masas samazināšanos, caureju un/vai slimības, kas radās sekundāri vai nu vietējai ietekmei kuņģa-zarnu traktā, ko izraisa izteikta lokāla zāļu iedarbība uz gļotādu (pērtiķiem), vai farmakoloģiskai iedarbībai (grauzējiem). Pie iedarbības līmeņa, kas 2,5 reizes pārsniedz iedarbību cilvēkam, vērtējot pēc AUC, peļu mātītēm novēroja proliferatīvus aknu bojājumus (eozinofīliskus perēkļus un adenomu).

Toksicitātes pētījumos jauniem dzīvniekiem, kad žurkām pirms zīdīšanas pārtraukšanas deva zāles no 9. dienas pēc dzimšanas līdz 14. dienai pēc dzimšanas, pazopanibs izraisīja bojāeju un patoloģisku orgānu augšanu/nobriešanu (nieres, plaušas, aknas un sirds) devā, kas bija aptuveni 1/10 no klīniski iedarbīgās devas, pamatojoties uz AUC pieaugušiem cilvēkiem. Kad zāles žurkām pēc zīdīšanas pārtraukšanas deva no 21. dzīves dienas līdz 62. dzīves dienai, toksikoloģiskās atrades bija līdzīgas atradēm pieaugušajām žurkām, ja iedarbība bija salīdzināma. Pediatriskiem pacientiem ir paaugstināts nevēlamas iedarbības risks uz kauliem un zobiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, jo šīs pārmaiņas, tai skaitā augšanas nomākums (īsāki locekļi), trausli kauli un kropli zobi, bija vērojamas jaunām žurkām, ja deva bija ≥ 10 mg/kg/dienā (atbilst aptuveni 1/10 – 1/5 klīniski iedarbīgās devas, pamatojoties uz AUC pieaugušiem cilvēkiem) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz reproduktīvo funkciju un auglību, teratogēna iedarbība

Pierādīts, ka, lietojot žurkām un trušiem pie iedarbības līmeņa, kas ir vairāk nekā 300 reižu zemāks par iedarbības līmeni cilvēkam (vērtējot pēc AUC), pazopanibs ir embriotoksisks un teratogēns. Ietekme izpaudās kā mātīšu auglības traucējumi, palielināts pirms- un pēcimplantācijas abortu skaits, agrīna uzsūkšanās, embrija bojāeja, samazināta augļa ķermeņa masa un kardiovaskulāras anomālijas. Grauzējiem novērota arī dzeltenā ķermeņa samazināšanās, cistu palielināšanās un olnīcu atrofija. Žurku tēviņu auglības pētījumā ietekmi uz pārošanos vai auglību nekonstatēja, bet novēroja samazinātu sēklinieku un to piedēkļu masu ar samazinātu spermas veidošanās ātrumu, spermatozoīdu kustīgumu un spermatozoīdu koncentrāciju sēklinieku piedēkļos un sēkliniekos pie iedarbības līmeņa, kas atbilst 0,3 reizēm no iedarbības cilvēkam, vērtējot pēc AUC.

28

Genotoksicitāte
Veicot genotoksicitātes pārbaudes (Eimsa testu, cilvēka perifēro limfocītu hromosomu aberāciju testu un kodoliņu testu in vivo žurkām), pazopanibs neizraisīja ģenētisku bojājumu. Sintētiskais starpprodukts, kas rodas pazopaniba ražošanas procesā un nelielā daudzumā ir arī gatavās zāļu vielas sastāvā, nebija mutagēns Eimsa testā, bet bija genotoksisks limfomas testā pelēm un in vivo kodoliņu testā pelēm.
Kancerogenitāte
Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos ar pazopanibu konstatēja palielinātu aknu adenomu skaitu pelēm un palielinātu divpadsmitpirkstu zarnas adenokarcinomu skaitu žurkām. Pamatojoties uz grauzējiem specifisku šo atražu patoģenēzi un mehānismu, neuzskata, ka tās rada palielinātu kancerogenitātes risku pacientiem, kuri lieto pazopanibu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Votrient 200 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons (K30) Nātrija cietes glikolāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Makrogols 400 Polisorbāts 80 Titāna dioksīds (E171)
Votrient 400 mg apvalkotās tabletes
Tabletes kodols Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons (K30) Nātrija cietes glikolāts
Tabletes apvalks Hipromeloze Makrogols 400 Polisorbāts 80 Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
29

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Votrient 200 mg apvalkotās tabletes ABPE pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem pa 30 vai 90 tabletēm. Votrient 400 mg apvalkotās tabletes ABPE pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem pa 30 vai 60 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) Votrient 200 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/628/001 EU/1/10/628/002 Votrient 400 mg apvalkotās tabletes EU/1/10/628/003 EU/1/10/628/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 14. jūnijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 8. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
30

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
31

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Glaxo Operations UK Ltd (tirgū kā Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Lielbritānija Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero, Burgos Spānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR Lielbritānija Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Vācija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
32

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
33

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE – 200 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votrient 200 mg apvalkotās tabletes Pazopanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (hidrohlorīda veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/628/001 EU/1/10/628/002

30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ votrient 200 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE – 200 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votrient 200 mg apvalkotās tabletes Pazopanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba (hidrohlorīda veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/628/001 EU/1/10/628/002

30 apvalkotās tabletes 90 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

39

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE – 400 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votrient 400 mg apvalkotās tabletes Pazopanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (hidrohlorīda veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
40

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/628/003 EU/1/10/628/004

30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ votrient 400 mg

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:

41

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE – 400 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Votrient 400 mg apvalkotās tabletes Pazopanibum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba (hidrohlorīda veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Apvalkotā tablete 30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
42

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Novartis Europharm Limited

12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/628/003 EU/1/10/628/004

30 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes

13. SĒRIJAS NUMURS Lot

14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA

15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU

16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ

17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA

43

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
44

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Votrient 200 mg apvalkotās tabletes Votrient 400 mg apvalkotās tabletes
Pazopanibum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Votrient un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Votrient lietošanas 3. Kā lietot Votrient 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Votrient 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Votrient un kādam nolūkam to lieto
Votrient ir zāles, ko sauc par proteīnkināzes inhibitoru. Tās darbojas, kavējot vēža šūnu augšanā un izplatībā iesaistīto olbaltumvielu darbību.
Votrient lieto pieaugušajiem, lai ārstētu: - nieru vēzi, kas progresējis vai izplatījies uz citiem orgāniem; - mīksto audu sarkomas – vēža paveida, kas bojā ķermeņa balstaudus - noteiktas formas. Tā var
rasties muskuļos, asinsvados, taukaudos vai citos audos, kas balsta, aptver un aizsargā orgānus.
2. Kas Jums jāzina pirms Votrient lietošanas
Nelietojiet Votrient šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret pazopanibu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. Konsultējieties ar ārstu, ja Jums šķiet, ka minētais attiecas uz Jums.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Votrient lietošanas konsultējieties ar ārstu: - ja Jums ir sirds slimība; - ja Jums ir aknu slimība; - ja Jums ir bijusi sirds mazspēja vai sirdstrieka; - ja Jums ir bijusi plaušu saplakšana; - ja Jums ir bijuši traucējumi, kas saistīti ar asiņošanu, asins trombiem vai artēriju
sašaurināšanos; - ja Jums ir bijuši kuņģa vai zarnu bojājumi, piemēram, perforācija (plīsums) vai fistula
(patoloģiskas ejas, kas izveidojas starp zarnu daļām); - ja Jums ir vairogdziedzera slimība. Pastāstiet savam ārstam, ja kaut kas no minētā attiecas uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai Votrient ir Jums piemērots. Var būt nepieciešamas papildu pārbaudes, lai noteiktu, vai Jūsu sirds un aknas darbojas pilnvērtīgi.
45

Paaugstināts asinsspiediens un Votrient Votrient var paaugstināt asinsspiedienu. Asinsspiedienu Jums pārbaudīs pirms Votrient lietošanas un tā lietošanas laikā. Ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens, Jūs ārstēs ar zālēm, kas paredzētas tā pazemināšanai
- Pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir paaugstināts asinsspiediens.
Ja Jums tiek plānota operācija Ārsts Jums pārtrauks Votrient lietošanu vismaz 7 dienas pirms operācijas, jo tas var ietekmēt brūču dzīšanu. Jūsu ārstēšana tiks atsākta, kad brūce būs pietiekami labi sadzijusi.
Traucējumi, kam jāpievērš uzmanība Votrient var izraisīt dažu traucējumu pastiprināšanos vai radīt nopietnas blakusparādības. Lai mazinātu jebkādu problēmu rašanās risku, Jums Votrient lietošanas laikā jāpievērš uzmanība noteiktiem simptomiem. Skatīt 4. punktu.
Bērni un pusaudži Votrient nav ieteicams cilvēkiem, kas jaunāki par 18 gadiem. Vēl nav noskaidrots, cik labi tas darbojas šajā vecuma grupā. Turklāt drošuma apsvērumu dēļ to nedrīkst lietot bērniem, kas jaunāki par 2 gadiem.
Citas zāles un Votrient Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz augu valsts līdzekļiem un citām zālēm, ko esat iegādājies bez receptes.
Dažas zāles var ietekmēt Votrient iedarbību vai palielināt blakusparādību rašanās iespēju. Arī Votrient var ietekmēt dažu citu zāļu iedarbību. Šīs zāles ir: - klaritromicīns, ketokonazols, itrakonazols, rifampicīns, telitromicīns, vorikonazols (lieto
infekciju ārstēšanai); - atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sakvinavīrs (lieto HIV ārstēšanai); - nefazodons (lieto depresijas ārstēšanai); - simvastatīns un, iespējams, citi statīni (lieto augsta holesterīna līmeņa ārstēšanai); - zāles kuņģa skābuma mazināšanai. Noteikta veida zāles, ko Jūs lietojat kuņģa skābuma
mazināšanai (piemēram, protonu sūkņa inhibitori, H2 antagonisti vai antacīdi), var ietekmēt Votrient lietošanas veidu. Lai saņemtu ieteikumus, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu vai medicīnas māsu. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.
Votrient kopā ar uzturu un dzērienu Nelietojiet Votrient kopā ar uzturu, jo tas ietekmē zāļu uzsūkšanos. Lietojiet to vismaz divas stundas pēc maltītes vai vienu stundu pirms maltītes (skatīt 3. punktu). Ārstēšanas laikā ar Votrient nedzeriet greipfrūtu sulu, jo tā var palielināt blakusparādību iespējamību.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Votrient nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Votrient ietekme grūtniecības laikā nav zināma. - Pastāstiet ārstam, ja Jūs esat grūtniece vai Jūs plānojat grūtniecību. - Lietojiet drošu pretapaugļošanās līdzekli, lai ārstēšanas laikā ar Votrient un vismaz 2 nedēļas
pēc ārstēšanās beigām izvairītos no grūtniecības. - Ja Jums iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Votrient, pastāstiet par to savam ārstam.
Votrient lietošanas laikā nedrīkst barot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Votrient sastāvdaļas izdalās mātes pienā. Konsultējieties ar savu ārstu par šo jautājumu.
46

Vīriešu dzimuma pacientiem (tajā skaitā pēc vazektomijas), kuriem dzimumpartneres ir grūtnieces vai kurām iespējama grūtniecība (tajā skaitā tās, kuras izmanto citu kontracepcijas metodi), Votrient lietošanas laikā un vismaz 2 nedēļas pēc pēdējās devas lietošanas dzimumattiecību laikā jāizmanto prezervatīvi.
Ārstēšana ar Votrient var ietekmēt fertilitāti. Konsultējieties par to ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Votrient var izraisīt blakusparādības, kas var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. - Izvairieties no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas, ja Jums ir reibonis,
jūtaties noguris vai jūtat vājumu, vai arī Jums trūkst enerģijas.
3. Kā lietot Votrient
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz lietot Parastā deva ir divas Votrient 400 mg tabletes (800 mg pazopaniba) vienu reizi dienā. Šī ir maksimālā dienas deva. Jūsu ārstam var nākties samazināt devu, ja Jums rodas blakusparādības.
Kad lietot zāles Nelietojiet Votrient kopā ar uzturu. Lietojiet zāles vismaz divas stundas pēc maltītes vai vienu stundu pirms maltītes. Piemēram, Jūs varat lietot zāles divas stundas pēc brokastīm vai vienu stundu pirms pusdienām. Lietojiet Votrient katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā.
Norijiet tabletes veselas, vienu pēc otras, uzdzerot ūdeni. Tabletes nedrīkst salauzt vai sasmalcināt, jo tas ietekmē zāļu uzsūkšanos un var palielināt blakusparādību iespējamību.
Ja esat lietojis Votrient vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis pārāk daudz tablešu, griezieties pie ārsta vai farmaceita pēc padoma. Ja iespējams, parādiet viņiem iepakojumu vai šo instrukciju.
Ja esat aizmirsis lietot Votrient Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Vienkārši lietojiet nākamo devu parastajā laikā.
Nepārtrauciet Votrient lietošanu, nekonsultējoties ar ārstu Lietojiet Votrient tik ilgi, cik ieteicis Jūsu ārsts. Nepārtrauciet zāļu lietošanu, izņemot gadījumus, kad to liek darīt Jūsu ārsts.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Iespējamās nopietnās blakusparādības
Galvas smadzeņu tūska (atgriezenisks mugurējas leikoencefalopātijas sindroms) Votrient retos gadījumos var izraisīt galvas smadzeņu tūsku, kas var būt dzīvībai bīstama. Pie simptomiem pieder: - runas spēju zudums; - redzes pārmaiņas; - krampji (lēkmes); - apmulsums;
47

- paaugstināts asinsspiediens. Pārtrauciet Votrient lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem vai ja Jums rodas galvassāpes, ko pavada kāds no šiem simptomiem.

Hipertensīvā krīze (pēkšņa un smaga asinsspiediena paaugstināšanās) Votrient dažos gadījumos var izraisīt pēkšņu un smagu asinsspiediena paaugstināšanos. To sauc par hipertensīvo krīzi. Ārsts kontrolēs Jūsu asinsspiedienu Votrient lietošanas laikā. Hipertensīvās krīzes pazīmes un simptomi var būt: - stipras sāpes krūtīs; - stipras galvassāpes; - neskaidra redze; - apjukums; - slikta dūša; - vemšana; - spēcīga trauksme; - elpas trūkums; - krampji; - ģībšana. Pārtrauciet Votrient lietošanu un nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas hipertensīvā krīze.

Sirdsdarbības traucējumi Šo traucējumu risks var būt augstāks cilvēkiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem vai tiem, kas lieto citas zāles. Votrient lietošanas laikā tiks pārbaudīts, vai Jums nav sirdsdarbības traucējumu.

Sirds disfunkcija/sirds mazspēja, sirdslēkme

Votrient var ietekmēt to, cik labi jūsu sirds strādā, vai var palielināt sirdslēkmes rašanās iespēju. Tās

pazīmes un simptomi var būt:

-

neregulāra vai ātra sirdsdarbība;

-

ļoti ātra sirdsdarbība (fibrilācija);

-

ģībšana;

-

sāpes krūtīs;

-

sāpes rokās, mugurā, kaklā vai žoklī;

-

elpas trūkums;

-

kāju tūska.

Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

Sirds ritma izmaiņas (QT intervāla pagarināšanās) Votrient var ietekmēt sirdsdarbības ritmu, kas dažiem cilvēkiem var izraisīt potenciāli nopietnus sirdsdarbības traucējumus, ko sauc par torsade de pointes. Tie var izraisīt ļoti ātru sirdsdarbību, kuras dēļ var iestāties pēkšņs samaņas zudums. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādas neparastas sirdsdarbības pārmaiņas, piemēram, paātrinātu vai palēninātu sirdsdarbību.

Insults Votrient var palielināt insulta rašanās iespēju. Insulta pazīmes un simptomi var būt: - ķermeņa vienas puses nejutīgums vai vājums; - apgrūtināta runa; - galvassāpes; - reibonis. Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

48

Asiņošana Votrient var izraisīt smagu gremošanas sistēmas (piemēram, kuņģa, barības vada, taisnās zarnas vai tievo zarnu) vai plaušu, nieru, mutes dobuma, maksts un galvas smadzeņu asiņošanu, lai gan tas nenotiek bieži. Simptomi ir šādi: - asiņu piejaukums izkārnījumiem vai melni izkārnījumi; - asiņu piejaukums urīnam; - sāpes vēderā; - asiņu atkrēpošana vai atvemšana. Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

Perforācija un fistula Votrient var izraisīt kuņģa vai zarnu sienas plīsumu (perforācija) vai nedabīgu savienojumu starp divām kuņģa zarnu trakta daļām (fistula). Pazīmes un simptomi var būt: - stipras sāpes vēderā; - slikta dūša un/vai vemšana; - drudzis; - atvēruma (perforācijas) izveidošanās kuņģī, tievajā vai resnajā zarnā, no kā izdalās asiņainas vai
pēc puvuma smakojošas strutas. Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

Aknu darbības traucējumi

Votrient var izraisīt aknu darbības traucējumus, kas var tālāk attīstīties par nopietnām slimībām,

piemēram, aknu disfunkcija un aknu mazspēja, kas var būt letāla. Ārsts pārbaudīs aknu enzīmu līmeni

Votrient lietošanas laikā. Pazīmes, ka aknu darbība ir traucēta var būt:

-

ādas vai acu baltumu dzeltenīga nokrāsa (dzelte);

-

tumšs urīns;

-

nogurums;

-

slikta dūša;

-

vemšana;

-

ēstgribas zudums;

-

sāpes vēdera labajā pusē;

-

ātra zilumu veidošanās.

Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

Asins recekļi

Dziļo vēnu tromboze (DVT) un plaušu embolija

Votrient var izraisīt asins recekļu veidošanos vēnās, īpaši kājās (dziļo vēnu tromboze jeb DVT), kas

var arī aizceļot uz plaušām (plaušu embolija). Pazīmes un simptomi var būt:

-

asas sāpes krūtīs;

-

elpas trūkums;

-

paātrināta elpošana;

-

sāpes kājās;

-

roku un plaukstu vai kāju un pēdu tūska.

Trombotiska mikroangiopātija (TMA) Votrient var izraisīt asins recekļu veidošanos nieru un smadzeņu sīkajos asinsvados, ko pavada eritrocītu un asins recēšanā iesaistīto šūnu skaita samazināšanās. Pazīmes un simptomi var būt: - ātra zilumu veidošanās; - paaugstināts asinsspiediens; - drudzis; - apjukums; - miegainība; - krampji; - samazināta urīna izdalīšanās. Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.

49

Infekcijas Infekcijas, kas rodas Votrient lietošanas laikā, iespējams var kļūt nopietnas. Infekciju simptomi var būt: - drudzis; - gripai līdzīgi simptomi, piemēram, klepus, nogurums un nepārejošas sāpes ķermenī; - elpas trūkums un/vai sēkšana; - sāpes urinējot; - iegriezumi, skrāpējumi vai brūces, kas ir sarkanas, karstas, pietūkušas vai sāpīgas. Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Plaušu iekaisums Retos gadījumos Votrient var izraisīt plaušu iekaisumu (intersticiālu plaušu slimību, pneimonītu), kas dažiem cilvēkiem var būt nāvējošs. Simptomi ir, piemēram, elpas trūkums vai nepārejošs klepus. Votrient lietošanas laikā Jums tiks veiktas pārbaudes, lai konstatētu, vai nerodas plaušu darbības traucējumi. Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Vairogdziedzera darbības traucējumi Votrient var pazemināt organismā sintezētā vairogdziedzera hormona daudzumu. Tas var radīt ķermeņa masas palielināšanos un nogurumu. Votrient lietošanas laikā Jums pārbaudīs vairogdziedzera hormonu līmeni. Pastāstiet ārstam, ja ievērojat būtisku ķermeņa masas palielināšanos vai nogurumu.
Neskaidra redze vai redzes traucējumi Votrient var izraisīt acs mugurējās daļas apvalka atdalīšanos vai plīsumu (tīklenes atslāņošanos vai plīsumu). Tas var izraisīt neskaidru redzi vai redzes traucējumus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt jebkādas redzes pārmaiņas.
Iespējamās blakusparādības (tajā skaitā iespējamās nopietnās blakusparādības katrā sastopamības biežuma kategorijā)
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): - paaugstināts asinsspiediens; - caureja; - slikta dūša vai vemšana; - sāpes vēderā; - ēstgribas zudums; - ķermeņa masas samazināšanās; - garšas sajūtas traucējumi vai garšas sajūtas zudums; - mutes iekaisums; - galvassāpes; - audzēja izraisītas sāpes, - enerģijas trūkums, vājums vai nogurums; - matu krāsas pārmaiņas; - neparasta matu izkrišana, vai mati kļūst plāni; - ādas pigmenta zudums; - ādas izsitumi ar iespējamu ādas lobīšanos; - delnu un pēdu apakšpušu apsārtums un pietūkums. Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja kāda no šīm blakusparādībām kļūst traucējoša.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības, kas var parādīties, veicot asins vai urīna analīzes: - paaugstināts aknu enzīmu līmenis; - pazemināts albumīna līmenis asinīs; - olbaltumvielas urīnā; - samazināts trombocītu (šūnas, kas veicina asins sarecēšanu) skaits; - samazināts balto asins šūnu (leikocītu) skaits.
50

Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): - gremošanas traucējumi, vēdera uzpūšanās, meteorisms; - deguna asiņošana; - sausa mute vai čūlas mutes dobumā; - infekcijas; - patoloģiska miegainība; - miega traucējumi; - sāpes krūtīs, elpas trūkums, sāpes kājā un kāju/pēdu pietūkums. Tās varētu būt asins tromba
pazīmes (trombembolija). Ja asins trombs atdalās, tas var pārvietoties uz plaušām, kas var apdraudēt dzīvību vai pat izraisīt nāvi; - samazināta sirds spēja sūknēt asinis uz citām ķermeņa daļām (sirdsdarbības traucējumi); - palēnināta sirdsdarbība; - asiņošana mutē, taisnajā zarnā vai plaušās; - reibonis; - neskaidra redze; - karstuma viļņi; - sejas, plaukstu, potīšu, pēdu vai plakstiņu pietūkums, ko izraisa šķidruma aizture; - plaukstu, roku, kāju vai pēdu durstīšanas sajūta, vājums vai tirpšana; - ādas bojājumi, apsārtums, nieze, sausa āda; - nagu bojājumi; - dedzināšanas, durstīšanas, niezes vai tirpšanas sajūta ādā; - aukstuma sajūta ar drebuļiem; - pārmērīga svīšana; - organisma atūdeņošanās; - sāpes muskuļos, locītavās, cīpslās vai krūšu kurvī, muskuļu spazmas; - aizsmakums; - elpas trūkums; - klepus; - asiņu atklepošana; - žagas; - saplakusi plauša ar gaisu starp plaušām un krūšu kurvi, kas bieži izraisa elpas trūkumu (pneimotorakss). Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja kāda no šīm reakcijām kļūst traucējoša.
Bieži sastopamas blakusparādības, kas var būt konstatējamas, veicot asins vai urīna analīzes: - pavājināta vairogdziedzera darbība; - aknu darbības traucējumi; - paaugstināts bilirubīna (aknās veidotas vielas) līmenis; - paaugstināts lipāzes (gremošanā iesaistīta enzīma) līmenis; - paaugstināts kreatinīna (muskuļos veidotas vielas) līmenis; - dažādu citu ķīmisko vielu/enzīmu līmeņa pārmaiņas asinīs. Ārsts informēs Jūs par asins analīžu
rezultātiem.
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): - insults; - īslaicīgi galvas smadzeņu asins apgādes traucējumi (pārejoša išēmiska lēkme); - asins piegādes pārtraukums kādai sirds daļai jeb sirdslēkme (miokarda infarkts); - daļējs asins piegādes pārtraukums kādai sirds daļai (miokarda išēmija); - asins trombi vienlaikus ar samazinātu eritrocītu un asins recēšanā iesaistīto šūnu skaitu
(trombotiska mikroangiopātija, TMA). Trombi var nodarīt kaitējumu orgāniem, piemēram, galvas smadzenēm un nierēm; - palielināts sarkano asins šūnu skaits; - pēkšņs elpas trūkums, īpaši vienlaikus ar asām sāpēm krūtīs un/vai paātrinātu elpošanu (plaušu embolija); - smaga gremošanas sistēmas (piemēram, kuņģa, barības vada vai tievo zarnu) vai nieru, maksts un galvas smadzeņu asiņošana; - sirdsdarbības ritma traucējumi (QT intervāla pagarināšanās);
51

- plīsums (perforācija) kuņģī vai zarnā; - patoloģiskas ejas starp zarnu daļām (fistulas); - spēcīgas vai neregulāras mēnešreizes; - pēkšņa, strauja asinsspiediena paaugstināšanās (hipertensīvā krīze); - aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); - aknu iekaisums, darbības traucējumi vai bojājums; - ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenā krāsā (dzelte); - vēderplēves iekaisums (peritonīts); - iesnas; - izsitumi, kas var būt niezoši vai ar iekaisuma pazīmēm (gludi vai piepacelti plankumi vai pūšļi); - bieža vēdera izeja; - paaugstināta ādas jutība pret sauli; - pavājināta jušanas spēja vai jutība, īpaši ādā.
Reti sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem): - plaušu iekaisums (pneimonīts).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Votrient
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām („EXP”), kas norādīts uz pudeles un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Votrient satur - Aktīvā viela ir pazopanibs (hidrohlorīda veidā).
Katra Votrient 200 mg apvalkotā tablete satur 200 mg pazopaniba. Katra Votrient 400 mg apvalkotā tablete satur 400 mg pazopaniba. - Citas 200 mg un 400 mg tablešu sastāvdaļas ir: hipromeloze, makrogols 400, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze, polisorbāts 80, povidons (K30), nātrija cietes glikolāts, titāna dioksīds (E171). 200 mg tabletes satur arī sarkano dzelzs oksīdu (E172).
Votrient ārējais izskats un iepakojums Votrient 200 mg apvalkotās tabletes ir kapsulas formas, sārtā krāsā ar apzīmējumu “GS JT” vienā pusē. Tās iepakotas pudelēs pa 30 vai 90 tabletēm.
Votrient 400 mg apvalkotās tabletes ir kapsulas formas, baltā krāsā ar apzīmējumu “GS UHL” vienā pusē. Tās iepakotas pudelēs pa 30 vai 60 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi vai tablešu stiprumi Jūsu valstī var nebūt pieejami.
52

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Īrija

Ražotājs Glaxo Operations UK Ltd (tirgū kā Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Lielbritānija Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura, 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spānija Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, Lielbritānija Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

53

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220
Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690
Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01
Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu.

54