Vosevi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra (Sofosbuvirum), 100 mg velpatasvīra (Velpatasvirum) un 100 mg voksilaprevīra (Voxilaprevirum). Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 111 mg laktozes (laktozes monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Bēša kapsulas formas apvalkotā tablete 10 mm x 20 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „3” otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Vosevi ir paredzēts hroniska C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Vosevi terapija jāuzsāk un jāuzrauga ārstam ar pieredzi CHV pacientu ārstēšanā. Devas Ieteicamā Vosevi deva ir viena tablete iekšķīgi vienu reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ieteicamais ārstēšanas ilgums attiecībā uz visiem CHV genotipiem ir parādīts 1. tabulā.
2

1. tabula. Ieteicamais ārstēšanas ilgums ar Vosevi visiem CHV genotipiem

Pacientu populācija

Ārstēšanas ilgums

Pacienti bez cirozes, kas nav iepriekš ārstēti ar DAA 8 nedēļas

12 nedēļas

Pacienti ar kompensētu cirozi, kas nav iepriekš ārstēti

ar DAA

3. genotipa inficētiem pacientiem var apsvērt 8 nedēļas

(skatīt 5.1. apakšpunktu)

Pacienti* bez cirozes vai pacienti ar kompensētu cirozi, kas iepriekš ārstēti ar DAA

12 nedēļas

DAA: tiešas darbības pretvīrusu līdzeklis (direct-acting antiviral agent)

* Klīniskajos pētījumos pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar DAA, bija noteiktas kombinētās shēmas, kuras ietvēra kādu no šīm zālēm: daklatasvīru, dasabuvīru, elbasvīru, grazoprevīru, ledipasvīru, ombitasvīru, paritaprevīru, sofosbuvīru, velpatasvīru,
voksilaprevīru (lietojot ar sofosbuvīru un velpatasvīru mazāk par 12 nedēļām)

Izlaista deva Ja ir izlaista Vosevi deva un pagājušas mazāk nekā 18 stundas pēc parastā lietošanas laika, pacientiem jānorāda lietot tableti, cik drīz vien iespējams, un pēc tam lietot nākamo devu ierastajā laikā. Ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas, pacientiem jānorāda nogaidīt un pēc tam lietot nākamo Vosevi devu ierastajā laikā. Pacienti jābrīdina, ka nedrīkst lietot dubultu Vosevi devu.

Pacientiem jānorāda, ka, ja 4 stundu laikā pēc devas lietošanas sākas vemšana, jālieto vēl viena Vosevi tablete. Ja vemšana sākas vairāk nekā 4 stundas pēc devas lietošanas, papildu Vosevi deva nav jālieto (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav paredzēta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Vosevi devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. Vosevi drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aptuvenais glomerulārās filtrācijas ātrums [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) vai ar nieru slimību terminālā stadijā (end stage renal disease, ESRD), kam nepieciešama hemodialīze (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi Vosevi devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc ChildPugh-Turcotte [CPT]) nav nepieciešama. Vosevi nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc CPT) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija Vosevi drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rūgtās garšas dēļ apvalkoto tableti nav ieteicams košļāt vai sasmalcināt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir spēcīgi P-glikoproteīna (P-gp) un/vai spēcīgi citohroma P450 (CYP) induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, asinszāle [Hypericum perforatum], karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

3

Vienlaicīga lietošana ar rosuvastatīnu vai dabigatrāna eteksilātu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Vienlaicīga lietošana ar etinilestradiolu saturošām zālēm, piemēram, kombinētiem iekšķīgi lietojamiem kontracepcijas līdzekļiem vai kontraceptīvajiem maksts gredzeniem (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Smaga bradikardija un sirds blokāde
Lietojot sofosbuvīru saturošas shēmas kombinācijā ar amiodaronu kopā ar citām sirdsdarbību palēninošām zālēm vai bez tām, ir ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem. Mehānisms nav noteikts.
Sofosbuvīra klīniskās izpētes laikā vienlaicīga amiodarona lietošana bija ierobežota. Gadījumi ir potenciāli dzīvībai bīstami, tādēļ pacientiem, kuri lieto Vosevi, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu alternatīvu antiaritmisko līdzekļu terapijas nepanesība vai tā ir kontrindicēta.
Ja vienlaicīga amiodarona lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uzsākot lietot Vosevi, pacientus ieteicams rūpīgi uzraudzīt. Pacienti, kuriem noteikts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas nepārtraukti jāuzrauga atbilstošos klīniskos apstākļos.
Amiodarona garā eliminācijas pusperioda dēļ arī pacientiem, kuri dažu pēdējo mēnešu laikā ir pārtraukuši amiodarona lietošanu un sāks lietot Vosevi, jāveic atbilstoša uzraudzība.
Visi pacienti, kas lieto Vosevi kombinācijā ar amiodaronu un citām zālēm, kuras palēnina sirdsdarbību, vai bez tām, jābrīdina arī par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jānorāda, ka to parādīšanās gadījumā nekavējoties jāvēršas pēc medicīniskas konsultācijas.
CHV/BHV vienlaicīga infekcija
Nav datu par Vosevi lietošanu pacientiem ar CHV/B hepatīta vīrusa (BHV) vienlaicīgu infekciju. Ir ziņots par BHV reaktivācijas gadījumiem, no kuriem daži bijuši letāli, ārstēšanas ar DAA laikā vai pēc tās. BHV skrīnings jāveic visiem pacientiem pirms ārstēšanas uzsākšanas. Pacientiem ar CHV/BHV vienlaicīgu infekciju ir BHV reaktivācijas risks, tādēļ šie pacienti ir jāuzrauga un jāārstē saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.
Aknu darbības traucējumi
Vosevi devas pielāgošana pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc CPT) nav nepieciešama. Vosevi nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc CPT) (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti, kam veikta aknu transplantācija
Vosevi drošums un efektivitāte CHV infekcijas ārstēšanā pacientiem, kam iepriekš veikta aknu transplantācija, nav vērtēta. Ārstēšana ar Vosevi saskaņā ar ieteicamajām devām (skatīt 4.2. apakšpunktu) jāveic, individuāli izvērtējot iespējamos ieguvumus un riskus katram pacientam.
Lietošana kopā ar mēreniem P-gp induktoriem vai mēreniem CYP induktoriem
Zāles, kuras ir mēreni P-gp vai mēreni CYP induktori (piemēram, okskarbamazepīns, rifapentīns, modafinils vai efavirenzs), var samazināt sofosbuvīra, velpatasvīra un/vai voksilaprevīra koncentrāciju plazmā un samazināt Vosevi terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Vosevi nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4

Lietošana kopā ar spēcīgiem OATP1B inhibitoriem
Zāles, kas ir spēcīgi OATP1B inhibitori (piemēram, ciklosporīns) var būtiski palielināt voksilaprevīra koncentrāciju plazmā; voksilaprevīra drošums nav pierādīts. Spēcīgu OATP1B inhibitoru vienlaicīga lietošana ar Vosevi nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar atsevišķām HIV pretretrovīrusu shēmām
Konstatēts, ka Vosevi pastiprina tenofovīra iedarbību, ja to lieto kopā ar HIV shēmu, kas satur tenofovīra disoproksila fumarātu un farmakokinētikas pastiprinātāju (ritonavīru vai kobicistatu). Tenofovīra disoproksila fumarāta drošums, lietojot vienlaicīgi ar Vosevi un farmakokinētikas pastiprinātāju, nav pierādīts. Jāņem vērā iespējamie riski un ieguvumi, kas saistīti ar vienlaicīgu Vosevi un fiksētas devas kombinācijas tableti, kas satur elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/ tenofovīra disoproksila fumarātu, vai tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu kombinācijā ar papildinātu HIV proteāzes inhibitoru (piem., darunavīru), it īpaši pacientiem ar palielinātu nieru disfunkcijas risku. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar Vosevi lieto elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/ tenofovīra disoproksila fumarātu vai tenofovīra disoproksila fumarātu un papildinātu HIV proteāzes inhibitoru, jāuzrauga ar tenofovīru saistītās nevēlamās blakusparādības. Ieteikumus par nieru funkcijas uzraudzību skatiet tenofovīra disoproksila fumarāta, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta vai elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta zāļu aprakstā.
Lietošana cukura diabēta pacientiem
Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar DAA, cukura diabēta pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar DAA, ir rūpīgi jākontrolē cukura līmenis, jo īpaši ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā, un nepieciešamības gadījumā jāmaina diabēta medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu ar DAA.
Palīgvielas
Vosevi satur laktozi. Tādēļ šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tā kā Vosevi satur sofosbuvīru, velpatasvīru un voksilaprevīru, Vosevi lietošanas laikā ir iespējama jebkura mijiedarbība, kas ir konstatēta katrai šai aktīvajai vielai atsevišķi.
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Vosevi iespējamā ietekme uz citām zālēm
Velpatasvīrs un voksilaprevīrs ir zāļu transportvielas P-gp, krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein, BCRP), organiskos anjonus transportējošo polipeptīdu (OATP) 1B1 un OATP1B3 inhibitori. Lietojot Vosevi vienlaicīgi ar zālēm, kuras ir šo transportvielu substrāti, ir iespējama šo zāļu iedarbības pastiprināšanās. Zāles, kas ir jutīgi šo transportvielu substrāti un kuru gadījumā paaugstināts koncentrācijas līmenis plazmā ir saistīts ar nopietniem notikumiem, ir kontrindicētas (skatīt 2. tabulu). Dabigatrāna eteksilāts (P-gp substrāts) un rosuvastatīns (OATP1B un BCRP substrāts) ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).
Citu zāļu iespējamā ietekme uz Vosevi
Sofosbuvīrs, velpatasvīrs un voksilaprevīrs ir zāļu transportvielu P-gp un BCRP substrāti. Velpatasvīrs un voksilaprevīrs ir zāļu transportvielu OATP1B1 un OTATP1B3 substrāti. In vitro ir konstatēts lēns velpatasvīra metabolisms galvenokārt CYP2B6, CYP2C8 un CYP3A4 ietekmē un voksilaprevīra metabolisms galvenokārt CYP3A4 ietekmē.
5

Zāles, kas var samazināt Vosevi iedarbību plazmā Zāles, kuras ir spēcīgi P-gp induktori vai spēcīgi CYP2B6, CYP2C8 vai CYP3A4 induktori (piem., rifampicīns, rifabutīns, asinszāle, karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns), var samazināt sofosbuvīra, velpatasvīra un/vai voksilaprevīra koncentrāciju plazmā un samazināt Vosevi terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Vosevi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kuras ir mēreni P-gp induktori vai mēreni CYP induktori (piemēram, okskarbamazepīns, rifapentīns, modafinils vai efavirenzs), var samazināt sofosbuvīra, velpatasvīra un/vai voksilaprevīra koncentrāciju plazmā un samazināt Vosevi terapeitisko iedarbību. Šādu zāļu vienlaicīga lietošana ar Vosevi nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas var palielināt Vosevi iedarbību plazmā Lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras inhibē P-gp vai BCRP, var palielināt sofosbuvīra, velpatasvīra vai voksilaprevīra koncentrāciju plazmā. Zāles, kuras inhibē OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 vai CYP3A4, var palielināt velpatasvīra vai voksilaprevīra koncentrāciju plazmā. Spēcīgu OATP1B inhibitoru (piemēram, ciklosporīna) lietošana vienlaicīgi ar Vosevi nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu). Klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība ar Vosevi, kurā kā mediatori darbojas P-gp, BCRP un CYP inhibitori, nav sagaidāma; Vosevi drīkst lietot vienlaicīgi ar P-gp, BCRP un CYP inhibitoriem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar Vosevi var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

Pacienti, kas tiek ārstēti ar etinilestradiolu saturošām zālēm

Vienlaicīga lietošana ar etinilestradiolu saturošām zālēm var palielināt alanīna aminotransferāzes (ALAT) paaugstināšanās risku un ir kontrindcēta (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).

Vosevi mijiedarbība ar citām zālēm

2. tabulā attēlota zināmā vai iespējamā klīniski nozīmīgā zāļu mijiedarbība (kur pēc mazāko kvadrātu metodes aprēķinātās vidējās ģeometriskās vērtības [geometric least squares mean — GLSM] 90% ticamības intervāls [TI] atradās „↔”, pārsniedza „↑” vai nesasniedza „↓” iepriekš definētās mijiedarbības robežas). Aprakstītajai zāļu mijiedarbībai par pamatu izmantoti vai nu sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra, tā komponentu (sofosbuvīra, velpatasvīra un/vai voksilaprevīra) pētījumi, vai arī prognozētā zāļu mijiedarbība, kura ir iespējama, lietojot Vosevi. Tabula neietver visus iespējamos variantus.

2. tabula. Vosevi mijiedarbība ar citām zālēm

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

SKĀBES SEKRĒCIJU MAZINOŠI LĪDZEKĻI

Antacīdi

piem., alumīnija vai magnija Mijiedarbība nav pētīta.

hidroksīds, kalcija karbonāts Paredzams:

↔ Sofosbuvīrs

(Kuņģa pH līmeņa

↓ Velpatasvīrs

paaugstināšanās samazina

↔ Voksilaprevīrs

velpatasvīra šķīdību)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi
Starp antacīda un Vosevi lietošanu ieteicams ievērot 4 stundu pārtraukumu.

6

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

H2 receptoru antagonisti

Famotidīns

Konstatēts:

(40 mg vienreizēja deva) +

Sofosbuvīrs ↔ ↔

sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/

voksilaprevīrs (400/100/100 mg

vienreizēja deva)c

Velpatasvīrs ↔ ↔

Famotidīns, lietojot vienlaicīgi Voksilaprevīrs ↔ ↔ ar Vosevi

Cimetidīnsd Nizatidīnsd Ranitidīnsd

(Kuņģa pH līmeņa

paaugstināšanās samazina

velparasvīra šķīdību)

Famotidīns

Konstatēts:

(40 mg vienreizēja deva) +

Sofosbuvīrs

sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/

voksilaprevīrs (400/100/ 100 mg

vienreizēja deva)c

Velpatasvīrs

↔↔ ↔↔

Famotidīns, lietojot 12 stundas Voksilaprevīrs ↔ ↔ pirms Vosevi

(Kuņģa pH līmeņa paaugstināšanās samazina velpatasvīra šķīdību)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi
H2 receptoru antagonistus var lietot vienlaicīgi vai dažādos laikos ar Vosevi devā, kas nav lielāka par devu, kas atbilst 40 mg famotidīna divas reizes dienā.

7

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

Protonu sūkņa inhibitori

Omeprazols

Konstatēts:

↓

↓

(20 mg vienreizēja deva) +

Sofosbuvīrs 0,77 0,73

sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/

(0,65; (0,67;

voksilaprevīrs (400/100/100 mg

0,91) 0,79)

vienreizēja deva)c

Velpatasvīrs ↓

↓

0,43 0,46

Omeprazols, lietojot 2 stundas

(0,38; (0,41;

pirms Vosevid

0,49) 0,52)

Lansoprazolsd Rabeprazolsd Pantoprazolsd Esomeprazolsd

Voksilaprevīrs

↓

↔

0,76

(0,69;

0,85)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi
Protonu sūkņa inhibitorus var lietot kopā ar Vosevi devā, kas nepārsniedz devas, kas atbilst 20 mg omeprazola.

(Kuņģa pH līmeņa paaugstināšanās samazina velpatasvīra šķīdību) Omeprazols (20 mg vienreizēja deva) + sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/ voksilaprevīrs (400/100/ 100 mg vienreizēja deva)c
Omeprazols, lietojot 4 stundas pēc Vosevid

Konstatēts: Sofosbuvīrs

↔↔

Velpatasvīrs Voksilaprevīrs

↓ 0,49 (0,43; 0,55) ↔

↓ 0,49 (0,43; 0,55) ↔

(Kuņģa pH līmeņa

paaugstināšanās samazina

velpatasvīra šķīdību)

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Amiodarons

Mijiedarbība nav pētīta.

Lietojiet tikai, ja citas

Ietekme uz amiodarona, voksilaprevīra, alternatīvas nav pieejamas. Ja

velpatasvīra un sofosbuvīra koncentrāciju šīs zāles lieto kopā ar Vosevi,

nav zināma.

ieteicama rūpīga uzraudzība

(skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

Digoksīns

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar velpatasvīru. Vosevi lietošana vienlaicīgi ar

Paredzams:

digoksīnu var palielināt

↔ Sofosbuvīrs

digoksīna koncentrāciju.

↔ Voksilaprevīrs

Lietojot jāievēro piesardzība, un

Digoksīns (0,25 mg vienreizēja Ietekme uz velpatasvīra iedarbību nav pētīta ir ieteicama digoksīna

deva)e + velpatasvīrs (100 mg Paredzams:

terapeitiskās koncentrācijas

vienreizēja deva)

↔ Velpatasvīrs

uzraudzība.

Konstatēts:

(inhibē P-gp)

Digoksīns

↑

↑

1,88 1,34

(1,71; (1,13;

2,08) 1,60)

8

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām/iespējamajam mijiedarbības mehānismam ANTIKOAGULANTI Dabigatrāna eteksilāts (75 mg vienreizēja deva) + sofosbuvīrs/velpatasvīrs/ voksilaprevīrs (400/100/100 mg vienreizēja deva) + voksilaprevīrs (100 mg vienreizēja deva)f
(Inhibē P-gp)
Edoksabāns
(inhibē OATP1B1)
K vitamīna antagonisti
(Aknu darbības izmaiņas ārstēšanas ar Vosevi laikā). PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI Fenitoīns Fenobarbitāls
(Inducē P-gp un CYP) Karbamazepīns
(Inducē P-gp un CYP)
PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Ketokonazols
(Inhibē P-gp un CYP3A)
Ketokonazols (200 mg divas reizes dienā) + velpatasvīrs (100 mg vienreizēja deva)f
Itrakonazolsd Posakonazolsd Izavukonazolsd
(Inhibē P-gp un CYP3A) Vorikonazols
(Inhibē CYP3A)
Vorikonazols (200 mg divas reizes dienā) + voksilaprevīrs (100 mg vienreizēja deva)f

Ietekme uz zāļu koncentrāciju. Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b
Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi

Iedarbība uz sofosbuvīra, velpatasvīra un

voksilaprevīra koncentrāciju nav pētīta. Paredzams:

↔ Sofosbuvīrs ↔ Velpatasvīrs

↔ Voksilaprevīrs

Konstatēts:

Dabigatrāns ↑

↑

2,87 2,61 (2,61; (2,41;

3,15) 2,82)

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams:

↑ Edoksabāns (aktīvs metabolīts)

↔ Sofosbuvīrs ↔ Velpatasvīrs

↔ Voksilaprevīrs

Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Vosevi lietošana ar dabigatrāna eteksilātu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu)
Vosevi vienlaicīga lietošana ar edoksabānu nav ieteicama. Ja Xa tieša inhibitora lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, jāapsver apiksabāna vai rivaroksabāna lietošana. Lietojot visus K vitamīna antagonistus vienlaicīgi ar Vosevi, ieteicams veikt rūpīgu INR uzraudzību.

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ Sofosbuvīrs ↓ Velpatasvīrs ↓ Voksilaprevīrs Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ Sofosbuvīrs ↓ Velpatasvīrs ↓ Voksilaprevīrs

Vosevi ir kontrindicēts lietošanai kopā ar fenobarbitālu un fenitoīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vosevi lietošana ar karbamazepīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar velpatasvīru. Vosevi vai ketokonazola devas

Paredzams:

pielāgošana nav nepieciešama.

↔ Sofosbuvīrs

↑ Voksilaprevīrs

Ietekme uz ketokonazola iedarbību nav

pētīta

Paredzams:

↔ Ketokonazols

Konstatēts:

Velpatasvīrs ↑

↑

1,29 1,71

(1,02; (1,35;

1,64) 2,18)

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar voksilaprevīru. Vosevi vai vorikonazola devas

Paredzams:

pielāgošana nav nepieciešama

↔ Sofobusvīrs

↑ Velpatasvīrs

Konstatēts:

Voksilaprevīrs ↔ ↑

1,84

(1,66;

2,03)

9

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin lietošanu ar Vosevi

ANTIMIKOBAKTERIĀLI LĪDZEKĻI

Rifampicīns (vienreizēja deva) Ietekme pētīta tikai ar velpatasvīru un

Vosevi ir kontrindicēts

voksilaprevīru.

lietošanai kopā ar rifampicīnu

(Inhibē OATP1B)

(skatīt 4.3. apakšpunktu).

Paredzams:

↔ Rifampicīns

↔ Sofosbuvīrs

Rifampicīns (600 mg vienreizēja Konstatēts:

deva) + velpatasvīrs (100 mg Velpatasvīrs ↑ ↑

vienreizēja deva)f

1,28 1,46

(1,05; (1,17;

1,56) 1,83)

Rifampicīns (600 mg vienreizēja Voksilaprevīrs ↑

↑

deva) + voksilaprevīrs (100 mg

11,10 7,91

vienreizēja deva) f

(8,23; (6,20;

14,98) 10,09)

Rifampicīns (vairākkārtēja deva) Ietekme uz rifampicīna iedarbību nav pētīta.

(Inducē P-gp un CYP)
Rifampicīns (600 mg vienu reizi dienā) + sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)f
Rifampicīns (600 mg vienu reizi dienā) + velpatasvīrs (100 mg vienreizēja deva)f
Rifampicīns (600 mg vienu reizi dienā) + voksilaprevīrs (100 mg vienreizēja deva)f
Rifabutīns Rifapentīns
(Inducē P-gp un CYP)

Paredzams: ↔ Rifampicīns Konstatēts: Sofosbuvīrs
Velpatasvīrs
Voksilaprevīrs

↓ 0,23 (0,19; 0,29) ↓ 0,29 (0,23; 0,37) ↔

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ Sofosbuvīrs ↓ Velpatasvīrs ↓ Voksilaprevīrs

↓ 0,28 (0,24; 0,32) ↓ 0,18 (0,15; 0,22) ↓ 0,27 (0,23; 0,31)

Vosevi lietošana ar rifabutīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vosevi vienlaicīga lietošana ar rifapentīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Tenofovīra disoproksila

Konstatēts, ka Vosevi pastiprina tenofovīra iedarbību (inhibē P-gp).

fumarāts

Tenofovīra iedarbības (AUC un Cmax) pastiprināšanās bija aptuveni 40% laikā,

kad notika vienlaicīga ārstēšana ar Vosevi un darunavīra + ritonavīra +

(Inhibē P-gp)

tenofovīra disoproksila fumarātu/emtricitabīnu.

Pacienti, kuri vienlaicīgi ar Vosevi lieto tenofovīra disoproksila fumarātu, ir jāuzrauga, lai savlaicīgi konstatētu tenofovīra disoproksila fumarāta izraisītās nevēlamās blakusparādības. Ieteikumus par nieru darbības uzraudzību skatīt tenofovīra disoproksila fumarātu saturošu zāļu aprakstā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

10

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

Efavirenzs/emtricitabīns/teno- Ir pētīta tikai mijiedarbība ar

fovīra disoproksila fumarāts

sofosbuvīru/velpatasvīru

(600/200/300 mg/vienu reizi Paredzams:

dienā)g + sofosbuvīrs/

↓ Voksilaprevīrs

velpatasvīrs (400/100 mg vienu Konstatēts:

reizi dienā)f, h

Efavirenzs

↔↔

↔

Sofosbuvīrs ↑

↔

(Inducē CYP)

1,38

(1,14;

1,67)

Velpatasvīrs ↓

↓

↓

0,53 0,47 0,43

(0,43; (0,39; (0,36;

0,64) 0,57) 0,52)

Emtricitabīns/rilpivirīns/teno- Konstatēts:

fovīra alafenamīds

Rilpivirīns

↔↔

↔

(200/25/25 mg vienu reizi dienā)i +

Sofosbuvīrs ↔ ↔

Velpatasvīrs ↔ ↔

↔

sofosbuvīrs/velpatasvīrs/

Voksilaprevīrs ↔ ↔

↔

voksilaprevīrs (400/100/

100 mg vienu reizi dienā) +

voksilaprevīrs (100 mg vienu

reizi dienā)f

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: HIV PROTEĀZES INHIBITORI

Atazanavīrs, kas pastiprināts ar Ietekme uz atazanavīra un ritonavīra

ritonavīru (300 + 100 mg

iedarbību nav pētīta.

vienreizēja deva) +

Paredzams:

sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksila- ↔ Atazanavīrs

prevīrs (400/100/100 mg

↔ Ritonavīrs

vienreizēja deva) f

Konstatēts:

(Inhibē OATP1B, P-gp un

Sofosbuvīrs ↑

↑

CYP3A)

1,29 1,40

(1,09; (1,25;

1,52) 1,57)

Velpatasvīrs ↑

↑

1,29 1,93

(1,07; (1,58;

1,56) 2,36)

Voksilaprevīrs ↑

↑

4,42 4,31

(3,65; (3,76;

5,35) 4,93)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi Vosevi lietošana vienlaicīgi ar efavirenzu/ emtricitabīnu/ tenofovīra disoproksila fumarātu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vosevi vai emtricitabīna/ rilpivirīna/tenofovīra alafenamīda devas pielāgošana nav nepieciešama.
Paredzams, ka Vosevi vienlaicīga lietošana ar atazanavīru palielina voksilaprevīra koncentrāciju. Vosevi vienlaicīga lietošana ar atazanavīru saturošām zālēm nav ieteicama.

11

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC

Darunavīrs, kas pastiprināts ar Konstatēts:

ritonavīru (800 + 100 mg vienu Darunavīrs

↔↔

reizi

dienā) + emtricitabīns/tenofo-

vīra disoproksila fumarāts

(200/300 mg vienu reizi dienā)k Ritonavīrs

↑

↑

+ sofosbuvīrs/velpatasvīrs/

1,60 1,45

voksilaprevīrs (400/100/100 mg

(1,47; (1,35;

vienu reizi dienā) +

1,75) 1,57)

voksilaprevīrs (100 mg vienu reizi dienā)f

Sofosbuvīrs

↓ 0,70 ↔

(0,62;

(Inhibē OATP1B, P-gp un

0,78)

CYP3A)

Velpatasvīrs ↔ ↔

Voksilaprevīrs ↑

↑

1,72 2,43

(1,51; (2,15;

1,97) 2,75)

Lopinavīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams;

(Inhibē OATP1B)

↔ Lopinavīrs

↔ Sofosbuvīrs

↔ Velpatasvīrs

↑ Voksilaprevīrs

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES INHIBITORI

Raltegravīrs (400 mg divas Ir pētīta tikai mijiedarbība ar

reizes dienā) 1 + emtricitabīns/ sofosbuvīru/velpatasvīru.

tenofovīra disoproksila fumarāts Paredzams:

(200/300 mg vienu reizi dienā)k ↔ Voksilaprevīrs

+ sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Konstatēts:

(400/100 mg vienu reizi dienā)f, h Raltegravīrs ↔ ↔

Sofosbuvīrs ↔ ↔ Velpatasvīrs ↔ ↔

Cmin ↓ 0,66 (0,58; 0,74) ↔
↔ ↑ 4,00 (3,44; 4,65)
↓ 0,79 (0,42; 1,48) ↔

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi Vosevi, darunavīra (kas pastiprināts ar ritonavīru) vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vosevi vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas satur lopinavīru, nav ieteicama.
Vosevi, raltegravīra vai emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta devas pielāgošana nav nepieciešama.

12

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

Elvitegravīrs/kobicistats/emtri- Konstatēts:

citabīns/tenofovīra alafenamīda Elvitegravīrs ↔ ↔

↑

fumarāts

1,32

(150/150/200/10 mg vienu reizi

(1,17;

dienā)m + sofosbuvīrs/

1,49)

velpatasvīrs/voksilaprevīrs

Kobicistats

↔↑

↑

(400/100/100 mg vienu reizi

1,50 3,50

dienā) + voksilaprevīrs (100 mg vienu reizi dienā)f

(1,4; (3,01; 1,58) 4,07)

Tenofovīrs

↓

↔

(Inhibē OATP1B, P-gp/BCRP

0,79

un CYP3A)

(0,68;

0,92)

Sofosbuvīrs ↑

↔

1,27

(1,09;

1,48)

Velpatasvīrs ↔ ↔

↑

1,46

(1,30;

1,64)

Voksilaprevīrs ↑

↑

↑

1,92 2,71 4,50

(1,63; (2,30; (3,68;

2,26) 3,19) 5,50)

Dolutegravīrs (50 mg vienu reizi Ir pētīta tikai mijiedarbība ar

dienā) + sofosbuvīrs/

sofosbuvīru/velpatasvīru.

velpatasvīrs (400/100 mg vienu Paredzams:

reizi dienā)h

↔ Voksilaprevīrs

Konstatēts:

Dolutegravīrs ↔ ↔

↔

Sofosbuvīrs ↔ ↔

Velpatasvīrs ↔ ↔

↔

ĀRSTNIECĪBAS AUGUS SATUROŠI UZTURA BAGĀTINĀTĀJI

Asinszāles (Hypericum

Mijiedarbība nav pētīta.

perforatum) preparāti

Paredzams:

↓ Sofosbuvīrs

(Inducē P-gp un CYP)

↓ Velpatasvīrs

↓ Voksilaprevīrs

HMG-CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns

Ietekme uz sofosbuvīru, velpatasvīru un

voksilaprevīru nav pētīta.

Paredzams:

↔ Sofosbuvīrs

↔ Velpatasvīrs

↔ Voksilaprevīrs

Rosuvastatīns (10 mg

Konstatēts:

vienreizēja deva) +

Rosuvastatīns ↑

↑

sofosbuvīrs/velpatasvīrs

18,9 7,4

/voksilaprevīrs (400/100/100 mg

16,2; (6,7;

vienu reizi dienā ) +

22,0) 8,2)

voksilaprevīrs (100 mg vienu reizi dienā )f

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi Vosevi vai elvitegravīra/ kobicistata/emtricitabīna/tenofo vīra alafenamīda fumarāta devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vosevi vai dolutegravīra devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vosevi ir kontrindicēts lietošanai kopā ar asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Vosevi lietošana ar rosuvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

(Inhibē OATP1B un BCRP)

13

Zāles atbilstoši terapeitiskajām grupām/iespējamajam mijiedarbības mehānismam Pravastatīns
Pravastatīns (40 mg vienreizēja deva) + sofosbuvīrs/ velpatasvīrs/voksilaprevīrs (400/100/100 mg vienu reizi dienā + voksilaprevīrs (100 mg vienu reizi dienā)f

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

Vidējā attiecība (90% ticamības

intervāls)a,b

Aktīvā viela Cmax AUC Cmin

Iedarbība uz sofosbuvīru, velpatasvīru un

voksilaprevīru nav pētīta

Paredzams:

↔ Sofosbuvīrs

↔ Velpatasvīrs

↔ Voksilaprevīrs

Konstatēts:

Pravastatīns ↑

↑

1,89 2,16

(1,53; (1,79;

2,34) 2,60)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar Vosevi Pravastatīns var tikt lietots vienlaicīgi ar Vosevi devā, kas nepārsniedz 40 mg pravastatīna.

(Inhibē OATP1B) Citi statīni
(Inhibē OATP1B)

Ietekme uz atorvastatīnu, fluvastatīnu, lovastatīnu, pitavastatīnu un simvastatīnu nav pētīta.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

Metadons

Ir pētīta tikai mijiedarbība ar sofosbuvīru.

Paredzams:

↔ Velpatasvīrs

↔ Voksilaprevīrs

Metadons

Konstatēts:

(Uzturošā metadona terapija [no R-metadons ↔ ↔

↔

30 līdz 130 mg/dienā]) +

S-metadons ↔ ↔

↔

sofosbuvīrs (400 mg vienu reizi Sofosbuvīrs dienā)f

↔↑ 1,30

(1,00;

1,69)

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

Konstatēts:

(600 mg vienreizēja deva)f + Ciklosporīns ↔ ↔

sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja

deva)e

Sofosbuvīrs ↑

↑

2,54 4,53

(Inhibē OATP1B, P-gp vai

(1,87; (3,26;

BCRP)

3,45) 6,30)

Ciklosporīns

Ciklosporīns ↔ ↓

(600 mg vienreizēja deva)e +

0,88

velpatasvīrs (100 mg vienreizēja

(0,78;

deva)f

1,0)

Velpatasvīrs ↑

↑

1,56 2,03

(1,22; (1,51;

2,01) 2,71)

Ciklosporīns (600 mg vienreizēja deva)e +

Ciklosporīns ↔ ↔

Voksilaprevīrs ↑

↑

voksilaprevīrs (100 mg vienreizēja deva)f

19,0 9,4 (14,1; (7,4;

25,6) 12,0)

Takrolims

Ietekme uz velpatasvīru vai voksilaprevīru

nav pētīta.

Paredzams:

↔ Velpatasvīrs

↔ Voksilaprevīrs

Nevar izslēgt mijiedarbību ar citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem. Vienlaicīga lietošana ar Vosevi nav ieteicama. Vosevi vai metadona devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vosevi vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vosevi vai takrolima devas pielāgošana nav nepieciešama.

14

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu koncentrāciju.

terapeitiskajām grupām/iespējamajam

Vidējā attiecība (90% ticamības intervāls)a,b

Ieteikumi par vienlaicīgu

mijiedarbības mehānismam Aktīvā viela Cmax AUC Cmin lietošanu ar Vosevi

Takrolims (5 mg vienreizēja deva)e +

Konstatēts:

Takrolims

↓

↑

sofosbuvīrs (400 mg vienreizēja deva)f

0,73 1,09 (0,59; (0,84;

0,90) 1,40)

Sofosbuvīrs ↓

↑

0,97 1,13

(0,65; (0,81;

1,43) 1,57)

IEKŠĶĪGI LIETOJAMI KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Norgestimāts/etinilestradiols Konstatēts:

Vosevi ir kontrindicēts

(norgestimāts 0,180 mg/

Norelgestromīn ↔ ↔

↔

lietošanai ar etinilestradiolu

0,215 mg/0,25 mg/etinilestradiol s

saturošām zālēm (skatīt 4.3.

s 0,025 mg) +

Norgestrels

↔↔

↔

apakšpunktu). Ir jāapsver

sofosbuvīrs/velpatasvīrs/

Etinilestradiols ↔ ↔

↔

alternatīvas kontracepcijas

voksilaprevīrs (400/100/100 mg

metodes (piemēram, tikai

reizi dienā) + voksilaprevīrs (100 mg vienu reizi dienā)f

progestīnu saturoši kontracepcijas līdzekļi vai

nehormonālie kontracepcijas

līdzekļi).

STIMULATORI

Modafinils

Mijiedarbība nav pētīta.

Vosevi vienlaicīga lietošana ar

Paredzams:

modafinilu nav ieteicama (skatīt

(Inducē P-gp un CYP)

↔ Modafinils

4.4. apakšpunktu).

↓ Sofosbuvīrs

↓ Velpatasvīrs

↓ Voksilaprevīrs

a. Vienlaicīgi ar vienām pētījuma zālēm vai pētījuma zāļu kombināciju lietoto zāļu farmakokinētisko rādītāju vidējā

attiecība (90% TI). Nav ietekmes = 1,00.

b. Visi mijiedarbības pētījumi veikti veseliem brīvprātīgajiem.

c. Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību zem 70%.

d. Šīs zāles ir vienā grupā, un tām var paredzēt līdzīgu mijiedarbību.

e. Bioekvivalence/ekvivalences robeža 80–125%.

f. Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību 70-143% robežās.

g. Lietots kā efavirenzs, emtricitabīns un tenofovīra DF fiksētas devas kombinācijā.

h. Lietots kā sofosbuvīrs, velpatasvīrs fiksētas devas kombinācijā.

i. Lietots kā emtricitabīns, rilpivirīns un tenofovīra alafenamīds fiksētas devas kombinācijā.

k. Lietots kā emtricitabīns, tenofovīra disoproksila fumarāts fiksētas devas kombinācijā.

l. Nekonstatē farmakokinētisko mijiedarbību 50–200% robežās.

m. Lietots kā elvitegravīrs, kobicistats, emtricitabīns un tenofovīra alafenamīds fiksētas devas kombinācijā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecība

Dati par sofosbuvīra, velpatasvīra, voksilaprevīra vai Vosevi lietošanu sievietēm grūtniecības laikā ir ierobežoti (mazāk par 300 grūtniecības iznākumu) vai nav pieejami.

Sofosbuvīrs Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Nav bijis iespējams pilnībā paredzēt sofosbuvīra iedarbības robežas žurkām salīdzinājumā ar iedarbību cilvēkiem, lietojot ieteicamo klīnisko devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Velpatasvīrs Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka, iespējams, pastāv ietekme, kas saistīta ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

15

Voksilaprevīrs Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Piesardzības nolūkos Vosevi nav ieteicams lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sofosbuvīrs, sofosbuvīra metabolīti, velpatasvīrs vai voksilaprevīrs izdalās cilvēka pienā.

Pieejamie farmakokinētiskie dati dzīvniekiem liecina par velpatasvīra un sofosbuvīra metabolītu izdalīšanos pienā. Lietojot žurkām zīdītājām, voksilaprevīrs tika konstatēts zīdīto pēcnācēju plazmā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc Vosevi nevajadzētu lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Dati par Vosevi ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu sofosbuvīra, velpatasvīra vai voksilaprevīra ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vosevi neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Vosevi drošuma izvērtējums pamatojas uz 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu datiem par 1383 pacientiem, kuri 8 vai 12 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru + voksilaprevīru.

Nevēlamo blakusparādību dēļ terapija tika pilnībā pārtraukta 0,1% pacientu, kuri 8 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru. Tādu pacientu, kuri 12 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un kuriem nevēlamo blakusparādību dēļ tika pilnībā pārtraukta terapija, nebija.

Zemāk sniegts nevēlamo blakusparādību saraksts, kurā tās iedalītas pēc orgānu sistēmas un biežuma. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) vai retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100).

3. Tabula. Nevēlamas zāļu blakusparādības, kas saistītas ar Vosevi

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

Nervus sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, slikta dūša

Bieži

sāpes vēderā, samazināta apetīte, vemšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

mialģija

Retāk

muskuļu spazmas

Laboratoriskie izmeklējumi

Bieži

paaugstināts kopējais bilirubīna līmenis

16

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Sirds aritmijas Lietojot sofosbuvīru saturošas shēmas kombinācijā ar amiodaronu un/vai citas sirdsdarbību palēninošas zāles, ir ziņots par smagas bradikardijas un sirds blokādes gadījumiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Ādas bojājumi Biežums nav zināms: Stīvensa–Džonsona sindroms
Laboratoriskās izmaiņas
Kopējais bilirubīna līmenis 3. fāzes pētījumu laikā 4% pacientu bez cirozes un 10% pacientu ar kompensētu cirozi voksilaprevīra izraisītas OATP1B1 un OATP1B3 inhibēšanas dēļ tika novērota kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, kas bija mazāka vai vienāda ar 1,5 x augšējās normas robeža. Kopējais bilirubīna līmenis samazinājās pēc ārstēšanas ar Vosevi.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Lielākās dokumentētās sofosbuvīra, velpatasvīra un voksilaprevīra devas bija attiecīgi vienreizējas 1200 mg, 500 mg un 900 mg devas. Lietojot šādas devas, pētījumos ar sofosbuvīru un velpatasvīru veseliem brīvprātīgajiem nenovēroja nelabvēlīgu ietekmi, un ziņoto nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe bija līdzīga pacientiem placebo grupās. Biežāk sastopamās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas saņēma 900 mg voksilaprevīra, bija caureja (34%), slikta dūša (17%) un galvassāpes (9%).
Nav pieejami specifiski antidoti lietošanai Vosevi pārdozēšanas gadījumā. Pēc pārdozēšanas pacientu nepieciešams novērot, lai izvērtētu iespējamo toksicitāti. Ārstēšana Vosevi pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošus pasākumus, ieskaitot vitālo pazīmju un pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu. Ar hemodialīzes palīdzību iespējams efektīvi, ar izvades koeficientu 53%, izvadīt no organisma galveno sofosbuvīra cirkulējošo metabolītu GS-331007. Veicot hemodialīzi, velpatasvīrs vai voksilaprevīrs, visticamāk, netiks būtiski izvadīts, jo velpatasvīrs un voksilaprevīrs izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: tiešas iedarbības pretvīrusu līdzeklis, ATĶ kods: J05AP56
Darbības mehānisms
Sofosbuvīrs ir CHV NS5B RNS-atkarīgās RNS polimerāzes, kura ir nepieciešama vīrusa replikācijai, inhibitors un iedarbojas uz visiem genotipiem. Sofosbuvīrs ir nukleotīdu priekšzāles, kas intracelulāri metabolizējas par farmakoloģiski aktīvu uridīna analoga trifosfātu (GS-461203), kas, savukārt, ar NS5B polimerāzes palīdzību var iekļauties CHV RNS un kļūt par ķēdes terminatoru. Bioķīmiskā pārbaudē GS-461203 inhibēja polimerāzes aktivitāti rekombinantajam NS5B no 1b, 2a, 3a un 4a CHV
17

genotipiem. GS-461203 neinhibē ne cilvēka DNS un RNS polimerāzes, ne mitohondriju RNS polimerāzi.

Velpatasvīrs ir CHV inhibitors, kas iedarbojas uz visiem genotipiem un kas iedarbojas uz CHV NS5A proteīnu, kurš ir nepieciešams vīrusa replikācijai.

Voksilaprevīrs ir CHV NS3/4A proteāzes inhibitors, kas iedarbojas uz visiem genotipiem. Voksilaprevīrs darbojas kā nekovalents, atgriezenisks NS3/4A proteāzes inhibitors.

Pretvīrusu aktivitāte

Sofosbuvīra, velpatasvīra un voksilaprevīra 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības pret pilna garuma vai himēriskiem replikoniem, kas kodēja NS5B, NS5A un NS3 proteāzes secības laboratoriskajos celmos, ir norādītas 4. tabulā. Sofosbuvīra, velpatasvīra un voksilaprevīra EC50 vērtību salīdzinājums ar klīniskajiem izolātiem ir redzams 5. tabulā.

4. tabula. Sofosbuvīra, velpatasvīra un voksilaprevīra aktivitāte salīdzinājumā ar pilna garuma

vai himēriskiem laboratoriskajiem replikoniem

Replikona genotips Sofosbuvīra EC50, nMa Velpatasvīra EC50, nMa Voksilaprevīra EC50, nMa

1a

40

0,014

3,9e

1b

110

0,016

3,3e

2a

50

0,005–0,016c

3,7-4,5e

2b

15b

0,002–0,006c

1,8-6,6f

3a

50

0,004

6,1f

4a

40

0,009

2,9e

4d

33

0,004

3,2e

5a

15b

0,021–0,054d

1,9f

6a

14-25b

0,006–0,009

3,0-4,0e

6e

NA

0,130d

0,33f

6n

NA

NA

2,9f

NA: nav pieejams

a. Vidējā vērtība no vairākiem eksperimentiem ar to pašu laboratorisko replikonu.

b. Pārbaudēm tika izmantoti stabili, himēriski 1b replikoni, kuri pārnēsā 2b, 5a vai 6a genotipa NS5B gēnus.

c. Dati par pilna garuma NS5A replikonu vai himērisku NS5A replikonu, kuri pārnēsā pilna garuma NS5A gēnus, kas satur

L31 vai M31 polimorfismus, dažādiem celmiem.

d. Dati par himērisku NS5A replikonu, kurš pārnēsā NS5A aminoskābes 9-184.

e. Stabilas šūnu līnijas, kas ekspresē Renilla luciferāzes kodētos replikonus.

f. Dati iegūti no īslaicīgi transficētiem replikoniem.

5. tabula. Sofosbuvīra, velpatasvīra un voksilaprevīra aktivitātes salīdzinājums ar nepastāvīgiem

replikoniem, kuri satur NS5A, NS5B vai NS3 proteāzi no klīniskiem izolātiem

Replikona Replikoni, kuri satur NS5B Replikoni, kuri satur NS5A Replikoni, kas satur NS3

genotips no klīniskiem izolātiem

no klīniskiem izolātiem

proteāzi no klīniskiem izolātiem

Klīnisko Vidējais

Klīnisko Vidējais

Klīnisko Vidējais

izolātu sofosbuvīra

izolātu velpatasvīra

izolātu voksilaprevīra

skaits EC50, nM

skaits EC50, nM

skaits

EC50, nM

(diapazons)

(diapazons)

(diapazons)

1a

67

62

23

0,019

58

0,59

(29–128)

(0,011–0,078)

(0,14-19,16)

1b

29

102

34

0,012

29

0,50

(45–170)

(0,005–0,500)

(0,19-2,87)

2a

1

28

8

0,011

18

2,8

(0,006–0,364)

(1,78-6,72)

2b

14

30

16

0,002

43

2,1

(14-81)

(0,0003–0,007)

(0,92-8,3)

3a

106

81

38

0,005

32

6,3

(24–181)

(0,002–1,871)

(1,3-21,48)

4a

NA

NA

5

0,002

58

0,52

(0,001–0,004)

(0,12-1,7)

18

Replikona genotips
4d

Replikoni, kuri satur NS5B

no klīniskiem izolātiem

Klīnisko Vidējais

izolātu sofosbuvīra

skaits EC50, nM

(diapazons)

NA

NA

4r

NA

NA

5a

NA

NA

6a

NA

NA

6e

NA

NA

NA: nav pieejams

Replikoni, kuri satur NS5A

no klīniskiem izolātiem

Klīnisko Vidējais

izolātu velpatasvīra

skaits EC50, nM

(diapazons)

10

0,007

(0,004–0,011)

7

0,003

(0,002–0,006)

42

0,005

(0,001–0,019)

26

0,007

(0,0005–0,113)

15

0,024

(0,005–0,433)

Replikoni, kas satur NS3

proteāzi no klīniskiem izolātiem

Klīnisko Vidējais

izolātu voksilaprevīra

skaits

EC50, nM

(diapazons)

11

0,85

(0,41-1,1)

1

1,15

NA

16

1,8

(0,87-5,63)

15

2,7

(0,23-7,35)

12

0,2

(0,12-0,43)

Cilvēka seruma klātbūtne 40% koncentrācijā neietekmēja sofosbuvīra anti-CHV aktivitāti, bet attiecīgi 13 un 6,8 reizes samazināja velpatasvīra un voksilaprevīra anti-CHV aktivitāti pret 1a genotipa CHV replikoniem.

Rezistence

Šūnu kultūrā Sofosbuvīram 1-6 genotipu replikonos tika izdalīta NS5B substitūcija S282T, kas tika saistīta ar 2 līdz 18 kārtēju jutības samazināšanos pret sofosbuvīru.

Velpatasvīram 1-6 genotipu replikonos ar rezistenci saistītās substitūcijas, kas tik izdalītas 2 vai vairāk genotipos, bija L31I/V un Y93H. Tēmēta ar rezistenci saistītu variantu (RSV) NS5A mutaģenēze parādīja, ka substitūcijas, kuras izraisa vairāk nekā 100-kārtēju jutības pret velpatasvīru samazinājumu, ir M28G, A92K un Y93H/N/R/W 1a genotipā un A92K 1b genotipā, C92T un Y93H/N 2b genotipā, Y93H 3. genotipā un L31V un P32A/L/Q/R 6. genotipā. Individuālās RSV, kuras tika pārbaudītas 2a, 4a vai 5a genotipā, neizraisīja vairāk nekā 100-kārtēju jutības pret velpatasvīru samazinājumu.

Voksilaprevīram 1-6 genotipu replikonos ar rezistenci saistītās substitūcijas, kas tika izdalītas 2 vai vairāk genotipos, bija Q41H, A156V/T/L un D168E/H/Y. Tēmēta zināmu NS3 RSV mutaģenēze parādīja, ka substitūcijas, kas izraisa vairāk nekā 100-kārtēju jutības pret voksilaprevīru samazinājumu, ir A156V, A156T vai A156L 1a, 1b, 2a, 3a un 4. genotipā. Individuālas RSV, kuras tika pārbaudītas 2b, 5a vai 6a genotipā, neizraisīja vairāk nekā 100-kārtēju jutības pret voksilaprevīru samazinājumu.

Gan velpatasvīra, gan voksilaprevīra RSV kombinācijām bieži tika konstatēts lielāks jutības samazinājums nekā atsevišķiem RSV vieniem pašiem.

Krusteniskā rezistence šūnu kultūrā Voksilaprevīrs ir aktīvs in vitro pret lielāko daļu NS3 RSV, kas liecina par rezistenci pret pirmās paaudzes NS3/4A proteāzes inhibitoriem. Turklāt velpatasvīrs ir aktīvs in vitro pret lielāko daļu NS5A RSV, kas liecina par rezistenci pret ledipasvīru un daklatasvīru. Sofosbuvīrs, velpatasvīrs un voksilaprevīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret substitūcijas mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citiem DAA ar atšķirīgu darbības mehānismu, piemēram, voksilaprevīrs saglabāja pilnu aktivitāti pret NS5A un NS5B NI RSV.

Klīniskajos pētījumos Pētījumi, kuros piedalījās pacienti, kas iepriekš ārstēti ar DAA No 263 pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši NS5A inhibitoru un kuri POLARIS-1 ietvaros 12 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru (skatīt 10. tabulu), 7 no 263 (3%) pacientiem (2 ar

19

1. genotipu, 4 ar 3. genotipu un 1 ar 4. genotipu) netika novērota noturīga virusoloģiskās atbildes reakcija (NVAR12), un šie pacienti atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem: 6 pacientiem tika novērots vīrusa recidīvs, un 1 pacientam farmakoloģiskajos datos saistībā ar piesaistīšanās trūkumu tika novērots vīrusa pārtraukums. Pacientam ar 1a genotipu un vīrusa pārtraukumu veidojās NS5A RSV L31M un Y93H. Vienam pacientam ar 4d genotipu un vīrusa recidīvu veidojās NS5A RSV Y93H. Pārējiem 5 pacientiem ar recidīvu netika novēroti NS3, NS5A vai NS5B nukleozīdus inhibējoši RSV.

No 182 pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar DAA un kas POLARIS-4 ietvaros 12 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru (skatīt 11. tabulu), 1 no 182 (1%) pacientiem tika novērots vīrusa recidīvs, un viņš atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. Šim pacientam, kas bija inficēts ar CHV 1a genotipu, netika novērots NS3, NS5A vai NS5B NI RSV.

Pētījumi, kuros piedalījās ar DAA iepriekš neārstēti pacienti POLARIS-2 ietvaros 8 nedēļu ārstēšanas kursa ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru grupā (skatīt 12. tabulu) 21 no 501 (4%) pacienta (16 ar 1. genotipu, 2 ar 2. genotipu, 2 ar 4. genotipu un 1 ar 5. genotipu) recidīva dēļ atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. No šī 21 pacienta, 1 pacientam virusoloģiskās neefektivitātes brīdī bija vīruss ar radušos NS5A RSV Q30R un L31M. Nevienam no 21 pacienta virusoloģiskās neefektivitātes brīdī neveidojās NS3 un NS5B NI RSV. 12 nedēļu ārstēšanas kursa ar sofosbuvīru/velpatasvīru grupā 3 no 440 (1%) pacientiem (2 ar 1. genotipu, 1 ar 4. genotipu) recidīva dēļ atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. No šiem 3 pacientiem, 1 pacientam (33%) virusoloģiskās neefektivitātes brīdī bija vīruss ar radušos NS5A RSV Y93N. Nevienam no 3 pacientiem neveidojās NS3 un NS5B NI RSV.

POLARIS-3 ietvaros 8 nedēļu ārstēšanas kursa ar sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru grupā (skatīt 14. tabulu) 2 no 110 (2%) pacientiem (3. genotips) vīrusa recidīva dēļ atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. Nevienam no šiem pacientiem neveidojās NS3, NS5A vai NS5B NI RSV. 12 nedēļu ārstēšanas kursa ar sofosbuvīru/velpatasvīru grupā 2 no 109 (2%) pacientiem virusoloģiskās neefektivitātes dēļ atbilda rezistences analīzes veikšanai izvirzītajiem kritērijiem. Abiem pacientiem virusoloģiskās neefektivitātes brīdī bija vīruss ar radušos NS5A RSV Y93H. Nevienam no šiem pacientiem neveidojās NS3, NS5A vai NS5B NI RSV.

Sākotnējā stāvoklī konstatēto ar CHV rezistenci asociēto variantu ietekme uz ārstēšanas iznākumu

Pētījumi, kuros piedalījās ar DAA iepriekš ārstēti pacienti Tika veiktas analīzes, lai noteiktu saistību starp pirms terapijas konstatēto sākotnējā stāvokļa NS3 un NS5A RSV un ārstēšanas iznākumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar DAA shēmu un 12 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru POLARIS-1 un POLARIS-4 ietvaros. Tas parādīts 6. tabulā.

6. tabula. NVAR12 ar DAA iepriekš neārstētiem pacientiem, ar vai bez sākuma stāvokļa NS3 vai

NS5A RSV pētījumi

sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs 12 nedēļas

POLARIS-1 (n = 260)

POLARIS-4 (n = 179)

Nav NS3 vai NS5A RSV

98% (42/43)

99% (85/86)

NS3 vai NS5A RSV

97% (199/205)

100% (83/83)

Tikai NS3

100% (9/9)

100% (39/39)

Tikai NS5A

97% (120/124)

100% (40/40)

NS3 un NS5A

97% (70/72)

100% (4/4)

RSV nav noteikti ne NS3, ne NS5Aa 100% (12/12)

100% (10/10)

a. Pacienti ar neveiksmīgu NS3 un/vai NS5A gēna sekvencēšanu.

POLARIS-1 ietvaros NVAR12 tika panākts 18 no 19 (95%) pacientiem, kuriem bija sākotnējā stāvokļa NS5B NI RSV, ieskaitot 2 pacientus, kuriem bija vīruss ar S282T NS5B NI RSV papildus NS5A RSV sākotnējā stāvoklī. POLARIS-4 ietvaros visiem 14 pacientiem bija vīruss ar NS5B NI RSV sākotnējā stāvoklī, un visiem tika panākts NVAR12.

Pētījumi, kuros piedalījās ar DAA iepriekš neārstēti pacienti

20

Tika veiktas analīzes, lai noteiktu saistību starp pirms terapijas konstatēto sākotnējā stāvokļa NS3 un NS5A RSV un ārstēšanas iznākumu pacientiem, kas iepriekš nav ārstēti ar DAA saturošām shēmām un POLARIS-2 un POLARIS-3 ietvaros 8 nedēļas saņēma sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru. Tie ir parādīti 7. tabulā.

7. tabula. NVAR12 pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši DAA, ar un bez NS3 vai NS5A RSV

pētījumā

sofosbuvīrs/velpatasvīrs/voksilaprevīrs 8 nedēļas

POLARIS-2

POLARIS-3

(n = 498)

(n = 108)

Bez NS3 vai NS5A RSV

98% (224/229)

98% (80/82)

NS3 vai NS5A RSV

94% (234/250)

100% (23/23)

Tikai NS3

91% (100/110)

100% (2/2)

Tikai NS5A

95% (114/120)

100% (20/20)

NS3 un NS5A

100% (20/20)

100% (1/1)

RSV nav noteikts ne NS3, ne NS5Aa 100% (19/19)

100% (3/3)

a. Pacienti ar neveiksmīgu NS3 un/vai NS5A gēna sekvencēšanu.

NVAR12 tika panākts visiem 39 pacientiem, kuriem pētījuma sākumā bija NS5B NI RSV POLARIS2 ietvaros, un 2 no 3 (67%) pacientiem POLARIS-3 ietvaros. Nevienam no pacientiem, kas piedalījās POLARIS-2 un POLARIS-3 pētījumos, netika konstatēts NS5B NI RSV S282T. Starp pētījuma pacientiem ar 1a genotipu POLARIS-2 ietvaros NVAR12 bija 87% (53/61) no tiem pacientiem, kam ir Q80K/L/R RSV, un 94% (99/105) no tiem, kam nav Q80K/L/R RSV.

Klīniskā efektivitāte

Vosevi (sofosbuvīrs [SOF]/velpatasvīrs [VEL]/voksilaprevīrs [VOX]) efektivitāte tika vērtēta četros 3. fāzes pētījumos – divos pētījumos, kuros piedalījās pacienti, kas iepriekš ārstēti ar DAA, un divos pētījumos, kuros piedalījās pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši DAA ar 1. līdz 6. genotipa CHV infekciju bez cirozes vai ar kompensētu cirozi –, kā apkopots 8. tabulā. Visu pētījumu dalībnieku demogrāfiskā un sākotnējā stāvokļa rādītāji detalizēti aprakstīti 9. tabulā.

21

8. tabula. Vosevi lietošanas pētījumi

Pētījums

Populācija

Pētījuma grupas un ilgums

(Ārstēto pacientu skaits)

Papildu informācija par pētījumu

Placebo kontrolēts pētījums, kurā

POLARIS-1 (randomizēts, dubultmaskēts)

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši NS5A inhibitoru, GT1-6, ar vai bez cirozes

• SOF/VEL/VOX 12 nedēļas (N=263)
• Placebo 12 nedēļas (N=152)

pacienti ar GT1 infekciju pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās attiecībā 1:1, lai 12 nedēļas saņemtu SOF/VEL/VOX vai placebo. Pacienti ar GT2-6 infekciju tika uzņemti tikai grupā, kas 12 nedēļas saņēma

SOF/VEL/VOX.

POLARIS-4 (atklāts)

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši DAA (un nav saņēmuši NS5A inhibitoru), GT1-6, ar vai bez cirozes

• SOF/VEL/VOX 12 nedēļas (N=182)
• SOF/VEL 12 nedēļas (N=151)

Pacienti ar GT1-3 infekciju pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās attiecībā 1:1, lai 12 nedēļas saņemtu SOF/VEL/VOX vai SOF/VEL. Pacienti ar GT4-6 tika uzņemti tikai grupā, kas 12 nedēļas saņēma SOF/VEL/VOX.

POLARIS-2 (atklāts)

Pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši DAA, ar GT 1, 2, 4, 5 vai 6, ar vai bez cirozes, GT 3 bez cirozes

• SOF/VEL/VOX 8 nedēļas (N=501)
• SOF/VEL 12 nedēļas (N=440)

Pacienti ar GT1-4 pēc nejaušības principa tika iedalīti grupās attiecībā 1:1, lai 8 nedēļas saņemtu SOF/VEL/VOX vai 12 nedēļas saņemtu SOF/VEL. Pacienti ar GT5-6 infekciju tika uzņemti tikai grupā, kas 8 nedēļas saņēma SOF/VEL/VOX.

Pacienti, kas

• SOF/VEL/VOX 8 nedēļas Pacienti pēc nejaušības principa

POLARIS-3 iepriekš nav

(N=110)

iedalīti grupās attiecībā 1:1, lai 8

(atklāts)

saņēmuši DAA, ar • SOF/VEL 12 nedēļas

nedēļas saņemtu SOF/VEL/VOX vai

GT3 un cirozi

(N=109)

12 nedēļas saņemtu SOF/VEL.

DAA: tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi; GT: genotips; SOF: sofosbuvīrs; VEL: velpatasvīrs; VOX: voksilaprevīrs

9. tabula. Pacientu, kas piedalījās POLARIS-1, -2, -3 un -4, demogrāfiskā un sākuma stāvokļa

rādītāji

Pētījumi, kuros piedalījās pacienti, Pētījumi, kuros piedalījās pacienti,

kas iepriekš saņēmuši DAA

kas iepriekš nav saņēmuši DAA

Pacientu raksturojums

POLARIS-1

POLARIS-4

POLARIS-2

POLARIS-3

(n=415)

(n=333)

(n=941)

(n=219)

Vidējais vecums gados

59 (27-84)

58 (24-85)

55 (18-82)

56 (25-75)

(diapazons)

Vīriešu dzimums

77% (321)

77% (257)

52% (492)

72% (157)

Rase

Melnādainie/afroamerikāņi 14% (60)

9% (29)

10% (95)

< 1% (1)

Baltie

81% (335)

87% (291)

80% (756)

90% (197)

Spāņi/latīņamerikāņi

6% (25)

8% (27)

9% (84)

8% (17)

Genotips

1a genotips

53% (218)

29% (98)

36% (341)

0

1b genotips

18% (76)

14% (46)

13% (122)

0

2. genotips

1% (5)

19% (64)

12% (116)

0

3. genotips

19% (78)

32% (106)

19% (181)

100% (219)

4. genotips

5% (22)

5,7% (19)

13% (120)

0

5. genotips

< 1% (1)

0

2% (18)

0

6. genotips

2% (8)

0

4% (39)

0

IL28B CC

18% (74)

19% (62)

32% (302)

42% (93)

CHV RNS ≥ 800 000 SV/ml 74% (306)

75% (249)

69% (648)

69% (151)

Kompensēta ciroze

41% (172)

46% (153)

18% (174)

100% (219)

Vieta

SV

57% (236)

56% (188)

59% (552)

44% (96)

Ārpus SV

43% (179)

44% (145)

41% (389)

56% (123)

Klīnisko pētījumu laikā CHV RNS līmeni serumā mērīja ar COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman CHV testu (versija 2.0) ar zemāko kvantifikācijas robežvērtību (LLOQ) 15 SV/ml. Primārais gala

22

uzstādījums CHV izārstēšanas rādītāja noteikšanai bija noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija (NVAR12), to definējot kā CHV RNS līmeni zem LLOQ 12 nedēļas pēc ārstēšanas beigām.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās DAA iepriekš saņēmuši pacienti Pacienti, kas iepriekš saņēmuši NS5A inhibitorus (POLARIS-1) 10. tabulā ir parādīta NVAR12 sadalījumā pa CHV genotipiem pētījumā POLARIS-1. Laika mediāna starp iepriekšēju DAA neveiksmi un pirmo Vosevi devu pacientiem, kas piedalījās POLARIS-1, bija 39 nedēļas (diapazons 11 līdz 299 nedēļas). Placebo grupā NVAR4 netika panākta nevienam pacientam.

10. tabula. NVAR12 pacientiem, kas iepriekš saņēmuši NS5A inhibitoru, sadalījumā par CHV

genotipiem pētījumā POLARIS-1*

SOF/VEL/VOX 12 nedēļas (n = 263)

Kopā (visi GT)a GT-1a

GT-1 GT-1b Kopāb

GT-2 GT-3 GT-4 GT-5 GT-6 (n = 5) (n = 78) (n = 22) (n = 1) (n = 6)

(n = 263) (n = 101) (n = 45) (n = 150)

NVAR12

96%

96%

100% 97%

100% 95% 91% 100% 100%

(253/263) (97/101) (45/45) (146/150) (5/5) (74/78) (20/22) (1/1) (6/6)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Virusolo-ģiskā
neveiksme ārstēšanas laikāc

<1% (1/263)

1% (1/101)

0/45

1% (1/150)

0/5

0/78 0/22 0/1 0/6

Recidīvsd

2% (6/261)

1% (1/100)

0/45

1% (1/149)

0/5

5% (4/78)

5% (1/21)

0/1

0/6

Citie

1% (3/263)

2% (2/101)

0/45

1% (2/150)

0/5

0/78

5% (1/22)

0/1

0/6

GT = Genotips

* Biežāk sastopamie inhibitori pirms NS5A bija ledipasvīrs (51%), daklatasvīrs (27%) un ombitasvīrs (11%).

a. Vienam pacientam ar nenoteiktu genotipu tika panākta NVAR12.

b. Četriem pacientiem bija citi 1. genotipa apakštipi, kas nav ne 1a, ne 1b; visiem četriem pacientiem tika panākta NVAR12.

c. 1 pacienta ar virusoloģisko neveiksmi ārstēšanas laikā farmakoloģiskie dati bija atbilstoši datiem par piesaistīšanās

trūkumu.

d. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

e. Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekami dati, un pacienti, kuriem tika pārtraukta ārstēšana pirms vīrusa

nomākšanas.

Pieaugušie, kas iepriekš ārstēti ar DAA un nav saņēmuši NS5A inhibitoru (POLARIS-4) 11. tabulā parādīta NVAR12 sadalījumā par CHV genotipiem un virusoloģiskajiem iznākumiem pētījumā POLARIS-4. Laika mediāna starp iepriekšēju DAA neveiksmi un pirmo Vosevi vai sofosbuvīra/velpatasvīra devu pacientiem, kas piedalījās POLARIS-4, bija 76 nedēļas (diapazons 10 līdz 549 nedēļas).

11. tabula. NVAR 12 sadalījumā pa CHV genotipiem un virusoloģiskajiem iznākumiem

pētījumā POLARIS-4

SOF/VEL/VOX

SOF/VEL

12 nedēļas

12 nedēļas

(n = 182)

(n = 151)

Kopējā NVAR12

98% (178/182)

90% (136/151)

1. genotips

97% (76/78)

91% (60/66)

1a genotips

98% (53/54)

89% (39/44)

1b genotips

96% (23/24)

95% (21/22)

2. genotips

100% (31/31)

97% (32/33)

3. genotips

96% (52/54)

85% (44/52)

4. genotips

100% (19/19)

0/0

Iznākums pacientiem bez NVAR

Virusoloģiskā neveiksme ārstēšanas laikāa 0/182

1% (1/151)

Recidīvsb

1% (1/182)

9% (14/150)

Citic

2% (3/182)

0/151

a. Lielākajai daļai (85%) pacientu iepriekš veiktā ārstēšana ar sofosuvīru bijusi neveiksmīga.

b. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

23

c. Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekami dati, un pacienti, kuriem tika pārtraukta ārstēšana pirms vīrusa nomākšanas.

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās DAA iepriekš nesaņēmuši pacienti Pieaugušie, kas iepriekš nav saņēmuši DAA, ar CHV infekcijas 1., 2., 3., 4., 5. vai 6. genotipu (POLARIS-2) 12. tabulā ir parādīta NVAR12 sadalījumā pa CHV genotipiem un virusoloģiskajiem iznākumiem pētījumā POLARIS-2.

12. tabula. NVAR12 sadalījumā pa CHV genotipiem un virusoloģiskajiem iznākumiem pētījumā

POLARIS-2*

SOF/VEL/VOX

SOF/VEL 12 nedēļas

8 nedēļas

(n = 440)

(n = 501)

Kopējā NVAR12a 1. genotipsb

95% (477/501) 93% (217/233)

98% (432/440) 98% (228/232)

1a genotips

92% (155/169)

99% (170/172)

1b genotips

97% (61/63)

97% (57/59)

2. genotips

97% (61/63)

100% (53/53)

3. genotips

99% (91/92)

97% (86/89)

4. genotips

94% (59/63)

98% (56/57)

5. genotips

94% (17/18)

0/0

6. genotips

100% (30/30)

100% (9/9)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Virusoloģiskā neveiksme ārstēšanas laikā 0/501

0/440

Recidīvsc

4% (21/498)

1% (3/439)

Citsd

1% (3/501)

1% (5/440)

* 23% pacientu, kas tika iekļauti POLARIS-2 pētījumā, iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar uz interferona bāzes balstītu shēmu. a. Diviem pacientiem ar nenoteiktu genotipu grupā, kas saņēma SOF/VEL/VOX, tika panākta NVAR12. b. Diviem pacientiem bija 1. genotipa apakštipi, kas nav ne 1a, ne 1b; abiem pacientiem tika panākta NVAR12. c. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā. d. Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekami dati, un pacienti, kuriem tika pārtraukta ārstēšana pirms vīrusa nomākšanas.

Ārstējot ar Vosevi 8 nedēļas POLARIS-2 ietvaros, netika novērota mazāka iedarbība, salīdzinot ar ārstēšanu ar sofosbuvīru/velpatasvīru 12 nedēļas ar iepriekš noteiktu robežvērtību -5%. NVAR12 atšķirība tika veidota no zemākā atbildes rādītāja pacientiem ar infekcijas 1a genotipu un/vai cirozi. 1.a genotipa pacientiem, kuriem nebija ciroze un kurus 8 nedēļas ārstēja ar Vosevi, iznākumu ietekmēja šādi sākumstāvokļa faktori: ĶMI ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R RAV, IL28B ne-CC, CHV RNS ≥ 800 000 SV/ml. NVAR12 bija 98% to pacientu vidū, kuriem bija divi vai mazāk faktori un 81% tiem, kuriem bija trīs vai četri faktori. 13. tabulā ir parādīts NVAR12 sadalījums pēc genotipiem un cirozes statusa pētījumā POLARIS-2.

24

13. tabula. NVAR12 sadalījumā pa CHV genotipiem un virusoloģiskajiem iznākumiem

pacientiem, kas 8 nedēļas saņēma Vosevi, bez cirozes vai ar cirozi pētījumā POLARIS-2

SOF/VEL/VOX 8 nedēļas

Kopējā NVAR12a 1. genotipsb
1a genotips

Bez cirozes (411/501) 96% (395/411) 94% (162/172)
92% (109/118)c

Ar cirozi (90/501) 91% (82/90) 90% (55/61)
90% (46/51)

1b genotips

98% (52/53)

90% (9/10)

2. genotips

96% (47/49)

100% (14/14)

3. genotips

99% (90/91)

100% (1/1)

4. genotips

96% (51/53)

80% (8/10)

5. genotips

94% (16/17)

100% (1/1)

6. genotips

100% (27/27)

100% (3/3)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Virusoloģiskā neveiksme ārstēšanas laikā Recidīvsd Citse

0/411 3% (14/409) < 1% (2/411)

0/90 8% (7/89) 1% (1/90)

a. Diviem pacientiem bez cirozes ar nenoteiktu genotipu grupā, kurā lietoja SOF/VEL/VOX, tika panāksa NVAR12. b. Vienam pacientam bez cirozes bija 1. genotipa apakštips, kas nav ne 1a, ne 1b genotips; šim pacientam tika panākta NVAR12. c. NVAR12 tika panākts 89% pacientu ar 1a genotipu, kas tika iekļauti pētījumā ASV, un 97% pacientu ar 1a genotipu, kas tika iekļauti pētījumā ārpus ASV. d. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā. e. Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekami dati, un pacienti, kuriem tika pārtraukta ārstēšana pirms vīrusa nomākšanas.

Pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši DAA, ar 3. genotipa CHV infekciju un kompensētu cirozi (POLARIS-3) 14. tabulā ir parādīts NVAR12 virusoloģiskais iznākums pētījumā POLARIS-3.

14. tabula. NVAR12 un virusoloģiskais iznākums pētījumā POLARIS-3 (3. CHV genotips ar

kompensētu cirozi)*

SOF/VEL/VOX

SOF/VEL

8 nedēļas

12 nedēļas

(n = 110)

(n = 109)

NVAR12

96% (106/110)

96% (105/109)

Iznākums pacientiem bez NVAR

Virusoloģiska neveiksme ārstēšanas laikā

0/110

1% (1/109)

Recidīvsa

2% (2/108)

1% (1/107)

Citib

2% (2/110)

2% (2/109)

* 29% pacientu, kas piedalījās pētījumā POLARIS-3, iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu ar uz interferona bāzes balstītu shēmu.

a. Recidīva rādītājs ir pacientu skaits ar CHV RNS līmeni < LLOQ pēdējā izvērtēšanas reizē ārstēšanas laikā.

b. Grupā „Citi” ir iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekami dati, un pacienti, kuriem tika pārtraukta ārstēšana pirms vīrusa

nomākšanas

Pieaugušie, kas iepriekš ārstēti ar sofosbuvīru/velpatasvīru saturošām terapijas shēmām Vosevi 12 nedēļas tika novērtēts pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar sofosbuvīru/velpatasvīru saturošu terapijas shēmu. Laika mediāna līdz atkārtotas ārstēšanas uzsākšanai bija 414 dienas (diapazons 198 līdz 1271 dienas). No 31 iesaistīta pacienta 74% (23/31) bija vīrieši, 81% (25/31) bija baltās rases, 71% (22/31) sākotnējais ķermeņa masas indekss bija <30 kg/m2, 48% (15/31) bija ar kompensētu cirozi, 58% (18/31) bija iepriekš saņēmuši sofosbuvīru, velpatasvīru un voksilaprevīru, un 42% (13/31) bija iepriekš saņēmuši sofosbuvīru un velpatasvīru. Lielākajai daļai pacientu bija 1. genotipa (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) vai 3. genotipa (26% (8/31)) CHV infekcija. Kopējais NVAR12 biežums bija 100% (31/31).

Gados vecāki cilvēki Vosevi klīniskajos pētījumos piedalījās 189 pacienti vecumā no 65 gadiem (17% no kopējā pacientu skaita 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos). Atbildes reakcijas rādītāji ≥ 65 gadus veciem pacientiem visās ārstēšanas grupās bija līdzīgi atbildes reakcijas rādītājiem < 65 gadus veciem pacientiem.

25

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus sofosbuvīram/vepatasvīram/voksilaprevīram vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Sofosbuvīra, GS-331007, velpatasvīra un voksilaprevīra farmakokinētiskās īpašības ir vērtētas veselām pieaugušām personām un pacientiem ar hronisku C hepatītu.
Sofosbuvīrs Pēc Vosevi perorālas lietošanas sofosbuvīrs ātri uzsūcās organismā, un maksimālā vidējā koncentrācija plazmā tika konstatēta 2 stundas pēc devas lietošanas. Vidējā maksimālā GS-331007 koncentrācija plazmā tika sasniegta 4 stundas pēc devas lietošanas. Vadoties pēc populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar CHV infekciju, sofosbuvīra (n = 1038) vidējā AUC0-24 un Cmax vērtība līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 1665 ng•h/ml un 678 ng/ml. GS-331007 (n = 1593) vidējā AUC0-24 un Cmax vērtība līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 12 834 ng•h/ml un 744 ng/ml. Veselām pieaugušām personām un pacientiem ar CHV infekciju sofosbuvīra un GS-331007 AUC0-24 un Cmax vērtības bija līdzīgas.
Velpatasvīrs Vidējā maksimālā velpatasvīra koncentrācija plazmā tika konstatēta 4 stundas pēc devas lietošanas. Vadoties pēc populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar CHV infekciju, velpatasvīra (n = 1595) vidējā AUC0-24 un Cmax vērtība līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 4041 ng•h/ml un 311 ng/ml. Salīdzinot ar veselām personām (n = 137), pacientiem ar CHV infekciju velpatasvīra AUC0-24 un Cmax vērtības bija attiecīgi par 41% un 39% zemākas.
Voksilaprevīrs Vidējā maksimālā voksilaprevīra koncentrācija plazmā tika konstatēta 4 stundas pēc devas lietošanas. Vadoties pēc populācijas farmakokinētikas analīzes datiem pacientiem ar CHV infekciju, voksilaprevīra (n = 1591) vidējā AUC0-24 un Cmax vērtība līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 2577 ng•h/ml un 192 ng/ml. Salīdzinot ar veselām personām (n = 63), pacientiem ar CHV infekciju voksilaprevīra AUC0-24 un Cmax vērtības abiem rādītājiem bija par 260% augstākas.
Uztura ietekme Kad Vosevi vai tā sastāvdaļas, lietojot tās vienlaicīgi, tika uzņemtas vienlaicīgi ar uzturu, sofosbuvīra AUC0-inf un Cmax vērtības bija attiecīgi no 64% līdz 144% un no 9% līdz 76% augstākas; velpatasvīra AUC0-inf un Cmax vērtības bija attiecīgi no 40% līdz 166% un no 37% līdz 187% augstākas; un voksilaprevīra AUC0-inf un Cmax vērtības bija attiecīgi no 112% līdz 435% un no 147% līdz 680% augstākas. GS-331007 AUC0-inf vērtība nemainījās un Cmax vērtība bija no 19% līdz 35% zemāka, kad Vosevi vai tā sastāvdaļas, lietojot tās vienlaicīgi, tika uzņemtas vienlaicīgi ar uzturu.
Izkliede
Aptuveni 61–65% sofosbuvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām un 1 μg/ml līdz 20 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. GS-331007 saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir minimāli izteikta. Veselām personām pēc vienreizējas 400 mg [14C]-sofosbuvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija aptuveni 0,7.
> 99% velpatasvīra saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām, un 0,09 μg/ml līdz 1,8 μg/ml intervālā zāļu saistīšanās notiek neatkarīgi no zāļu koncentrācijas. Veselām personām pēc vienreizējas 100 mg [14C]-velpatasvīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija intervālā no 0,5 līdz 0,7.
26

Voksilaprevīrs apmēram > 99% saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Veseliem pacientiem pēc vienreizējas 100 mg [14C]-voksilaprevīra devas [14C]-radioaktīvā izotopa asins un plazmas koncentrāciju attiecība bija intervālā no 0,5 līdz 0,8.
Biotransformācija
Sofosbuvīrs plaši metabolizējas aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvu nukleozīdu analoga trifosfātu GS-461203. Metabolās aktivācijas ceļš ietver secīgu karboksilestera grupas hidrolīzi, ko katalizē cilvēka katepsīns A (CatA) vai karboksilesterāze 1 (CES1), un fosforamidāta šķelšanu ar histidīna triādes nukleotīdu saistošā proteīna 1 (HINT1) palīdzību, kam seko fosforilēšana, ko nodrošina pirimidīna nukleotīda biosintēzes ceļš. Defosforilēšanas rezultātā veidojas nukleozīdu metabolīts GS-331007, ko nav iespējams efektīvi refosforilēt un kam nepiemīt anti-CHV aktivitāte in vitro. Pēc vienas 400 mg perorālas [14C]-sofosbuvīra devas aptuveni > 90% no kopējās sistēmiskās iedarbības nodrošina GS-331007.
Velpatasvīrs ir galvenokārt CYP2B6, CYP2C8 un CYP3A4 substrāts ar lēnu metabolismu. Pēc vienreizējas 100 mg [14C]-velpatasvīra devas lielāko daļu (> 98%) radioaktivitātes plazmā veidoja pamatsavienojums. Cilvēka plazmā konstatētie metabolīti bija monohidroksilēts un demetilēts velpatasvīrs. Neizmainīts velpatasvīrs ir arī galvenais savienojums, kas tiek izvadīts ar fēcēm.
Voksilaprevīrs ir galvenokārt CYP3A4 substrāts ar lēnu metabolismu. Pēc vienreizējas 100 mg [14C]-voksilaprevīra devas lielāko daļu (apmēram 91%) radioaktivitātes plazmā veidoja pamatsavienojums. Cilvēka plazmā konstatētie metabolīti bija hidrolizēts un dehidrogenēts voksilaprevīrs. Neizmainīts voksilaprevīrs ir galvenais savienojums, kas tiek izvadīts ar fēcēm.
Eliminācija
Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-sofosbuvīra 400 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktivitātes atgūstamība bija lielāka par 92% — aptuveni 80% urīnā, 14% fēcēs un 2,5% izelpotajā gaisā. Lielāko daļu sofosbuvīra devas atgūstamību urīnā veidoja GS-331007 (78%), bet sofosbuvīru atguva 3,5%. Šie dati liecina, ka izdale caur nierēm ir nozīmīgākais GS-331007 eliminācijas ceļš. Vidējie terminālie sofosbuvīra un GS 331007 eliminācijas pusperiodi pēc Vosevi lietošanas bija attiecīgi 0,5 un 29 stundas.
Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-velpatasvīra 100 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktivitātes atgūstamība bija 95% — aptuveni 94% fēcēs un 0,4% urīnā. Fēcēs galvenokārt bija neizmainīts velpatasvīrs — vidēji 77% no lietotās devas, kam sekoja monohidroksilēts velpatasvīrs (5,9%) un demetilēts velpatasvīrs (3,0%). Šie dati liecina, ka galvenais velpatasvīra eliminācijas ceļš bija pamatsavienojuma biliārā sekrēcija. Vidējais terminālais velpatasvīra eliminācijas pusperiods pēc Vosevi lietošanas bija apmēram 17 stundas.
Pēc vienreizējas, perorāli lietotas [14C]-voksilaprevīra 100 mg devas vidējā kopējā [14C]-radioaktivitātes atgūstamība bija 94% — visa radioktivitāte tika konstatēta fēcēs un netika konstatēta urīnā. Fēcēs galvenokārt bija neizmainīts velpatasvīrs — vidēji 40% no lietotās devas. Fēcēs tika konstatēti arī voksilaprevīra metabolīti, ieskaitot des-[metilciklopropilsulfonamīda]voksilaprevīru (22,1%), kas veidojas zarnu traktā, dehidrovoksilaprevīru (7,5%) un divus des[metilciklopropilsulfonamīda]-aksi-voksilaprevīra metabolītus (5,4% un 3,9%). Galvenais velpatasvīra eliminācijas ceļš bija pamatsavienojuma biliārā sekrēcija. Vidējais terminālais velpatasvīra eliminācijas pusperiods pēc Vosevi lietošanas bija apmēram 33 stundas.
Linearitāte/nelinearitāte
Devu intervālā no 200 mg līdz 1200 mg sofosbuvīra un GS-331007 AUC vērtības ir gandrīz proporcionālas devai. Velpatasvīra AUC vērtība palielinās vairāk nekā proporcionāli no 5 līdz 50 mg un mazāk nekā proporcionāli no 50 līdz 450 mg, liecinot, ka velpatasvīra uzsūkšanos ierobežo šķīdība. Voksilaprevīra (pētīta pēc ēšanas) AUC vērtība devu intervālā no 100 līdz 900 mg palielinās vairāk nekā proporcionāli devai.
27

Sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra zāļu savstarpējās mijiedarbības potenciāls in vitro
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs un voksilaprevīrs ir, turpretim GS-331007 nav zāļu transportvielas P-gp un BCRP substrāti. Voksilaprevīrs un mazākā apjomā velpatasvīrs ir arī OATP1B1 un OATP1B3 substrāti. In vitro ir konstatēts lēns velpatasvīra metabolisms galvenokārt CYP2B6, CYP2C8 un CYP3A4 ietekmē un voksilaprevīra metabolisms galvenokārt CYP3A4 ietekmē.
Sofosbuvīrs un GS-331007 nav zāļu transportvielas P-gp, BCRP, ar rezistenci pret vairākām zālēm saistītā proteīna 2 (MRP2), žults sāļu eksporta sūkņa (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 un organisko katjonu transportvielas (OCT) 1 inhibitors, un GS-331007 nav OAT1, OAT3, OCT2 un vairāku zāļu un toksīnu ekstrūzijas proteīnu (MATE) 1 inhibitori. Sofosbuvīrs un GS-331007 nav CYP vai uridīna glikuronsultransferāzes (UGT) 1A1 enzīmu inhibitori vai inducētāji.
Velpatasvīrs ir zāļu transportvielas P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 un OATP2B1 inhibitors, un tā iesaiste zāļu mijiedarbībā ar šīm transportvielām galvenokārt aprobežojas ar uzsūkšanās procesu. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā velpatasvīrs neinhibē aknu transportvielas – BSEP, nātrija-tauroholāta kotransportproteīnu (NTCP), OATP1A2 vai OCT1, nieru transportvielas – OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 vai MATE1, vai CYP vai UGT1A1 enzīmus.
Voksilaprevīrs ir zāļu transportvielu P-gp, BCRP, OATP1B1 un OATP1B3 inhibitors, un tā iesaiste zāļu mijiedarbībā ar šīm transportvielām galvenokārt ir ierobežota absorbcijas procesa dēļ. Klīniski nozīmīgā koncentrācijā velpatasvīrs neinhibē aknu transportvielas — OCT1, nieru transportvielas — OCT2, OAT1, OAT3 vai MATE1, vai CYP vai UGT1A1 enzīmus.
Farmakokinētika īpašām populācijām
Rase un dzimums Netika konstatētas klīniski nozīmīgas sofosbuvīra, GS-331007, velpatasvīra vai voksilaprevīra farmakokinētisko rādītāju atšķirības rases vai dzimuma dēļ.
Gados vecāki cilvēki Ar CHV inficētu pacientu populācijas farmakokinētikas dati liecināja, ka analizētajā vecuma intervālā (18 līdz 85 gadi) vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra, GS-331007, velpatasvīra vai voksiprelavīra iedarbību. 13 pacientiem vecumā no 75 līdz 84 gadiem, par kuriem ir pieejami farmakokinētikas dati, vidējā voksilaprevīra iedarbība bija par 93% augstāka nekā vidējā iedarbība, ko novēroja pacientiem vecumā no 18 līdz 64 gadiem.
Nieru darbības traucējumi Sofosbuvīra farmakokinētika tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar viegliem (aGFĀ ≥ 50 un < 80 ml/min/1,73 m2), vidēji smagiem (aGFĀ ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m2) un smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar ESRD, kam nepieciešama hemodialīze, pēc vienreizējas sofosbuvīra 400 mg devas. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu nieru darbību (aGFĀ > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuvīra AUC0-inf vērtība pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 61%, 107% un 171% augstāka, bet GS-331007 AUC0-inf vērtība bija augstāka par attiecīgi 55%, 88% un 451%. Pacientiem ar ESRD sofosbuvīra AUC0-inf vērtība bija par 28% augstāka, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms hemodialīzes, salīdzinājumā ar 60% paaugstinājumu, to lietojot 1 stundu pēc hemodialīzes. GS-331007 AUC0-inf vērtība pacientiem ar ESDR, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms vai 1 stundu pēc hemodialīzes, bija attiecīgi vismaz 10 reizes un 20 reizes augstāka. Ar hemodialīzes palīdzību no organisma iespējams efektīvi izvadīt GS-331007 ar izvades koeficientu aptuveni 53%. Pēc vienreizējas 400 mg sofosbuvīra devas lietošanas 4 stundu ilgā hemodialīzes seansā izvadījās aptuveni 18% no lietotās devas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Velpatasvīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 100 mg velpatasvīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min, izmantojot
28

Kokrofta-Golta formulu). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju, velpatasvīra AUCinf pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 50% lielāks (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Voksilaprevīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 100 mg voksilaprevīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ < 30 ml/min, izmantojot Kokrofta-Golta formulu). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru funkciju, voksilaprevīra AUCinf pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem bija par 71% lielāks (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Sofosbuvīra farmakokinētiku pētīja CHV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT skalas) pēc 7 sofosbuvīra lietošanas dienām 400 mg devā. Salīdzinot ar datiem par pacientiem ar normālu aknu darbību, sofosbuvīra AUC0-24 vērtība pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi par 126% un 143% augstāka, bet GS-331007 AUC0-24 vērtība bija augstāka par attiecīgi 18% un 9%. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem (A klase pēc CPT skalas) neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes ietekmi uz sofosbuvīra un GS-331007 iedarbību.
Velpatasvīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 100 mg velpatasvīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT skalas). Velpatasvīra kopējā iedarbība plazmā (AUCinf) bija līdzīga pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, smagiem aknu darbības traucējumiem un kontroles grupai ar normālu aknu darbību. Populācijas farmakokinētikas datu analīze CHV inficētiem pacientiem (A klase pēc CPT skalas) neuzrādīja klīniski nozīmīgu cirozes ietekmi uz velpatasvīra iedarbību.
Voksilaprevīra farmakokinētika, lietojot vienreizēju 100 mg voksilaprevīra devu, tika pētīta CHV negatīviem pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (B un C klase pēc CPT skalas). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, voksilaprevīra AUCinf vērtība pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi 299% un 500% lielāka. Voksilaprevīra nesaistītā frakcija bija apmēram 2 reizes lielāka pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai normālu aknu darbību. Populācijas farmakokinētiskā analīze pacientiem ar CHV infekciju liecināja, ka pacientiem ar cirozi (A klase pēc CPT skalas) voksilaprevīra iedarbība bija par 73% augstāka nekā pacientiem bez cirozes (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ķermeņa masa Saskaņā ar analizētajiem populācijas farmakokinētikas datiem ķermeņa masai nebija nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra, velpatasvīra vai voksilaprevīra iedarbību.
Pediatriskā populācija Pediatriskiem pacientiem Vosevi farmakokinētika nav noteikta (skatīt 4.2. apakšpunktu).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Sofosbuvīrs
Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo peļu mikrokodolu testu, sofosbuvīram netika konstatēta genotoksicitāte. Sofosbuvīra attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbību. Sofosbuvīram nebija nelabvēlīgas ietekmes uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību (prenatālā un postnatālā pētījumā).
Sofosbuvīrs nebija kancerogēns 2 gadus ilgajā kancerogenitātes pētījumā, kurā tika izmantotas peles un žurkas un kurā GS-331007 iedarbība attiecīgi 17 līdz 10 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku.
29

Velpatasvīrs
Veicot vairākus in vitro vai in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka perifēriem limfocītiem un in vivo žurku mikrokodolu testu, velpatasvīram netika konstatēta genotoksicitāte.
Velpatasvīrs nebija kancerogēns 26 nedēļas ilgajā pētījumā, kurā tika izmantotas transgēnas peles un 2 gadu ilgajā kancerogenitātes pētījumā žurkām, kuros velpatasvīra iedarbība attiecīgi 67 reizes un 5 reizes pārsniedza iedarbību uz cilvēku.
Velpatasvīram netika konstatēta nevēlama ietekme uz pārošanos un fertilitāti. Velpatasvīram attīstības toksicitātes pētījumos pelēm un žurkām nenovēroja teratogēnu iedarbību, ja AUC rādītāji attiecīgi 23 un 4 reizes pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu. Tomēr pētījumos trušiem bija norādes uz iespējamu teratogēnu iedarbību, kad dzīvniekiem tika novērota vispārēju iekšējo orgānu kroplību palielināšanās, ja AUC rādītāji līdz 0,5 reizēm pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu. Šī atklājuma saistība ar cilvēkiem nav zināma. Velpatasvīram nebija nelabvēlīgas ietekmes uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību (prenatālā un postnatālā pētījumā), ja AUC rādītāji apmēram 3 reizes pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu.
Voksilaprevīrs
Veicot vairākus in vitro un in vivo testus, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testu, hromosomu aberāciju testu ar cilvēka limfocītiem perifērajās asinīs un in vivo žurku mikrokodolu testu, voksilaprevīram netika konstatēta genotoksicitāte.
Voksilaprevīra kancerogenitātes pētījumi līdz šim nav veikti.
Voksilaprevīram netika konstatēta nevēlama ietekme uz pārošanos un fertilitāti. Voksilaprevīram attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem nenovēroja teratogēnu iedarbību, ja AUC rādītāji attiecīgi apmēram 141 un 4 reizes pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu. Voksilaprevīram nebija nelabvēlīgas ietekmes uz žurku pēcnācēju uzvedību, vairošanos vai attīstību (prenatālā un postnatālā pētījumā), ja AUC rādītāji apmēram 238 reizes pārsniedza rādītājus cilvēkam, lietojot ieteikto klīnisko devu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Kopovidons Kroskarmelozes nātrija sāls Laktozes monohidrāts Magnija stearāts Mikrokristāliskā celuloze
Apvalks
Melnais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Makrogols Polivinilspirts Talks Titāna dioksīds (E171)
30

6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele, kurā ir 28 apvalkotās tabletes un silikagēla mitruma absorbents un kura ir ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar poliestera gredzenu. Iepakojuma lielums: kastīte, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1223/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. 26. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
31

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
32

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork ĪRIJA

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU

• Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.

Atjaunināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Neintervences pēcreģistrācijas drošuma pētījums (PASS): Lai novērtētu ar Vosevi saistīto hepatocelulārās karcinomas recidīvu, RAĪ jāveic un jāiesniedz prospektīva drošuma pētījuma rezultāti, izmantojot datus, kas iegūti no labi definētas pacientu grupas kohortas, pamatojoties uz saskaņotu protokolu. Gala pētījuma ziņojumu jāiesniedz līdz:

Izpildes termiņš 2021. gada 2. ceturksnis

33

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
34

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
35

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES UN KASTĪTES MARĶĒJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg apvalkotās tabletes sofosbuvirum/velpatasvirum/voxilaprevirum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra, 100 mg velpatasvīra un 100 mg voxilaprevīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Plašāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
36

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1223/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Vosevi [tikai ārējais iepakojums]
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
38

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg apvalkotās tabletes Sofosbuvirum/Velpatasvirum/Voxilaprevirum
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Vosevi un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Vosevi lietošanas 3. Kā lietot Vosevi 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Vosevi 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Vosevi un kādam nolūkam to lieto
Vosevi ir zāles, kas satur aktīvās vielas — sofosbuvīru, velpatasvīru un voksilaprevīru — vienā tabletē. To lieto hroniskas (ilglaicīgas) aknu vīrusa infekcijas, ko sauc par C hepatītu, ārstēšanai pieaugušajiem vecumā no 18 gadiem.
Šo zāļu aktīvās vielas sadarbojas, bloķējot trīs dažādas olbaltumvielas, kas C hepatīta vīrusam nepieciešamas, lai attīstītos un pavairotu sevi, tādējādi ļaujot infekciju izvadīt no organisma.
2. Kas Jums jāzina pirms Vosevi lietošanas
Nelietojiet Vosevi šādos gadījumos • Ja Jums ir alerģija pret sofosbuvīru, velpatasvīru, voksilaprevīru vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Ja minētais attiecas uz Jums, nelietojiet Vosevi un nekavējoties pastāstiet ārstam.
• Ja Jūs šobrīd lietojat jebkuras no šīm zālēm: • rifampicīnu un rifabutīnu (antibiotiski līdzekļi, ko lieto infekciju, tajā skaitā tuberkulozes, ārstēšanai); • asinszāli (Hypericum perforatum — augu valsts preparāts, ko izmanto depresijas ārstēšanai); • karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu (zāles, ko lieto epilepsijas un krampju novēršanai); • rosuvastatīnu (zāles, ko lieto, lai ārstētu augstu holesterīna līmeni asinīs vai samazinātu noteiktu kardiovaskulāru notikumu risku); • dabigatrānu (zāles, ko lieto, lai novērstu asins recekļus); • etinilestradiolu saturošas zāles, tostarp kontracepcijas līdzekļus.
39

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Konsultējieties ar ārstu, ja Jums ir: • aknu slimības, kas nav C hepatīts, piemēram:
• ja Jums pašreiz ir vai iepriekš ir bijusi hepatīta B vīrusa infekcija, jo Jums var būt nepieciešama stingrāka ārsta uzraudzība;
• ja Jums ir veikta aknu transplantācija; • šobrīd tiek ārstēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija, jo Jums var būt nepieciešama
stingrāka ārsta uzraudzība.
Pirms Vosevi lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja: • Jūs pašlaik lietojat vai pēdējo pāris mēnešu laikā neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai esat
lietojis amiodaronu (ja esat lietojis šīs zāles, ārsts var izvēlēties citus ārstēšanas veidus); • ja Jums ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Vosevi, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt
glikozes līmeni asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar tādām zālēm kā Vosevi, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).
Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja lietojat jebkādas zāles sirds slimību ārstēšanai un ārstēšanas laikā Jums rodas kāds no šiem simptomiem: • elpas trūkums; • apreibums; • sirdsklauves; • ģībonis.
Asins analīzes Ārsts veiks Jums asins analīzes pirms un pēc ārstēšanas ar Vosevi, kā arī tās laikā. Tas nepieciešams tāpēc, lai: • ārsts varētu izlemt, vai Jums jālieto Vosevi un cik ilgi tas jālieto; • ārsts varētu apstiprināt ārstēšanas efektivitāti un atbrīvošanos no C hepatīta vīrusa.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem. Vosevi lietošana bērniem un pusaudžiem līdz šim nav pētīta.
Citas zāles un Vosevi Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Dažas zāles nedrīkst lietot kopā ar Vosevi. Ja Vosevi lieto ar kādu no šīm zālēm, zāļu iedarbība var būt nepareiza vai var pasliktināties blakusparādības:
• rifampicīns un rifabutīns (antibiotiski līdzekļi, ko lieto infekciju, tajā skaitā tuberkulozes, ārstēšanai);
• asinszāle (Hypericum perforatum – augu izcelsmes medikaments, ko lieto depresijas ārstēšanai);
• karbamazepīns, fenobarbitāls un fenitoīns (zāles, ko lieto epilepsijas ārstēšanai un krampju novēršanai);
• rosuvastatīns (zāles, ko lieto, lai ārstētu augstu holestorīna līmeni asinīs vai samazinātu noteiktu kardiovaskulāru notikumu risku);
• dabigatrāns (zāles, ko lieto, lai novērstu asins recekļus); • etinilestradiolu saturošas zāles, tostarp daudzi kontracepcijas līdzekļi.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja lietojat kādu no turpmāk minētajām zālēm:
40

• amiodaronu, ko lieto neregulāras sirdsdarbības ārstēšanai; • rifapentīnu (antibiotisks līdzeklis, ko lieto infekciju, tostarp tuberkulozes, ārstēšanai); • okskarbazepīnu (zāles, ko lieto epilepsijas un krampju novēršanai); • tenofovīra disoproksila fumarātu vai kādu no zālēm, kas satur tenofovīra disoproksila
fumarātu, ko izmanto HIV infekcijas ārstēšanai; • atazanavīru, efavirenzu vai lopinavīru, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; • digoksīnu, ko izmanto sirds slimību ārstēšanai; • modafinilu, ko lieto miega traucējumu ārstēšanai; • pravastatīnu vai citus statīnus, ko lieto augsta holesterīna ārstēšanai; • ciklosporīnu, ko lieto imūnsistēmas stiprināšanai. Vosevi lietošana kopā ar kādām no šīm zālēm var ietekmēt pareizu zāļu darbību vai pastiprināt blakusparādības. Ārsts var Jums nozīmēt citas zāles vai pielāgot jau lietoto zāļu devu.

• Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat zāles, ko izmanto kuņģa čūlas, dedzināšanas pakrūtē vai skābes atviļņa ārstēšanai, jo tās var samazināt velpatasvīra dauzumu Jūsu asinīs. Pie šīm zālēm pieder: • antacīdi (piemēram, alumīnija/magnija hidroksīds vai kalcija karbonāts). Šīs zāles jālieto vismaz 4 stundas pirms vai 4 stundas pēc Vosevi; • protonu sūkņa inhibitori (piemēram, omeprazols, lansoprazols, rabeprazols, pantoprazols un esomeprazols). Ja Jums ir nepieciešamas lielas šo zāļu devas, ārsts to vietā var Jums nozīmēt citas zāles vai pielāgot jau lietoto zāļu devu; • H2 receptoru antagonisti (piemēram, famotidīns, cimetidīns, nizatidīns vai ranitidīns). Ja Jums ir nepieciešamas lielas šo zāļu devas, ārsts to vietā var Jums nozīmēt citas zāles vai pielāgot jau lietoto zāļu devu.
Šīs zāles var samazināt Vosevi daudzumu asinīs. Ja lietojat kādas no šīm zālēm, ārsts Jums vai nu nozīmēs citas zāles, vai ieteiks kādā veidā un laikā lietot zāles, lai ārstētu kuņģa čūlu, dedzināšanu pakrūtē vai skābes atvilni.

•

Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja lietojat varfarīnu vai citas līdzīgas zāles, ko

sauc par K vitamīna antagonistiem un ko lieto asins šķidrināšanai. Jūsu ārsts var biežāk veikt

asins analīzes, lai pārbaudītu asins recēšanu.

Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece, barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Vosevi iedarbība grūtniecības laikā nav zināma.

Grūtniecība Vosevi nav ieteicams lietot grūtniecības laikā. Vosevi iedarbība grūtniecības laikā nav zināma.

Barošana ar krūti Nebarojiet bērnu ar krūti Vosevi lietošanas laikā. Dažas Vosevi aktīvās vielas var izdalīties cilvēka krūts pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Vosevi nevajadzētu ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai lietot jebkādus instrumentus vai mehānismus.

Vosevi satur laktozi • Pastāstiet ārstam, ja Jums ir laktozes nepanesība vai citu cukuru nepanesība. Vosevi satur laktozes monohidrātu. Ja Jums ir laktozes nepanesība vai Jums ir teikts, ka Jums ir citu cukuru nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

41

3. Kā lietot Vosevi
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva Ieteicamā deva ir viena tablete vienu reizi dienā 8 vai 12 nedēļas.
Norijiet tableti veselu kopā ar uzturu. Nekošļājiet, nesmalciniet un nesadaliet tableti, jo tai ir ļoti rūgta garša.
Nieru darbības traucējumi Pastāstiet ārstam, ja Jums ir nieru darbības traucējumi vai ja Jums veic nieru dialīzi, jo Vosevi nav pārbaudīts pacientiem ar smagām nieru slimībām.
Aknu darbības traucējumi Vosevi nedrīkst lietot, ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi.
Ja lietojat antacīdu, lietojiet to vismaz 4 stundas pirms vai vismaz 4 stundas pēc Vosevi.
Ja Jums pēc Vosevi lietošanas ir vemšana, tas var ietekmēt Vosevi daudzumu asinīs. Tas var pavājināt Vosevi darbību. • Ja Jums ir vemšana 4 stundu laikā pēc Vosevi lietošanas, ieņemiet vēl vienu tableti. • Ja Jums ir vemšana vēlāk nekā 4 stundas pēc Vosevi lietošanas, nākamā tablete jālieto
ierastajā laikā.
Ja esat lietojis Vosevi vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat pārsniedzis ieteicamo Vosevi devu, Jums var rasties paaugstināts šo zāļu blakusparādību risks (skatīt 4. punktu „Iespējamās blakusparādības”).
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai dodieties uz tuvāko neatliekamās palīdzības punktu, lai saņemtu konsultāciju. Ņemiet līdzi tablešu pudeli, lai varētu pastāstīt, kādas zāles esat lietojis.
Ja esat aizmirsis lietot Vosevi Ir svarīgi neizlaist šo zāļu devu.
Ja Jūs izlaižat devu, aprēķiniet, cik ilgs laiks ir pagājis kopš pēdējās Vosevi lietošanas reizes. • Ja pamanāt to 18 stundu laikā kopš brīža, kad parasti lietojat Vosevi, lietojiet tableti, cik drīz
vien iespējams. Nākamo devu lietojiet ierastajā laikā. • Ja pagājušas vairāk nekā 18 stundas kopš brīža, kad parasti lietojat Vosevi, nogaidiet un
lietojiet nākamo devu ierastajā laikā. Nelietojiet dubultu devu (divas devas ar nelielu laika atstarpi).
Nepārtrauciet lietot Vosevi Nepārtrauciet lietot šīs zāles, ja vien ārsts nav devis šādus norādījumus. Ir ļoti svarīgi saņemt pilnu ārstēšanas kursu, lai zāles efektīvi iedarbotos pret C hepatīta vīrusa infekciju.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var rasties biežāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • galvassāpes
42

• caureja • nelabums (slikta dūša)
Bieži sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • sāpes vēderā • samazināta apetīte • slikta dūša (vemšana) • sāpes muskuļos (mialģija) • patoloģijas laboratoriskajos aknu funkciju testos (kopējais bilirubīns)
Retāk sastopamas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • muskuļu spazmas • izsitumi
Citas blakusparādības, kuras iespējams novērot sofosbuvīra terapijas laikā Šo blakusparādību sastopamības biežums nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): - plaši izplatīti smagi izsitumi ar ādas lobīšanos, kas var būt kopā ar drudzi, gripai līdzīgiem
simptomiem, čūliņām mutē, acīs un /vai ap dzimumorgāniem (Stīvensa–Džonsona sindroms).
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Vosevi
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles un kastītes pēc „Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Vosevi satur
• Aktīvās vielas ir sofosbuvīrs, velpatasvīrs un voksilaprevīrs. Katra apvalkotā tablete satur 400 mg sofosbuvīra, 100 mg velpatasvīra un 100 mg voksilaprevīra.
• Citas sastāvdaļas ir Tabletes kodols: koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, kopovidons, kroskarmelozes nātrija sāls, laktozes monohidrāts, magnija stearāts, mikrokristāliskā celuloze.
43

Apvalks: melnais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs (E172), makrogols, polivinilspirts, talks, titāna dioksīds (E171).

Vosevi ārējais izskats un iepakojums Apvalkotās tabletes ir bēšas kapsulas formas tabletes ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „3” otrā pusē. Tabletes garums ir 20 mm un platums – 10 mm.

Tabletes ir iepakotas plastmasas pudelītēs ar bērniem neatveramu vāciņu. Katra pudelīte satur silikagēla mitruma absorbentu (žāvēšanas līdzeklis), kas jātur pudelē, lai palīdzētu pasargāt tabletes. Silikagēla mitruma absorbents ir ievietots atsevišķā paciņā vai kārbiņā, un to nedrīkst norīt.

Pieejams šāds iepakojuma lielums: • ārējais iepakojums, kas satur 1 pudeli ar 28 apvalkotām tabletēm

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Īrija

Ražotājs Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

България Gilead Sciences Ireland UC Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Magyarország Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Norge Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

44

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
España Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30
France Gilead Sciences Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland Gilead Sciences Ireland UC Tel: +353 (0) 214 825 999
Ísland Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201
Κύπρος Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Österreich Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830
Polska Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702
Portugal Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790
România Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210
Suomi/Finland Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom Gilead Sciences Ltd. Tel: + 44 (0) 8000 113700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

45