Vortemyel

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vortemyel 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 3,5 mg bortezomiba (Bortezomibum) (mannīta boronskābes estera veidā).

Pēc pagatavošanas 1 ml šķīduma intravenozai injekcijai satur 1 mg bortezomiba.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balta līdz pelēkbalta masa vai pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vortemyel kā monoterapija vai kombinācijā ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu vai deksametazonu ir indicēta progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vismaz 1 terapijas kursu un kuriem jau izdarīta asinsrades cilmes šūnu transplantācija vai kuri asinsrades cilmes šūnu transplantācijai nav piemēroti.

Vortemyel kombinācijā ar melfalānu un prednizonu indicēts pieaugušo pacientu ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu ārstēšanai, ja ķīmijterapija lielās devās ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju nav piemērota.

Vortemyel kombinācijā ar deksametazonu vai ar deksametazonu un talidomīdu indicēts indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekš nav ārstēta multiplā mieloma un kuri ir piemēroti lielu devu ķīmijterapijai un asinsrades cilmes šūnu transplantācijai.

Vortemyel kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu ir indicēts iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsrades cilmes šūnu transplantācija nav piemērota.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk vēža slimnieku ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā, bet ievadīt Vortemyel ir atļauts veselības aprūpes speciālistam ar ķīmijterapeitisko līdzekļu lietošanas pieredzi.. Vortemyel atšķaidīšanu drīkst veikt tikai veselības aprūpes speciālists (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas progresējošas multiplās mielomas ārstēšanai (pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju)

Monoterapija

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamajā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma, kas jāievada divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8., un 11. dienā. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Pēc pilnīgas atbildes reakcijas apstiprināšanas pacientiem ir ieteicams saņemt divus Vortemyel ciklus. Arī pacientiem, kuriem ir atbildes reakcija, bet kuri nesasniedz pilnīgu remisiju, ieteicams kopumā saņemt 8 Vortemyel terapijas ciklus. Starp secīgām Vortemyel devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Devas pielāgošana terapijas laikā un atsākot terapiju monoterapijas gadījumā

Vortemyel ārstēšana jāpārtrauc, konstatējot jebkādas 3. pakāpes nehematoloģiskas vai jebkādas 4. pakāpes hematoloģiskas toksicitātes rašanos, izņemot neiropātiju, kā minēts zemāk (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tiklīdz toksicitātes simptomi izzūd, ārstēšanu ar Vortemyel var atsākt, samazinot devu par 25 % (1,3 mg/m² samazinot līdz 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² samazinot līdz 0,7 mg/m²). Ja toksicitāte neizzūd vai atjaunojas, lietojot mazāko devu, jāapsver Vortemyel lietošanas izbeigšana, ja vien ārstēšanas ieguvums nav nepārprotami pārāks par risku.

Neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija

Pacienti, kuriem rodas ar bortezomiba lietošanu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriskā neiropātija, jāārstē, kā norādīts 1. tabulā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientus ar iepriekš esošu smagu neiropātiju var ārstēt ar Vortemyel tikai pēc rūpīgas riska/ieguvumu izvērtēšanas.

1. tabula. Ieteicamā* devas pielāgošana ar bortezomiba lietošanu saistītās neiropātijas gadījumā

Neiropātijas smaguma pakāpe

Devas pielāgošana

1. pakāpe (asimptomātiska; dziļo cīpslu refleksu zudums vai parestēzija) bez sāpēm vai funkcijas zuduma

Nav nepieciešama

1. pakāpe ar sāpēm vai 2. pakāpe (vidēji smagi simptomi; ierobežo svarīgākās ikdienas aktivitātes (IA)**)

Samazināt Vortemyel līdz 1,0 mg/m²

vai

mainīt Vortemyel terapijas shēmu uz 1,3 mg/m² vienu reizi nedēļā

2. pakāpe ar sāpēm vai 3. pakāpe (smagi simptomi; ierobežo ar pašaprūpi saistītās IA***)

Pārtraukt Vortemyel terapiju līdz toksicitātes simptomu izzušanai. Kad toksicitāte izzūd, atsākt Vortemyel terapiju un samazināt devu līdz 0,7 mg/m² vienu reizi nedēļā

4. pakāpe (dzīvībai bīstamas sekas; indicēta steidzama iejaukšanās) un/vai smaga veģetatīva neiropātija

Pārtraukt Vortemyel terapiju

* Pamatojas uz devas pielāgošanu multiplās mielomas II un III fāzes pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzi. Dalījums pakāpēs pamatojas uz NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.

** Svarīgākās IA: attiecas uz ēst gatavošanu, pārtikas vai apģērba iegādi, tālruņa lietošanu, naudas līdzekļu pārvaldīšanu u.c.

*** Ar pašaprūpi saistītās IA: attiecas uz mazgāšanos, apģērbšanos un noģērbšanos, patstāvīgu ēšanu, tualetes lietošanu, zāļu lietošanu un gultas klāšanu.

Kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām Vortemyel devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Pegilētu liposomālo doksorubicīnu ievada devā 30 mg/m² Vortemyel terapijas 4. dienā 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā pēc bortezomiba injekcijas.

Var lietot līdz 8 šādas kombinētās terapijas cikliem, ja vien pacientam nav slimības progresēšanas un ārstēšana ir panesama. Pacientiem, kuriem tiek panākta pilnīga atbildes reakcija, ārstēšanu var turpināt vismaz 2 ciklus pēc pirmā pierādījuma par pilnīgu atbildes reakciju, pat ja tādā gadījumā nepieciešami vairāk nekā 8 cikli. Pacientiem, kuriem pēc 8 cikliem turpinās paraproteīna koncentrācijas pazemināšanās, arī var turpināt terapiju, ja vien ārstēšana ir panesama un saglabājas atbildes reakcija.

Papildu informāciju par pegilētu liposomālo doksorubicīnu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācija ar deksametazonu

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šādu 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 20 mg devā Vortemyel ārstēšanas cikla 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. un 12. dienā.

Pacientiem, kuriem pēc 4 šādas kombinētas terapijas cikliem ir panākta atbildes reakcija vai slimības stabilizēšanās, var turpināt lietot tādu pašu kombināciju maksimāli 4 papildu ciklus.

Papildu informāciju par deksametazonu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana kombinētās terapijas gadījumā pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu

Informāciju par bortezomiba devas pielāgošanu kombinētās terapijas gadījumā lūdzam skatīt iepriekš, sadaļā par monoterapiju sniegtajās norādēs par devas pielāgošanu.

Lietošana iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri nav piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

Kombinēta terapija ar melfalānu un prednizonu

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu melfalānu un iekšķīgi lietojamu prednizonu, kā norādīts 2. tabulā. Par vienu ārstēšanas ciklu uzskata 6 nedēļas ilgu laika posmu. 1. – 4. ciklā bortezomibu ievada divas reizes nedēļā 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. un 32. dienā. 5. – 9. ciklā bortezomibu ievada vienu reizi nedēļā 1., 8., 22. un 29. dienā. Starp secīgām bortezomibu devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Melfalāns un prednizons jālieto iekšķīgi katra Vortemyel terapijas cikla pirmajā nedēļā 1., 2., 3. un 4. dienā.

Nepieciešami deviņi šādas kombinētās terapijas cikli.

2. tabula. Ieteicamās bortezomiba devas, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu

Bortezomibs divas reizes nedēļā (1. – 4. cikls)

Nedēļa123456B

(1,3 mg/m²)1. diena----4. diena8. diena11. dienaAtpūtas periods22. diena25. diena29. diena32. dienaAtpūtas periodsM (9 mg/m²)

P (60 mg/m²)1. diena2. diena3. diena4. diena----Atpūtas periods--------Atpūtas periodsBortezomibs vienu reizi nedēļā (5. – 9. cikls)

Nedēļa123456B

(1,3 mg/m²)1. diena------8. dienaAtpūtas periods22. diena29. dienaAtpūtas periodsM (9 mg/m²)

P (60 mg/m²)1. diena2. diena3. diena4. diena--Atpūtas periods--Atpūtas periodsB = bortezomibs; M = melfalāns, P = prednizons.

Devu pielāgošana ārstēšanas laikā un ārstēšanas atsākšana kombinētās terapijas gadījumā ar melfalānu un prednizonu

Pirms jauna ārstēšanas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 70 x 10⁹/l un absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam jābūt ≥ 1,0 x 10⁹/l;

nehematoloģiskai toksicitātei jāatgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim.

3. tabula. Devas pielāgošana turpmāko bortezomiba kombinācijā ar melfalānu un prednizonu ciklu laikā

Toksicitāte

Devas maiņa vai lietošanas atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte cikla laikā:

ja iepriekšējā ciklā novērota ilgstoša 4. pakāpes neitropēnija vai trombocitopēnija, vai trombocitopēnija ar asiņošanu

Jāapsver melfalāna devas samazināšana par 25 % nākamajā ciklā

ja bortezomiba ievadīšanas dienā (izņemot 1. dienā) trombocītu skaits ≤ 30 x 10⁹/l vai ANS ≤ 0,75 x 10⁹/l

Bortezomiba lietošana jāpārtrauc

ja izlaistas vairākas bortezomiba devas ciklā (≥ 3 devas, lietojot divas reizes nedēļā, vai ≥ 2 devas, lietojot vienu reizi nedēļā)

Bortezomiba deva jāsamazina par 1 devas līmeni (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²)

Nehematoloģiskas toksicitātes pakāpe ≥ 3

Bortezomiba terapiju pārtrauc, līdz toksicitātes simptomi atgriežas līdz 1. pakāpei vai sākuma stāvoklim. Pēc tam bortezomiba lietošanu var atsākt devā, kas mazāka par vienu līmeni (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²). Ar bortezomiba lietošanu saistītu neiropātisku sāpju un/vai perifēriskas neiropātijas gadījumā bortezomiba lietošanu pārtrauc un/vai maina, kā norādīts 1. tabulā.

Papildus informāciju par melfalānu un prednizonu skatīt atbilstošajā zāļu aprakstā.

Devas iepriekš neārstētiem pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai (indukcijas terapija)

Kombinēta terapija ar deksametazonu

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 21 dienas ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo 3 nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā bortezomiba ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli.

Kombinēta terapija ar deksametazonu un talidomīdu

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 28 dienu ārstēšanas cikla 1., 4., 8. un 11. dienā. Šo četru nedēļu periodu uzskata par ārstēšanas ciklu. Starp secīgām bortezomiba devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Deksametazonu lieto iekšķīgi 40 mg devā bortezomiba ārstēšanas cikla 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. un 11. dienā.

Talidomīdu lieto iekšķīgi 50 mg dienā 1. – 14. dienā, un, ja devai ir laba panesamība, to pēc tam (15.–28. dienā) palielina līdz 100 mg. Pēc tam, sākot no 2. cikla, to var palielināt līdz 200 mg dienā (skatīt 4. tabulu).

Nepieciešami četri šādi kombinētās terapijas cikli. Pacientiem ar vismaz daļēju atbildes reakciju ieteicams saņemt 2 papildu ciklus.

4. tabula. Vortemyel lietošana kombinētā terapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuri ir piemēroti asinsrades cilmes šūnu transplantācijai

B+Dx

1. – 4. cikls

Nedēļa

1

2

3

B (1,3 mg/m²)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Atpūtas periods

Dx 40 mg

1., 2, 3. un 4. diena

8., 9., 10. un 11. diena

-

B+Dx+T

1. cikls

Nedēļa

1

2

3

4

B (1,3 mg/m²)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Atpūtas periods

Atpūtas periods

T 50 mg

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

-

-

T 100 mg^a

-

-

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Dx 40 mg

1., 2, 3. un 4. diena

8., 9., 10. un 11. diena

-

-

2. – 4. cikls^b

B (1,3 mg/m²)

1. un 4. diena

8. un 11. diena

Atpūtas periods

Atpūtas periods

T 200 mg^a

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Vienu reizi dienā

Dx 40 mg

1., 2., 3. un 4. diena

8., 9., 10. un 11. diena

-

-

B = bortezomibs; Dx = deksametazons; T = talidomīds.

^a 1. cikla 3. nedēļā talidomīda deva līdz 100 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 50 mg deva, un, sākot no 2. cikla, deva līdz 200 mg jāpalielina tikai tad, ja ir bijusi panesama 100 mg liela deva.

^b Līdz 6 cikliem var nozīmēt pacientiem, kuriem pēc 4 cikliem bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija.

Devas pielāgošana pacientiem, kuri ir piemēroti transplantācijai

Informāciju par bortezomiba devas pielāgošanu skatīt monoterapijas devas pielāgošanas vadlīnijās..

Turklāt, lietojot bortezomibu kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstošas šo zāļu devas samazināšana saskaņā ar ieteikumiem zāļu aprakstā.

Devas pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu (MŠL)

Kombinēta terapija ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR-CAP)

Vortemyel 3,5 mg pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas vai subkutānas injekcijas veidā ieteicamā devā 1,3 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma divas reizes nedēļā divas nedēļas 1., 4., 8. un 11. dienā, kam seko 10 dienu pārtraukums no 12. līdz 21. dienai. Šis 3 nedēļu periods tiek uzskatīts par terapijas ciklu. Ieteicami seši bortezomiba cikli, lai gan pacientiem, kuriem atbildes reakcija pirmo reizi dokumentēta 6. ciklā, papildus var nozīmēt vēl divus bortezomiba ciklus. Starp secīgām bortezomiba devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Katra bortezomiba 3 nedēļu cikla 1. dienā intravenozas infūzijas veidā jāievada šādas zāles: rituksimabs - 375 mg/m², ciklofosfamīds - 750 mg/m² un doksorubicīns - 50 mg/m².

Prednizonu lieto iekšķīgi 100 mg/m² katra bortezomiba terapijas cikla 1., 2., 3., 4. un 5. dienā.

Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Pirms nākamā terapijas cikla uzsākšanas:

trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/μl, bet absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1 500 šūnas/μl;

pacientiem ar infiltrāciju kaulu smadzenēs vai liesas sekvestrāciju trombocītu skaitam jābūt ≥ 75000 šūnas/μl;

hemoglobīna līmenim jābūt ≥ 8 g/dl;

nehematoloģiskām toksiskām reakcijām jāsamazinās līdz 1. pakāpei vai stāvoklim pirms terapijas.

Ja pacientam rodas jebkāda ≥ 3. pakāpes ar bortezomiba lietošanu saistīta nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neiropātiju) vai ≥ 3. pakāpes hematoloģiska toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu), Vortemyel terapija jāatliek. Informāciju par devas pielāgošanu skatīt zemāk 5. tabulā.

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošus faktorus atbilstoši vietējām vadlīnijām. Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana. Trombocitopēnijas ārstēšanai var apsvērt trombocītu transfūziju, ja tas ir klīniski piemēroti.

5. tabula. Devas pielāgošana terapijas laikā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu

Toksicitāte

Devas pielāgošana vai atlikšana

Hematoloģiska toksicitāte

≥ 3. pakāpes neitropēnija ar drudzi, 4. pakāpes neitropēnija, kas ilgst vairāk nekā 7 dienas, trombocītu skaits ir < 10 000 šūnas/μl

Bortezomiba terapija jāatliek uz laiku līdz 2 nedēļām, līdz pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25000 šūnas/μl.

Ja pēc bortezomiba ievadīšanas atlikšanas toksicitāte nesamazinās līdz iepriekš norādītajai pakāpei, bortezomiba lietošana jāpārtrauc pavisam.

Ja toksicitāte samazinās, t.i., pacienta ANS ir ≥ 750 šūnas/μl un trombocītu skaits ir ≥ 25 000 šūnas/μl, bortezomiba ievadīšanu var atsākt devā, kas mazāka par vienu līmeni (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²)

Ja bortezomiba ievadīšanas dienā (kas nav cikla 1. diena) trombocītu skaits ir < 25 000 šūnas/μl vai ANS ir < 750 šūnas/μl

Bortezomiba terapija ir jāatliek

≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte, ko uzskata par saistītu ar bortezomiba lietošanu

Bortezomiba terapija jāatliek, līdz toksisko reakciju simptomi ir samazinājušies līdz 2. vai mazākai pakāpei. Tad bortezomiba ievadīšanu var atsākt devā, kas samazināta par vienu līmeni (no 1,3 mg/m² līdz 1 mg/m² vai no 1 mg/m² līdz 0,7 mg/m²). Ja pacientam ir ar bortezomiba lietošanu saistītas neiropātiskas sāpes un/vai perifēriska neiropātija, bortezomiba ievadīšana jāatliek un/vai tā deva jāmaina, kā norādīts 1. tabulā

Turklāt gadījumos, kad bortezomibu lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, toksicitātes gadījumā jāapsver atbilstoša šo zāļu devas samazināšana atbilstoši to zāļu aprakstā sniegtajiem ieteikumiem.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pierādījumu, kas liecinātu par devas pielāgošanas nepieciešamību pacientiem ar multiplo mielomu vai mantijas šūnu limfomu, kuri vecāki par 65 gadiem, nav.

Pētījumu par bortezomiba lietošanu gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu, kuriem ir piemērota lielu devu ķīmijterapija un asinsrades cilmes šūnu transplantācija, nav. Tāpēc šai pacientu grupai nevar sniegt ieteikumus par devām.

Pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu mantijas šūnu limfomu 42,9% un 10,4% pacientu, kuri saņēma bortezomibu, bija attiecīgi 65-74 gadi un ≥ 75 gadi. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem bija sliktāka abu shēmu – BR-CAP un R-CHOP – panesamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, un tie jāārstē ar ieteicamo devu. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Vortemyel lietošana jāsāk ar samazinātu devu - 0,7 mg/m² injekcijā pirmajā ārstēšanas ciklā un pēc tam, ņemot vērā zāļu panesamību, var apsvērt devas palielināšanu līdz 1,0 mg/m² vai turpmāku devas samazināšanu līdz 0,5 mg/m² (skatīt 6. tabulu un 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

6. tabula. Ieteicamā bortezomiba sākuma devas pielāgošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Aknu darbības traucējumu smaguma pakāpe*

Bilirubīna līmenis

SGOT (ASAT) līmenis

Sākuma devas pielāgošana

Viegli

≤ 1,0 x NAR

> NAR

Nav nepieciešama

> 1,0 x - 1,5 x NAR

Jebkāds

Nav nepieciešama

Vidēji smagi

> 1,5 x – 3 x NAR

Jebkāds

Bortezomiba deva jāsamazina līdz 0,7 mg/m² pirmajā ārstēšanas ciklā. Jāapsver devas palielināšana līdz 1,0 mg/m² vai turpmāka devas samazināšana līdz 0,5 mg/m² turpmākajos ciklos, ņemot vērā zāļu panesību

Smagi

> 3 x NAR

Jebkāds

Saīsinājumi: SGOT = seruma glutamātoksalacetiltransamināze; ASAT = aspartāta aminotransferāze; NAR = normas augšējā robeža.

* Pamatojoties uz NCI orgānu darbības traucējumu pētījumu darba grupas klasifikāciju aknu darbības traucējumu (vieglu, vidēji smagu, smagu) klasifikācijai.

Nieru darbības traucējumi

Bortezomiba farmakokinētika pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KrKL] > 20 ml/min/1,73 m²) netiek ietekmēta, tādēļ šiem pacientiem deva nav jāpielāgo. Nav zināms, vai pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem netiek veikta dialīze (KrKL < 20 ml/min/1,73 m²), tiek ietekmēta bortezomiba farmakokinētika. Tā kā dialīze var samazināt bortezomiba koncentrāciju, Vortemyel jālieto pēc dialīzes procedūras (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bortezomiba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu). Pašlaik pieejamie dati ir aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nav iespējams sniegt.

Lietošanas veids

Vortemyel 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir pieejams intravenozai vai subkutānai ievadīšanai.

Vortemyel nedrīkst ievadīt citādi. Intratekālas ievadīšanas rezultātā ir iestājusies nāve.

Intravenoza injekcija

Pagatavoto Vortemyel 3,5 mg šķīdumu ievada 3 - 5 sekunžu ilgas intravenozas bolus injekcijas veidā caur perifēro vai centrālo katetru, ko pēc tam izskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām. Starp secīgi lietotām Vortemyel devām jābūt vismaz 72 stundu starplaikam.

Subkutāna injekcija

Pagatavoto Vortemyel 3,5 mg šķīdumu ievada subkutāni augšstilbā (labajā vai kreisajā) vai vēderā priekšējā sienā (labajā vai kreisajā pusē). Šķīdums jāievada subkutāni 45–90° leņķī. Nākamajās injicēšanas reizēs injekcijas vietas jāmaina.

Ja pēc Vortemyel subkutānas injekcijas rodas lokāla reakcija injekcijas vietā, ieteicams vai nu subkutāni ievadīt mazāk koncentrētu Vortemyel šķīdumu (Vortemyel 3,5 mg jāatšķaida līdz 1 mg/ml nevis 2,5 mg/ml), vai arī pāriet uz intravenozu injicēšanu.

Lietojot Vortemyel kombinācijā ar citām zālēm, norādījumus par to lietošanu skatīt šo zāļu aprakstā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, boru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Akūta difūza infiltratīva plaušu un perikarda slimība.

Ja Vortemyel lieto kombinācijā ar citām zālēm, papildus kontrindikācijas skatīt attiecīgajos zāļu aprakstos.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ja Vortemyel lieto kombinācijā ar citām zālēm, pirms Vortemyel lietošanas uzsākšanas ir jāiepazīstas ar šo citu zāļu aprakstiem. Lietojot talidomīdu, īpaša uzmanība jāpievērš grūtniecības testu rezultātiem un nepieciešams ievērot grūtniecības nepieļaušanas prasības (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Intratekāla lietošana

Ir bijuši gadījumi, kad nejauša bortezomiba lietošana intratekāli ir izraisījusi letālu iznākumu. Bortezomiba 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, savukārt bortezomiba 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai lietošanai. Vortemyel nedrīkst lietot intratekāli.

Kuņģa-zarnu trakta toksicitāte

Bortezomiba terapijas laikā ļoti bieži novēro kuņģa-zarnu trakta toksicitāti, tajā skaitā sliktu dūšu, caureju, vemšanu un aizcietējumu. Retākos gadījumos ziņots par ileusa gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc pacienti, kuriem novēro aizcietējumu, rūpīgi jānovēro.

Hematoloģiskā toksicitāte

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar hematoloģisko toksicitāti (trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju). Pētījumos pacientiem ar recidivējušu multiplo mielomu, kuri tika ārstēti ar bortezomibu, un pacientiem ar iepriekš neārstētu MŠL, kuri tika ārstēti ar bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR-CAP), viena no biežākajām hematoloģiskajām toksicitātēm bija pārejoša trombocitopēnija. Vismazākais trombocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. Pierādījumu par kumulatīvo trombocitopēniju nav. Vidējā noteiktā trombocītu skaita maksimālā samazināšanās bija apmēram 40% no sākotnējā rādītāja multiplās mielomas monoterapijas pētījumos un 50% MŠL pētījumā. Pacientiem ar progresējošu mielomu trombocitopēnijas smaguma pakāpe bija saistīta ar trombocītu skaitu pirms terapijas: gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits < 75 000/µl, 90% no 21 pacienta trombocītu skaits pētījuma laikā bija ≤ 25 000/µl, tajā skaitā, 14 % < 10 000/µl; turpretī gadījumos, kad sākotnējais trombocītu skaits > 75 000/µl, tikai 14 % no 309 pacientiem pētījuma laikā trombocītu skaits bija ≤ 25 000/μl.

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) bortezomiba terapijas grupā (BR-CAP) ≥ 3. pakāpes trombocitopēnijas sastopamība bija lielāka nekā bortezomibu nesaturošās shēmas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons [R-CHOP]) (attiecīgi 56,7 %, salīdzinot ar 5,8 %). Abās terapijas grupās bija līdzīga kopējā jebkādas pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (6,3 % BR-CAP grupā un 5,0 % R-CHOP grupā) un vismaz 3. pakāpes asiņošanas epizožu sastopamība (BR-CAP: 4 pacientiem [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientiem [1,2 %])). BR-CAP grupā trombocītu masas transfūzija tika veikta 22,5 % pacientu, bet R-CHOP grupā – 2,9 % pacientu.

Saistībā ar bortezomiba lietošanu ir ziņots par kuņģa-zarnu trakta asiņošanu un intracerebrālu asiņošanu. Tāpēc trombocītu skaits jānosaka pirms katras bortezomiba devas ievadīšanas. Terapija ar bortezomibu jāpārtrauc, ja trombocītu skaits ir mazāks par 25 000/µl, vai, lietojot kombinācijā ar melfalānu un prednizonu, ja trombocītu skaits ir ≤ 30 000/µl (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jāizvērtē terapijas sagaidāmās labvēlīgās ietekmes un iespējamā riska attiecība, it īpaši vidēji smagas un smagas trombocitopēnijas un asiņošanas riska faktoru gadījumā.

Bortezomiba terapijas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina un leikocītu formula, ieskaitot trombocītus. Jāapsver trombocītu transfūzija, ja tas ir klīniski piemēroti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar MŠL tika novērota pārejoša neitropēnija, kas terapijas ciklu starplaikā bija atgriezeniska, un nebija pierādījumu par kumulatīvu neitropēniju. Vismazākais neitrofilo leikocītu skaits bija katra bortezomiba terapijas cikla 11. dienā, un parasti līdz nākamajam ciklam to skaits atjaunojās līdz sākotnējam skaitam. LYM-3002 pētījumā koloniju stimulējošo faktoru balstterapiju nozīmēja 78 % pacientu BR-CAP grupā un 61 % pacientu R-CHOP grupā. Tā kā pacientiem ar neitropēniju ir paaugstināts infekciju risks, viņi ir jānovēro, vai nerodas infekcijas pazīmes un simptomi, un nekavējoties jāuzsāk ārstēšana. Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā var ievadīt granulocītu koloniju stimulējošos faktorus atbilstoši vietējai standarta praksei.

Ja atkārtoti aizkavējas ciklu ievadīšana, jāapsver profilaktiska granulocītu koloniju stimulējošo faktoru lietošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Pacientiem, kurus ārstē ar Vortemyel, ieteicama pretvīrusu profilakse. III fāzes pētījumā pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu Herpes zoster reaktivācijas kopējā sastopamība pacientiem, kurus ārstēja ar bortezomibu+melfalānu+prednizonu, bija lielāka nekā pacientiem, kurus ārstēja ar melfalānu+prednizonu (attiecīgi 14 %, salīdzinot ar 4 %).

Pacientiem ar MŠL (LYM-3002 pētījums) Herpes zoster infekcijas sastopamība bija 6,7 % BR-CAP grupā un 1,2 % R-CHOP grupā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (HBV) reaktivācija un infekcija

Lietojot rituksimabu kombinācijā ar bortezomibu, pacientiem ar HBV infekcijas risku pirms terapijas uzsākšanas vienmēr ir jāveic HBV skrīnings. Rituksimaba un bortezomiba kombinētās terapijas laikā un pēc tās rūpīgi jānovēro, vai B vīrushepatīta nēsātājiem un pacientiem, kuriem anamnēzē ir B hepatīts, nerodas aktīvas HBV infekcijas klīniskās un laboratoriskās pazīmes. Jāapsver profilaktiska pretvīrusu terapija. Sīkāku informāciju skatīt rituksimaba zāļu aprakstā.

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)

Ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ziņots par ļoti retiem nezināmas izcelsmes Džona Kaningema (JC) vīrusa infekcijas gadījumiem, kuru dēļ radās PML un iestājās nāve. Pacienti, kuriem diagnosticēta PML, iepriekš vai vienlaicīgi saņēma imūnsupresīvu terapiju. Lielāko daļu PML gadījumu diagnosticēja 12 mēnešu laikā pēc pirmās bortezomiba devas saņemšanas. CNS traucējumu diferenciāldiagnostikas ietvaros pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas vai nepastiprinās neiroloģiski simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML diagnozi, pacienti jānosūta pie PML speciālista un jāveic atbilstoši PML diagnostikas pasākumi. Ja noteikta PML diagnoze, Vortemyel lietošana jāpārtrauc.

Perifēriskā neiropātija

Ārstēšana ar bortezomibu ļoti bieži ir saistīta ar perifērisko neiropātiju, kas pārsvarā ir sensorā tipa. Tomēr ir novēroti arī smagi motoriskās neiropātijas gadījumi ar sensoro perifērisko neiropātiju vai bez tās. Perifēriskās neiropātijas sastopamība palielinās terapijas sākumā, maksimālo līmeni sasniedzot 5. cikla laikā.

Pacientus ieteicams rūpīgi novērot, vai nerodas neiropātijas simptomi, piemēram, dedzinoša sajūta, hiperestēzija, hipoestēzija, parestēzija, diskomforts, neiropātiskas sāpes vai vājums.

III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja intravenozi un subkutāni ievadītu bortezomibu, ≥ 2. pakāpes perifēriskās neiropātijas gadījumu sastopamība bija 24 % subkutānu injekciju grupā un 41 % intravenozu injekciju grupā (p=0,0124). ≥ 3. pakāpes perifēriska neiropātija radās 6 % pacientu subkutānas terapijas grupā, salīdzinot ar 16 % pacientu intravenozas terapijas grupā (p=0,0264). Jebkādas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība, lietojot bortezomibu intravenozi, vēsturiskajos pētījumos ar intravenozi ievadītu bortezomibu bija mazāka nekā pētījumā MMY-3021.

Pacientiem ar perifēriskās neiropātijas simptomu parādīšanos vai stāvokļa pasliktināšanos jāizvērtē neiroloģiskais stāvoklis, un var būt nepieciešams mainīt bortezomiba devu vai terapijas shēmu, vai arī pāriet uz subkutānu ievadīšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Neiropātija tika kontrolēta ar uzturošu terapiju un cita veida ārstēšanu.

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu kombinācijā ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa neiropātiju (piemēram, talidomīdu), jāapsver nepieciešamība agrīni un regulāri kontrolēt, vai neparādās ar ārstēšanu saistītas neiropātijas simptomi, veicot neiroloģiskus izmeklējumus, kā arī nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāsamazina deva vai jāpārtrauc ārstēšana.

Bez perifēriskās neiropātijas iespējama arī veģetatīvās neiropātijas ietekme uz atsevišķām nevēlamām blakusparādībām, piemēram, posturālu hipotensiju un smagu aizcietējumu ar ileusu. Informācija par veģetatīvo neiropātiju un tās nozīmi šo nevēlamo blakusparādību attīstības procesā ir ierobežota.

Krampji

Pacientiem, kuriem krampji vai epilepsija iepriekš nebija novēroti, ziņojumi par krampjiem bija reti. Ārstējot pacientus, kuriem ir jebkāds krampju risks, jāievēro īpaša piesardzība.

Hipotensija

Ārstēšana ar bortezomibu bieži vien ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju. Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas un vidēji smagas un tiek novērotas visu ārstēšanas laiku. Pacientiem, kuriem bortezomiba (intravenozi injicēta) lietošanas laikā attīstījās ortostatiska hipotensija, pirms terapijas ar bortezomibu ortostatisku hipotensiju nenovēroja. Vairumam pacientu ortostatiskā hipotensija bija jāārstē. Nelielai pacientu daļai ar ortostatisku hipotensiju novēroja ģīboni. Ortostatiska/posturāla hipotensija faktiski nebija saistīta ar bortezomiba bolus infūziju. Šī procesa mehānisms nav zināms, lai gan veģetatīvā neiropātija varētu būt viena no mehānisma sastāvdaļām. Veģetatīvā neiropātija varētu būt saistīta ar bortezomiba lietošanu, vai arī bortezomibs var pasliktināt pamatslimību, piemēram, diabētisko vai amiloīdo neiropātiju. Piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar ģīboni anamnēzē, kuri lieto zāles, kas var izraisīt hipotensiju, kā arī pacientus, kuriem atkārtota caureja vai vemšana izraisījusi dehidratāciju. Ortostatiskas/posturālas hipotensijas novēršanai var pielāgot antihipertensīvo zāļu devu, veikt rehidratāciju vai nozīmēt minerālkortikosteroīdus un/vai simpatomimētiskos līdzekļus. Pacientiem jāiesaka vērsties pēc medicīniskās palīdzības gadījumā, ja parādās reibonis, apdulluma sajūta vai ģībonis.

Atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms (AMES)

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, ir aprakstīts AMES. AMES ir reti sastopams, bieži atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, letarģiju, apjukumu un aklumu, kā arī citiem redzes un neiroloģiskiem traucējumiem. Diagnozes apstiprināšanai izmanto galvas smadzeņu attēldiagnostikas metodes, vislabāk – magnētisko rezonansi (MR). Pacientiem, kuriem attīstās AMES, Vortemyel lietošana jāpārtrauc.

Sirds mazspēja

Bortezomiba terapijas laikā ziņots par akūtu sastrēguma sirds mazspējas attīstību vai pasliktināšanos un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos. Sirds mazspējas simptomu un pazīmju predisponējošais faktors var būt šķidruma aizture. Pacienti ar sirds slimības riska faktoriem vai esošu sirds slimību ir rūpīgi jānovēro.

Elektrokardiogrāfiski izmeklējumi

Klīniskajos pētījumos tika novēroti atsevišķi QT-intervāla pagarināšanās gadījumi, kuru cēlonis netika noteikts.

Pulmonāli traucējumi

Pacientiem, kuri saņem bortezomibu, bijuši reti ziņojumi par nezināmas izcelsmes akūtām difūzi infiltratīvām plaušu slimībām, piemēram, pneimonītu, intersticiālu pneimoniju, plaušu infiltrātu un akūtu respiratorā distresa sindromu (ARDS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Daži no šiem gadījumiem bijuši letāli. Pirms terapijas uzsākšanas ieteicams veikt krūškurvja rentgenu, lai būtu atskaites punkts iespējamām, ar terapiju saistītam pulmonālām izmaiņām.

Jaunu vai esošu plaušu simptomu pasliktināšanās gadījumā (piemēram, klepus, aizdusa) nekavējoties jāveic diagnostiski pasākumi un pacients atbilstoši jāārstē. Pirms Vortemyel terapijas turpināšanas ir jāizvērtē riska/ieguvuma attiecība.

Klīniskajos pētījumos divi pacienti (no 2) ar akūtas mieloleikozes recidīvu, kuri saņēma lielu citarabīna devu (2 g/m² dienā) ar nepārtrauktu 24 stundu ilgu daunorubicīna un bortezomiba infūziju, mira no ARDS terapijas kursa sākumā, un pētījums tika pārtraukts. Tādēļ šī specifiskā shēma ar vienlaicīgu lielu citarabīna devu (2 g/m² dienā) un nepārtrauktu 24 stundu ilgu infūziju nav ieteicama.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar multiplo mielomu bieži novēro ar nierēm saistītas komplikācijas. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Bortezomibu metabolizē aknu enzīmi. Bortezomiba iedarbība palielinās pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem; šie pacienti jāārstē ar samazinātām Vortemyel devām un rūpīgi jānovēro, vai šiem pacientiem nerodas toksiska ietekme (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu reakcijas

Pacientiem ar nopietnām blakusslimībām un kas vienlaicīgi saņēmuši terapiju ar bortezomibu un citām zālēm ziņots par retiem aknu mazspējas gadījumiem. Citas ziņotās izmaiņas aknās bija aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, hiperbilirubinēmija un hepatīts. Šīs izmaiņas var novērst, pārtraucot bortezomiba terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Audzēja sabrukšanas (audzēja līzes) sindroms

Tā kā bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis un var ātri iznīcināt ļaundabīgas plazmas šūnas un MŠL šūnas, iespējamas audzēja sabrukšanas sindroma komplikācijas. Pacientiem ar lielu audzēja slodzi pirms ārstēšanas pastāv audzēja sabrukšanas sindroma attīstības risks. Šie pacienti rūpīgi jānovēro un jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi.

Vienlaicīga citu zāļu lietošana

Pacienti, kuriem vienlaicīgi tiek ievadīts bortezomibs un spēcīgi CYP3A4 inhibitori, rūpīgi jānovēro. Ja bortezomibu kombinē ar CYP3A4 vai CYP2C19 substrātiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto iekšķīgi lietojamos hipoglikemizējošos līdzekļus (skatīt 4.5. apakšpunktu), jābūt apstiprinātai normālai aknu darbībai un jāievēro piesardzība.

Iespējamās ar imūnkompleksu saistītās reakcijas

Retāk ziņots par iespējamām ar imūnkompleksu saistītām reakcijām, piemēram, seruma slimībai līdzīgām reakcijām, poliartrītu ar izsitumiem un proliferatīvu glomerulonefrītu. Ja parādās smagas reakcijas, bortezomiba lietošana jāpārtrauc.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pētījumi in vitro liecina, ka bortezomibs ir vājš citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 inhibitors. Pamatojoties uz ierobežotu CYP2D6 iesaistīšanos (7 %) bortezomiba metabolismā, nav sagaidāms, ka vājš CYP2D6 metabolizējošais fenotips varētu ietekmēt vispārējo bortezomiba izvietojumu.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 12 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga CYP3A4 inhibitora ketokonazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 35 % (90% TI [no 1,032 līdz 1,772]). Tādēļ, lietojot bortezomibu kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), pacienti rūpīgi jānovēro.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 17 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga CYP2C19 inhibitora omeprazola ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nenovēroja nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 6 pacientu datiem, izvērtējot spēcīga CYP3A4 induktora rifampicīna ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba vidējā AUC samazināšanos par 45 %. Tādēļ bortezomibu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu un divšķautņu asinszāli), jo var samazināties efektivitāte.

Tajā pašā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 7 pacientu datiem, izvērtējot arī vājāka CYP3A4 induktora deksametazona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, nozīmīgu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku nenovēroja.

Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā, pamatojoties uz 21 pacienta datiem, izvērtējot melfalāna-prednizona ietekmi uz bortezomiba (intravenozi injicēta) farmakokinētiku, novēroja bortezomiba vidējā AUC palielināšanos par 17 %. To neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Klīnisko pētījumu laikā retākos gadījumos un bieži ziņoja par hipoglikēmiju un hiperglikēmiju cukura diabēta pacientiem, kuri lietoja iekšķīgi lietojamos hipoglikemizējošos līdzekļus. Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto iekšķīgi lietojamos hipoglikemizējošos līdzekļus un bortezomibu, nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole asinīs un pretdiabēta zāļu devas pielāgošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Reproduktīvā vecuma vīriešiem un sievietēm ārstēšanas laikā un vēl 3 mēnešus pēc tās beigām jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.

Grūtniecība

Klīniskie dati par bortezomiba iedarbību grūtniecības laikā nav pieejami.

Bortezomiba teratogēnais potenciāls nav pilnībā izpētīts.

Neklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot bortezomibu maksimālajās mātītēm panesamās devās, tas neietekmēja embrija/augļa attīstību. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai izvērtētu bortezomiba ietekmi uz dzemdībām un postnatālo attīstību, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vortemyel nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar Vortemyel. Lietojot Vortemyel grūtniecības laikā vai, ja pacientei grūtniecība iestājas šo zāļu lietošanas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.

Talidomīds ir zināma cilvēkam teratogēna aktīvā viela, kas izraisa smagus, dzīvībai bīstamus iedzimtus defektus. Talidomīds ir kontrindicēts grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, ja vien netiek izpildītas visas talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmas prasības. Pacientiem, kuri Vortemyel lieto kombinācijā ar talidomīdu, jāievēro talidomīda grūtniecības nepieļaušanas programmā noteiktās prasības. Sīkāku informāciju skatīt talidomīda zāļu aprakstā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bortezomibs izdalās mātes pienā. Tā kā iespējamas nopietnas nevēlamas blakusparādības ar krūti barotajam bērnam, Vortemyel lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.

Fertilitāte

Fertilitātes pētījumi ar bortezomibu nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Bortezomibs var mēreni ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Bortezomiba lietošana ļoti bieži var būt saistīta ar nogurumu, bieži vien tā ir saistīta ar reiboni un retākos gadījumos ar ģīboni, kā arī bieži vien tā ir saistīta ar ortostatisku/posturālu hipotensiju vai neskaidru redzi. Tādēļ pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, un viņiem ir jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un nestrādāt ar iekārtām, ja rodas minētie simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ārstēšanas laikā ar bortezomibu retāk ziņots par šādām nopietnām blakusparādībām: sirds mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, pulmonālā hipertensija, atgriezeniskas mugurējās encefalopātijas sindroms, akūti difūzi infiltratīvi plaušu bojājumi un reti – par veģetatīvo neiropātiju. Ārstēšanas laikā ar bortezomibu visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir slikta dūša, caureja, aizcietējums, vemšana, nogurums, drudzis, trombocitopēnija, anēmija, neitropēnija, perifēriskā neiropātija (tajā skaitā sensorā), galvassāpes, parestēzija, ēstgribas samazināšanās, aizdusa, izsitumi, Herpes zoster vīrusa infekcija un mialģija.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Multiplā mieloma

7. tabulā minētas blakusparādības, kas pēc pētnieku ieskatiem bija vismaz iespējami vai varbūtēji saistītas ar bortezomiba lietošanu. Informācija par blakusparādībām pamatojas uz integrētu datu kopumu par 5476 pacientiem, no kuriem 3996 pacienti tika ārstēti ar bortezomibu devā 1,3 mg/m², un tā ir iekļauta 7. tabulā. Kopumā bortezomibs multiplās mielomas ārstēšanai lietots 3974 pacientiem.

Nevēlamas blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 7. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 14.1. redakciju. Tajā iekļautas arī pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības, kas netika novērotas klīniskajos pētījumos.

7. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar multiplo mielomu, kuri ārstēti ar bortezomibu klīniskajos pētījumos, kā arī visas nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas periodā neatkarīgi no indikācijas

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Herpes zoster vīrusa infekcija (tajā skaitā diseminēta un oftalmoloģiska infekcija), pneimonija*, Herpes simplex vīrusa infekcija*, sēnīšinfekcija*

Retāk

Infekcija*, bakteriālas infekcijas*, vīrusinfekcijas*, sepse (tajā skaitā septisks šoks)*, bronhopneimonija, herpes vīrusa infekcija*, herpētisks meningoencefalīts^#, bakterēmija (tajā skaitā stafilokoku), miežgrauds, gripa, celulīts, ar ierīci saistīta infekcija, ādas infekcija*, auss infekcija*, stafilokoku infekcija*, zobu infekcija*

Reti

Meningīts (tajā skaitā bakteriāls), Epšteina-Barra vīrusa infekcija, dzimumorgānu herpes vīrusa infekcija, tonsilīts, mastoidīts, pēcvīrusu noguruma sindroms

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Ļaundabīgs jaunveidojums, plazmātisko šūnu leikoze, nieru šūnu karcinoma, veidojums, mycosis fungoides, labdabīgs jaunveidojums*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, neitropēnija*, anēmija*

Bieži

Leikopēnija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*, febrila neitropēnija, koagulopātija*, leikocitoze*, limfadenopātija, hemolītiska anēmija^#

Reti

Diseminēta intravazāla koagulācija, trombocitoze*, hiperviskozitātes sindroms, trombocītu traucējumi BCN, trombocitopēniskā purpura, asins sistēmas traucējumi BCN, hemorāģiskā diatēze, limfocītu infiltrācija, trombotiska mikroangiopātija (tajā skaitā trombocitopēniska purpura)^#

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Angioedēma^#, paaugstināta jutība*

Reti

Anafilaktiskais šoks, amiloidoze, III tipa imūnkompleksa mediēta reakcija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušinga sindroms*, hipertireoze*, antidiurētiskā hormona neatbilstoša sekrēcija

Reti

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Dehidratācija, hipokaliēmija*, hiponatriēmija*, glikozes līmeņa novirzes asinīs*, hipokalcēmija*, enzīmu vērtību novirzes*

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms, nespēja panākt veselības stāvokļa uzlabojumu*, hipomagnēmija*, hipofosfatēmija*, hiperkaliēmija*, hiperkalcēmija*, hipernatriēmija*, urīnskābes līmeņa novirzes*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Reti

Hipermagnēmija*, acidoze, elektrolītu līdzsvara traucējumi*, šķidruma pārslodze, hipohlorēmija*, hipovolēmija, hiperhlorēmija*, hiperfosfatēmija*, vielmaiņas traucējumi, B grupas vitamīnu deficīts, B12 vitamīna deficīts, podagra, pastiprināta ēstgriba, alkohola nepanesība

Psihiskie traucējumi

Bieži

Garastāvokļa traucējumi*, trauksme*, miega traucējumi*

Retāk

Psihiski traucējumi*, halucinācijas*, psihotiski traucējumi*, apmulsums*, nemiers

Reti

Domas par pašnāvību*, pielāgošanās traucējumi, delīrijs, samazināta dzimumtieksme

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neiropātijas*, perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Motorā neiropātija*, samaņas zudums (tajā skaitā ģībonis), reibonis*, garšas sajūtu traucējumi*, letarģija, galvassāpes*

Retāk

Trīce, perifēriska sensori-motorā neiropātija, diskinēzija*, smadzenīšu koordinācijas un līdzsvara traucējumi*, atmiņas zudums (izņemot demenci)*, encefalopātija*, atgriezenisks mugurējās encefalopātijas sindroms^#, neirotoksicitāte, krampji*, neiralģija pēc herpes vīrusa infekcijas, runas traucējumi*, nemierīgo kāju sindroms, migrēna, išiass, uzmanības traucējumi, patoloģiski refleksi*, parosmija

Reti

Galvas smadzeņu asiņošana*, intrakraniāla asiņošana (tajā skaitā subarahnoidāla)*, smadzeņu tūska, pārejoša išēmijas lēkme, koma, veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss, veģetatīvo nervu neiropātija, kraniāla paralīze*, paralīze*, parēze*, presinkope, smadzeņu stumbra sindroms, cerebrovaskulāri traucējumi, nervu saknīšu bojājumi, psihomotora hiperaktivitāte, muguras smadzeņu kompresija, kognitīvi traucējumi BCN, motorā disfunkcija, nervu sistēmas traucējumi BCN, radikulīts, pastiprināta siekalu izdalīšanās, hipotonija

Acu bojājumi

Bieži

Acu pietūkums*, redzes traucējumi*, konjunktivīts*

Retāk

Acu asiņošana*, acu plakstiņu infekcija*, acu iekaisums*, diplopija, acu sausums*, acu kairinājums*, acu sāpes, pastiprināta asarošana, izdalījumi no acīm, krusas grauds^#, blefarīts^#

Reti

Radzenes bojājums*, eksoftalms, retinīts, skotoma, acu (tajā skaitā plakstiņu) bojājumi BCN, iegūts dakrioadenīts, fotofobija, fotopsija, redzes nerva neiropātija^#, dažādas pakāpes redzes pasliktināšanās (līdz pat aklumam)*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Vertigo*

Retāk

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*, dzirdes pasliktināšanās (līdz pat kurlumam un ieskaitot to), diskomforta sajūta ausīs*

Reti

Auss asiņošana, vestibulārs neirīts, ausu bojājumi BCN

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirds tamponāde^#, sirds un plaušu darbības apstāšanās*, sirds (tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, sirds mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara mazspēja), aritmija*, tahikardija*, sirdsklauves, stenokardija, perikardīts (tajā skaitā izsvīdums perikardā)*, kardiomiopātija*, ventrikulāra disfunkcija*, bradikardija

Reti

Priekškambaru plandīšanās, miokarda infarkts*, atrioventrikulāra blokāde*, sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi (tajā skaitā kardiogēns šoks), Torsade de pointes, nestabila stenokardija, sirds vārstuļu bojājumi*, koronāro artēriju mazspēja, sinusa mezgla blokāde

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija*, ortostatiska hipotensija, hipertensija*

Retāk

Cerebrovaskulāri traucējumi^#, dziļo vēnu tromboze*, asiņošana*, tromboflebīts (tajā skaitā virspusējs), asinsrites mazspēja (tajā skaitā hipovolēmisks šoks), flebīts, pietvīkums*, hematoma (tajā skaitā perirenāla)*, pavājināta perifērā asinsrite*, vaskulīts, hiperēmija (tajā skaitā acu)*

Reti

Perifēra embolija, limfātiska tūska, bālums, eritromelalģija, vazodilatācija, vēnu krāsas izmaiņas, venoza mazspēja

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, asiņošana no deguna, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, klepus*

Retāk

Plaušu embolija, izsvīdums pleirā, plaušu tūska (tajā skaitā akūta), plaušu alveolu asiņošana^#, bronhospazmas, hroniska obstruktīva plaušu slimība*, hipoksēmija*, elpceļu nosprostojums*, hipoksija, pleirīts*, žagas, iesnas, disfonija, sēcoša elpošana

Reti

Elpošanas mazspēja, akūts respiratorā distresa sindroms, apnoja, pneimotorakss, atelektāze, pulmonāla hipertensija, hemoptīze, hiperventilācija, ortopnoja, pneimonīts, respiratora alkaloze, tahipnoja, plaušu fibroze, bronhu traucējumi*, hipokapnija*, intersticiāla plaušu slimība, plaušu infiltrācija, spiediena sajūta rīklē, sausa rīkle, pastiprināta sekrēcija no augšējiem elpceļiem, rīkles kairinājums, augšējo elpceļu klepus sindroms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, aizcietējums

Bieži

Asiņošana kuņģa - zarnu traktā (tajā skaitā gļotādas asiņošana)*, dispepsija, stomatīts*, vēdera uzpūšanās, orofaringeālas sāpes*, sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta un liesas sāpes)*, mutes dobuma bojājumi*, meteorisms

Retāk

Pankreatīts (tajā skaitā hronisks)*, hematemēze, lūpu pietūkums*, kuņģa - zarnu trakta nosprostojums (tajā skaitā tievās zarnas nosprostojums, ileuss)*, diskomforta sajūta vēderā, čūlas mutes dobumā*, enterīts*, gastrīts*, smaganu asiņošana, gastroezofageālā atviļņa slimība*, kolīts (tajā skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*, išēmisks kolīts^#, kuņģa - zarnu trakta iekaisums*, disfāgija, kairinātas zarnas sindroms, kuņģa - zarnu trakta darbības traucējumi BCN, aplikta mēle, kuņģa - zarnu trakta motorikas traucējumi*, siekalu dziedzeru darbības traucējumi*

Reti

Akūts pankreatīts, peritonīts*, mēles tūska*, ascīts, ezofagīts, heilīts, izkārnījumu nesaturēšana, anālā sfinktera atonija, fekaloma*, kuņģa - zarnu trakta čūlas un perforācija*, smaganu hipertrofija, megakolons, izdalījumi no taisnās zarnas, čūlas mutes dobumā un rīklē*, sāpošas lūpas, periodontīts, plīsumi anālās atveres rajonā, vēdera izejas izmaiņas, proktalģija, patoloģiski izkārnījumi

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu vērtību novirzes*

Retāk

Hepatotoksicitāte (tajā skaitā aknu darbības traucējumi), hepatīts*, holestāze

Reti

Aknu mazspēja, hepatomegālija, Budd-Chiari sindroms, citomegalovīrusu hepatīts, aknu asiņošana, holelitiāze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi*, nieze*, eritēma, sausa āda

Retāk

Erythema multiforme, nātrene, akūta febrila neitrofila dermatoze, toksiski izsitumi uz ādas, toksiska epidermas nekrolīze^#, Stīvensa - Džonsona sindroms^#, dermatīts*, matu bojājumi*, sīki zemādas asinsizplūdumi, ekhimoze, ādas bojājums, purpura, ādas veidojums*, psoriāze, hiperhidroze, svīšana naktī, izgulējuma čūla^#, pinnes*, čūlošanās*, pigmentācijas traucējumi*

Reti

Ādas reakcija, Jesnera limfocītiskā infiltrācija, palmāri-plantāras eritrodizestēzijas sindroms, zemādas asinsizplūdums, Livedo reticularis, ādas sacietējums, papulas, fotosensitivitātes reakcija, seboreja, auksti sviedri, ādas bojājumi BCN, eritroze, ādas čūla, nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Sāpes kaulos un skeleta muskuļos*

Bieži

Muskuļu spazmas*, sāpes ekstremitātēs, muskuļu vājums

Retāk

Muskuļu raustīšanās, locītavu pietūkums, artrīts*, locītavu stīvums, miopātijas*, smaguma sajūta

Reti

Rabdomiolīze, temporomandibulārās locītavas sindroms, fistula, izsvīdums locītavās, sāpes žoklī, kaulu bojājumi, skeleta, muskuļu un saistaudu infekcijas un iekaisumi*, sinoviāla cista

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi*

Retāk

Akūta nieru mazspēja, hroniska nieru mazspēja*, urīnceļu infekcija*, urīnceļu pazīmes un simptomi*, hematūrija*, urīna aizture, urinēšanas traucējumi*, proteinūrija, azotēmija, oligūrija*, polakiūrija

Reti

Urīnpūšļa kairinājums

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Asiņošana no maksts, sāpes dzimumorgānu rajonā*, erektilā disfunkcija

Reti

Sēklinieku traucējumi*, prostatīts, krūts slimības sievietēm, sēklinieku piedēkļu jutīgums, epididimīts, sāpes iegurnī, čūlu veidošanās vulvas apvidū

Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Reti

Aplāzija, kuņģa - zarnu trakta patoloģijas, ihtioze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis*, nogurums, astēnija

Bieži

Tūska (tajā skaitā perifēriska), drebuļi, sāpes*, savārgums*

Retāk

Vispārīga fiziskās veselības pasliktināšanās*, sejas tūska*, reakcija injekcijas vietā*, gļotādu bojājumi*, sāpes krūškurvī, gaitas pārmaiņas, aukstuma sajūta, ekstravazācija*, ar katetru saistīta komplikācija*, slāpju sajūtas izmaiņas*, diskomforta sajūta krūškurvī, ķermeņa temperatūras izmaiņu sajūta*, sāpes injekcijas vietā*

Reti

Nāve (tajā skaitā pēkšņa), vairāku orgānu mazspēja, asiņošana injekcijas vietā*, trūce (tajā skaitā diafragmas trūce)*, dzīšanas traucējumi*, iekaisums, flebīts injekcijas vietā*, jutīgums, čūla, aizkaitināmība, nekardiālas sāpes krūškurvī, sāpes katetra ievietošanas vietā, svešķermeņa sajūta

Izmeklējumi

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija*, olbaltumvielu analīžu rezultātu novirzes*, ķermeņa masas palielināšanās, asins analīžu rezultātu novirzes*, C reaktīvā proteīna līmeņa paaugstināšanās

Reti

Asins gāzu analīžu rezultātu novirzes*, novirzes elektrokardiogrammā (tajā skaitā QT pagarināšanās)*, starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) vērtības novirzes*, pazemināts kuņģa pH līmenis, pastiprināta trombocītu agregācija, paaugstināts troponīna I līmenis, vīrusu identifikācija un seroloģija*, urīna analīžu rezultātu novirzes*

Traumas,saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

Kritiens, kontūzija

Reti

Ar asins pārliešanu saistīta reakcija, lūzumi*, drebuļi*, sejas trauma, locītavu trauma*, apdegumi, plēsta brūce, ar procedūru saistītas sāpes, ar apstarošanu saistītas traumas*

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Reti

Makrofāgu aktivācija

BCN = bez citas norādes.

* Grupa ietver vairāk nekā vienu MedDRA ieteikto terminu.

^# Blakusparādība novērota pēc zāļu reģistrācijas neatkarīgi no indikācijas.

Mantijas šūnu limfoma (MŠL)

Bortezomiba drošuma profils 240 MŠL pacientiem, kuri ārstēti ar bortezomibu (1,3 mg/m²) kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR-CAP), un 242 pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu un prednizonu [R-CHOP], bija salīdzinoši atbilstošs drošuma profilam, kas novērots pacientiem ar multiplo mielomu, un galvenās atšķirības ir raksturotas turpmāk. Papildus identificētās nevēlamās blakusparādības, kas bija saistītas ar kombinētās terapijas (BR-CAP) lietošanu, bija B hepatīta infekcija (< 1 %) un miokarda išēmija (1,3 %). Šo nevēlamo blakusparādību līdzīgā sastopamība abās terapijas grupās liecināja, ka šīs nevēlamās blakusparādības nav saistītas ar bortezomiba lietošanu monoterapijā. Ievērojamas atšķirības MŠL pacientu grupā, salīdzinot ar pacientiem multiplās mielomas pētījumos, bija par ≥ 5 % lielāka hematoloģisku nevēlamo blakusparādību (neitropēnijas, trombocitopēnijas, leikopēnijas, anēmijas, limfopēnijas), perifēriskas sensorās neiropātijas, hipertensijas, drudža, pneimonijas, stomatīta un matu bojājumu sastopamība.

Identificētās nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamība bija ≥ 1 %, ar līdzīgu vai lielāku sastopamību BR-CAP grupā un ar vismaz iespējamu vai ticamu cēlonisku saistību ar BR-CAP grupas terapijas sastāvdaļām, ir norādītas 8. tabulā. Tabulā iekļautas arī BR-CAP terapijas grupā atklātās nevēlamās zāļu blakusparādības, kuras, pamatojoties uz vēsturiskiem datiem no multiplās mielomas pētījumiem, pētnieki atzina par vismaz iespējami vai ticami cēloniski saistītām ar bortezomiba lietošanu.

Nevēlamas blakusparādības uzskaitītas zemāk atbilstoši to sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. 8. tabula sastādīta, izmantojot MedDRA 16. redakciju.

8. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar mantijas šūnu limfomu BR-CAP terapijas grupā klīniskajā pētījumā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

Sastopamība

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Pneimonija*

Bieži

Sepse (tajā skaitā septisks šoks)*, Herpes zoster vīrusa infekcija (tajā skaitā diseminēta un oftalmoloģiska infekcija), herpes vīrusa infekcija*, bakteriālas infekcijas*, augšējo/dziļo elpceļu infekcija*, sēnīšinfekcija*, Herpes simplex vīrusa infekcija*

Retāk

B hepatīts, infekcija*, bronhopneimonija

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Trombocitopēnija*, febrila neitropēnija, neitropēnija*, leikopēnija*, anēmija*, limfopēnija*

Retāk

Pancitopēnija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

Paaugstināta jutība*

Retāk

Anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Samazināta ēstgriba

Bieži

Hipokaliēmija*, patoloģisks glikozes līmenis asinīs*, hiponatriēmija*, cukura diabēts*, šķidruma aizture

Retāk

Audzēja sabrukšanas sindroms

Psihiskie traucējumi

Bieži

Miega traucējumi*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Perifēriska sensorā neiropātija, dizestēzija*, neiralģija*

Bieži

Neiropātijas*, motoriska neiropātija*, samaņas zudums (tajā skaitā ģībonis), encefalopātija*, perifēriska sensori-motorā neiropātija, reibonis*, disgeizija*, veģetatīva neiropātija

Retāk

Veģetatīvās nervu sistēmas disbalanss

Acu bojājumi

Bieži

Redzes traucējumi*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dizakūzija (tajā skaitā troksnis ausīs)*

Retāk

Vertigo*, dzirdes traucējumi (līdz pat kurlumam un ieskaitot to)

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirds (tajā skaitā priekškambaru) fibrilācija, aritmija*, sirds mazspēja (tajā skaitā kreisā un labā kambara)*, miokarda išēmija, ventrikulāra disfunkcija *

Retāk

Sirds darbības un asinsvadu sistēmas traucējumi (tajā skaitā kardiogēns šoks)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija*, hipotensija*, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa*, klepus*, žagas

Retāk

Akūts respiratorā distresa sindroms, plaušu embolija, pneimonīts, pulmonāla hipertensija, plaušu tūska (tajā skaitā akūta)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Sliktas dūšas un vemšanas simptomi*, caureja*, stomatīts*, aizcietējums

Bieži

Kuņģa - zarnu trakta asiņošana (tajā skaitā gļotādu asiņošana)*, vēdera uzpūšanās, dispepsija, sāpes mutes dobumā un rīklē*, gastrīts*, čūlas mutes dobumā*, diskomforta sajūta vēderā, disfāgija, kuņģa - zarnu trakta iekaisums*, sāpes vēderā (tajā skaitā kuņģa-zarnu trakta un liesas sāpes)*, bojājumi mutes dobumā*

Retāk

Kolīts (tajā skaitā Clostridium difficile izraisīts kolīts)*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hepatotoksicitāte (tajā skaitā aknu darbības traucējumi)

Retāk

Aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Matu bojājumi*

Bieži

Nieze*, dermatīts*, izsitumi*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļa spazmas*, skeleta un muskuļu sāpes*, sāpes ekstremitātēs

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Urīnceļu infekcija*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Drudzis*, nogurums, astēnija

Bieži

Tūska (tajā skaitā perifēriska), drebuļi, reakcija injekcijas vietā*, savārgums*

Izmeklējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija*, olbaltumvielu analīžu rezultātu novirzes*, samazināta ķermeņa masa, palielināta ķermeņa masa

* Apvienots vairāk nekā viens ieteicamais MedDRA termins.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Herpes zoster vīrusa reaktivācija

Multiplā mieloma

Profilaktiska pretvīrusu līdzekļu lietošana tika piemērota 26 % pacientu B+M+P grupā. Herpes zoster vīrusa infekcijas sastopamības biežums pacientiem B+M+P ārstēšanas grupā bija 17 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, salīdzinot ar 3 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse.

Mantijas šūnu limfoma

BR-CAP grupā pretvīrusu profilakse tika nozīmēta 137 pacientiem no 240 (57 %). Herpes zoster vīrusa infekcijas sastopamības biežums pacientiem BR-CAP grupā bija 10,7 % pacientu, kuriem netika nozīmēta pretvīrusu profilakse, un 3,6 % pacientu, kuriem tika nozīmēta pretvīrusu profilakse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

B vīrushepatīta (BHV) reaktivācija un infekcija

Mantijas šūnu limfoma

HBV infekcija ar letālu galarezultātu radās 0,8 % (n=2) pacientu bortezomibu nesaturošās terapijas grupā (rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; R-CHOP) un 0,4 % (n=1) pacientu, kuri saņēma bortezomibu kombinācijā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (BR-CAP). B hepatīta infekcijas kopējā sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar BR-CAP vai R-CHOP, bija līdzīga (attiecīgi 0,8 %, salīdzinot ar 1,2 %).

Perifēriskā neiropātija kombinētu shēmu lietošanas gadījumā

Multiplā mieloma

Pētījumos, kuros bortezomibu lietoja kā indukcijas terapiju kombinācijā ar deksametazonu (pētījums IFM-2005-01) un deksametazonu un talidomīdu (pētījums MMY-3010), perifēriskās neiropātijas sastopamība kombinētu shēmu lietošanas gadījumā parādīta turpmākajās tabulās.

9. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība indukcijas terapijas laikā atbilstoši toksicitātei un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

BDx

(N=239)

TDx

(N=126)

BTDx

(N=130)

PN sastopamība (%)

Visu pakāpju PN

3

5

12

45

≥ 2. pakāpes PN

1

10

2

31

≥ 3. pakāpes PN

< 1

5

0

5

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; BDx = bortezomibs, deksametazons; TDx = talidomīds, deksametazons; BTDx = bortezomibs, talidomīds, deksametazons; PN = perifēriskā neiropātija.

Piezīme: perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija, perifēriskā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Mantijas šūnu limfoma

LYM-3002 pētījumā, kurā bortezomibu lietoja kopā ar rituksimabu, ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un prednizonu (R-CAP), perifēriskas neiropātijas sastopamība kombinētās terapijas grupās norādīta tabulā zemāk.

10. tabula. Perifēriskās neiropātijas sastopamība LYM-3002 pētījumā atbilstoši toksicitātei un ārstēšanas pārtraukšanai perifēriskās neiropātijas dēļ

BR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

PN sastopamības biežums (%)

Visu pakāpju PN

30

29

≥ 2. pakāpes PN

18

9

≥ 3. pakāpes PN

8

4

Pārtrauca lietošanu PN dēļ (%)

2

< 1

BR-CAP = bortezomibs, rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns un prednizons; R-CHOP = rituksimabs, ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns un prednizons; PN = perifēriska neiropātija.

Piezīme: perifēriskā neiropātija ietver ieteicamos terminus: perifēriskā neiropātija, perifēriskā motorā neiropātija, perifēriskā sensorā neiropātija un polineiropātija.

Gados vecāki pacienti ar MŠL

42,9 % un 10,4 % pacientu BR-CAP grupā bija attiecīgi 65 - 74 gadi un ≥75 gadi. Lai arī 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem gan BR-CAP, gan R-CHOP panesamība bija sliktāka, smagu blakusparādību rādītājs BR-CAP grupā bija 68 %, salīdzinot ar 42 % R-CHP grupā.

Subkutāni un intravenozi ievadīta bortezomiba monoterapijas drošuma profila nozīmīgas atšķirības

III fāzes pētījumā pacientiem, kuriem bortezomibu ievadīja subkutāni, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, ar ārstēšanu saistītu 3. vai augstākas pakāpes toksicitātes nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija par 13 % mazāka, savukārt bortezomiba lietošanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība bija par 5 % mazāka. Caurejas, kuņģa - zarnu trakta un vēdera sāpju, astēnisku stāvokļu, augšējo elpceļu infekciju un perifēriskas neiropātijas gadījumu kopējā sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 12 – 15 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā. Turklāt 3. vai augstākas pakāpes perifēriskās neiropātijas sastopamība subkutānas terapijas grupā bija par 10 % mazāka nekā intravenozas terapijas grupā, bet ārstēšanas pārtraukšanas rādītājs perifēriskas neiropātijas dēļ subkutānas terapijas grupā bija par 8 % mazāks nekā intravenozas terapijas grupā.

Sešiem procentiem pacientu radās lokāla reakcija pēc subkutānas lietošanas, galvenokārt, apsārtums. Tā izzuda vidēji 6 dienu laikā, un diviem pacientiem bija nepieciešama devas pielāgošana. Diviem pacientiem (1 %) bija smagas reakcijas; 1 gadījumā tā bija nieze un vēl 1 – apsārtums.

Ar ārstēšanu saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 5 % subkutānas terapijas grupā un 7 % intravenozas terapijas grupā. Ar “progresējošu slimību” saistītu nāves gadījumu sastopamība bija 18 % subkutānas terapijas grupā un 9 % intravenozas terapijas grupā.

Atkārtota terapija pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu

Pētījumā, kurā atkārtota ārstēšana ar bortezomibu terapija bija nozīmēta 130 pacientiem ar multiplās mielomas recidīvu, kuriem pēc bortezomibu saturošas shēmas lietošanas bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija, visbiežākās visu smaguma pakāpju blakusparādības (novērotas vismaz 25 % pacientu) bija trombocitopēnija (55 %), neiropātija (40 %), anēmija (37 %), caureja (35 %) un aizcietējums (28 %). Visu smaguma pakāpju perifēriskā neiropātija un vismaz 3. pakāpes perifēriskā neiropātija ir novērota attiecīgi 40 % un 8,5 % pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem, kuriem notika pārdozēšana ar devu, kas vairāk nekā divas reizes pārsniedza ieteicamo devu, novēroja akūtu simptomātisku hipotensiju un trombocitopēniju ar letālu iznākumu. Informāciju par neklīniskajiem sirds un asinsvadu sistēmas drošuma farmakoloģiskajiem pētījumiem skatīt 5.3. apakšpunktā.

Bortezomiba pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Pārdozēšanas gadījumā jākontrolē pacienta dzīvībai svarīgās funkcijas un jānozīmē atbilstoša atbalstoša terapija asinsspiediena uzturēšanai (piemēram, šķidrums, presori, un/vai inotropie līdzekļi) un ķermeņa temperatūras saglabāšanai (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi.

ATĶ kods: LO1XX32

Darbības mehānisms

Bortezomibs ir proteasomu inhibitors. Tas ir speciāli izstrādāts, lai nomāktu zīdītāju šūnu 26S proteasomas himotripsīnam līdzīgo iedarbību. 26S proteasoma ir liels olbaltumvielu komplekss, kas sadala ubikvitinētas olbaltumvielas. Ubikvitīna proteasomas darbības mehānismam ir būtiska nozīme specifisku olbaltumvielu apmaiņā, tādējādi uzturot hemostāzi šūnās. 26S proteasomas nomākums novērš šo mērķa proteolīzi un ietekmē daudzas signālu kaskādes šūnā, tādējādi izraisot vēža šūnu bojāeju.

Bortezomibs ir izteikti selektīvs pret proteasomu. 10 µM koncentrācijā bortezomibs nenomāc nevienu no daudzajiem pētītajiem receptoriem un proteāzēm un ir vairāk kā 1500 reizes selektīvāks pret proteasomu nekā pret nākošo vispiemērotāko enzīmu. Proteasomas inhibīcijas kinētiku izvērtēja in vitro, un bortezomibam novēroja spēju atdalīties no proteasomas ar t_½ 20 minūtes, pierādot, ka proteasomas inhibīcija ar bortezomibu ir atgriezeniska.

Bortezomiba mediētā proteasomu inhibīcija iedarbojas uz vēža šūnām vairākos veidos, ieskaitot, bet neaprobežojoties tikai ar regulējošo olbaltumvielu izmaiņām, kas kontrolē šūnas cikla attīstību un kodola faktora kappa B (NF-kB) aktivāciju. Proteasomas inhibīcija izraisa šūnas cikla apstāšanos un apoptozi. NF-kB ir transkripcijas faktors, kura aktivācija ir nepieciešama vairākiem tumoroģenēzes aspektiem, ieskaitot šūnu augšanu un izdzīvošanu, angioģenēzi, mijiedarbību starp šūnām un metastāzēm. Mielomas gadījumā bortezomibs ietekmē mielomas šūnu spēju mijiedarboties ar kaulu smadzeņu mikrovidi.

Eksperimenti liecina, ka bortezomibs citotoksiski iedarbojas uz dažādām vēža šūnām un ka vēža šūnas ir jutīgākās pret proteasomu inhibīcijas proapoptotisko iedarbību nekā normālas šūnas. Bortezomibs samazina audzēja augšanu in vivo daudzos neklīniskajos audzēju modeļos, ieskaitot multiplo mielomu.

In vitro, ex vivo un dzīvnieku modeļos iegūtie bortezomiba dati, liecina, ka tas pastiprina osteoblastu diferenciāciju un aktivitāti, kā arī nomāc osteoklastu funkciju. Šīs parādības novērotas ar bortezomibu ārstētiem pacientiem ar progresējošu osteolītisku multiplās mielomas formu.

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas multiplās mielomas gadījumā

Prospektīvs III fāzes, starptautisks, randomizēts (1:1), atklāts klīniskais pētījums (MMY-3002 VISTA), kurā piedalījās 682 pacienti, tika veikts, lai noskaidrotu, vai bortezomibs (1,3 mg/m², injicējot intravenozi) kombinācijā ar melfalānu (9 mg/m²) un prednizonu (60 mg/m²) uzlabo laiku līdz slimības progresēšanai (TTP), salīdzinot ar melfalānu (9 mg/m²) un prednizonu (60 mg/m²) pacientiem ar iepriekš neārstētu multiplo mielomu. Ārstēšana tika veikta maksimāli 9 ciklus (apmēram 54 nedēļas) un tika pārtraukta agrāk slimības progresēšanas vai nepanesamas toksicitātes dēļ. Pacientu vecuma mediāna šajā pētījumā bija 71 gads, 50 % bija vīrieši, 88 % bija baltās rases pārstāvji, un funkcionālā stāvokļa rādītāja pēc Karnovska (Karnofsky) skalas mediāna pacientiem bija 80. IgG/IgA/vieglo ķēžu mieloma pacientiem bija 63 %/25 %/8 % gadījumu, hemoglobīna līmeņa mediāna bija 105 g/l un trombocītu skaita mediāna bija 221,5 x 10⁹/l. Līdzīgam pacientu īpatsvaram kreatinīna klīrenss bija ≤ 30 ml/min (3 % katrā grupā).

Iepriekš noteiktās starpposmu analīzes laikā primārais mērķa kritērijs, laiks līdz slimības progresēšanai, tika sasniegts, un pacientiem M+P grupā tika piedāvāta ārstēšana ar B+M+P. Novērošanas laika mediāna bija 16,3 mēneši. Pēdējo jaunāko informāciju par dzīvildzi ieguva pēc vidēji 60,1 mēnesi ilgas novērošanas. Neraugoties uz turpmāko terapiju, tajā skaitā arī ar bortezomibu saturošām shēmām, novēroja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz dzīvildzi bija par labu B+M+P terapijas grupai (RA = 0,695; p = 0,00043). B+M+P terapijas grupā dzīvildze mediāna bija 56,4 mēneši salīdzinājumā ar 43,1 mēnesi M+P terapijas grupā. Efektivitātes rezultāti parādīti 11. tabulā.

11. tabula. Efektivitātes rezultāti pēc dzīvildzes galīgās analīzes VISTA pētījumā

Efektivitātes mērķa kritērijs

B+M+P

n=344

M+P

n=338

Laiks līdz slimības progresēšanai

Gadījumi n (%)

101 (29)

152 (45)

Mediāna^a

(95 % TI)

20,7 mēneši

(17,6; 24,7)

15,0 mēneši

(14,1; 17,9)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,54

(0,42; 0,70)

p vērtība^c

0,000002

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Gadījumi n (%)

135 (39)

190 (56)

Mediāna^a

(95 % TI)

18,3 mēneši

(16,6; 21,7)

14,0 mēneši

(11,1; 15,0)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,61

(0,49; 0,76)

p vērtība^c

0,00001

Kopējā dzīvildze*

Gadījumi (nāve) n (%)

176

(51,2)

211

(62,4)

Mediāna^a

(95 % TI)

56,4 mēneši

(52,8, 60,9)

43,1 mēnesis

(35,3, 48,3)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,695

(0,567; 0,852)

p vērtība^c

0,00043

Atbildes reakcijas rādītājs

Populācija^e n=668

n=337

n=331

CR^f n (%)

102 (30)

12 (4)

PR^f n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR + PR^f n (%)

238 (71)

115 (35)

p vērtība^d

< 10^-10

Seruma M-olbaltumvielas daudzuma samazināšanās

Populācija^g n=667

n=336

n=331

≥90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Laiks līdz pirmajai atbildes reakcijai CR + PR

Vidējais

1,4 mēneši

4,2 mēneši

Atbildes reakcijas ilguma mediāna^a

CR^f

24,0 mēneši

12,8 mēneši

CR + PR^f

19,9 mēneši

13,1 mēnesis

Laiks līdz nākamai terapijai

Gadījumi n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Mediāna^a

(95 % TI)

27,0 mēneši

(24,7, 31,1)

19,2 mēneši

(17,0, 21,0)

Riska attiecība^b

(95 % TI)

0,557

(0,462; 0,671)

p vērtība^c

< 0,000001

^a Kaplan-Meier vērtējums.

^b Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox proporcionālā riska modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β₂-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam. Riska attiecība, kas mazāka par 1, liecina par B+M+P priekšrocību.

^c Nominālā p vērtība pamatojas uz stratificētu log-rank testu, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: β₂-mikroglobulīnam, albumīnam un reģionam.

^d p vērtība atbildes reakcijas rādītājam (CR + PR) no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem.

^e Atbildes reakcijas populācijā ir pacienti, kuriem sākotnēji bija novērtējama slimība.

^f CR = pilnīga atbildes reakcija, PR = daļēja atbildes reakcija. EBMT kritērijs.

^g Visi randomizētie pacienti ar sekretoru slimību.

* Jaunākie dati par dzīvildzi, pamatojoties uz vidēji 60,1 mēnesi ilgu novērošanu.

TI = ticamības intervāls.

Asinsrades cilmes šūnu transplantācijai piemēroti pacienti

Divi randomizēti, atklāti, daudzcentru II fāzes pētījumi (IFM-2005-01, MMY-3010) tika veikti, lai pierādītu bortezomiba lietošanas drošumu un efektivitāti dubultās un trīskāršās kombinācijās ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem indukcijas terapijas veidā pirms cilmes šūnu transplantācijas pacientiem, kuriem iepriekš multiplā mieloma nav ārstēta.

Pētījumā IFM-2005-01 bortezomiba un deksametazona kombināciju [BDx, n=240] salīdzināja ar vinkristīnu-doksorubicīnu-deksametazonu [VDDx, n=242]. Pacienti BDx grupā saņēma četrus 21 dienas ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m², ievadīta intravenozi divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā) un iekšķīgi lietojama deksametazona (40 mg dienā no 1. līdz 4. dienai un no 9. līdz 12. dienai 1. un 2. ciklā un no 1. līdz 4. dienai 3. un 4. ciklā).

Autologu cilmes šūnu transplantus saņēma 198 (82 %) un 208 (87 %) attiecīgi VDDx un BDx grupas pacienti. Vairumam pacientu bija veikta viena transplantācijas procedūra. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientu vecuma mediāna pētījumā bija 57 gadi, 55 % bija vīrieši, un 48 % pacientu bija liela riska citoģenētika. Vidējais ārstēšanas ilgums bija 13 nedēļas VDDx grupā un 11 nedēļas BDx grupā. Ciklu skaita, ko saņēma abas grupas, mediāna bija 4. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs pēc indukcijas (CR+nCR). Statistiski nozīmīga CR+nCR atšķirība tika novērota par labu bortezomiba kombinācijai ar deksametazonu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītāji pēc transplantācijas (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitātes rezultāti parādīti 12. tabulā.

12. tabula. Efektivitātes rezultāti IFM-2005-01pētījumā

Mērķa kritēriji

BDx

VDDx

IA; 95 % TI; P vērtība^a

IFM-2005-01

N=240 (ITT populācijā)

N=242 (ITT populācijā)

RR (pēc indukcijas)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95 % TI)

14,6 (10,4, 19,7)

77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)

60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (pēc transplantācijas)^b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR % (95% TI)

37,5 (31,4, 44,0)

79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)

74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; B = bortezomibs; BDx = bortezomibs, deksametazons; VDDx = vinkristīns, doksorubicīns, deksametazons; VGPR = ļoti laba daļēja atbildes reakcija; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

^a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. p vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

^b Attiecas uz atbildes reakciju pēc otrās transplantācijas indivīdiem, kuri saņēmuši otru transplantu (42/240 [18 %] BDx grupā un 52/242 [21 %] VDDx grupā).

Piezīme: IA > 1 liecina par B saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Pētījumā MMY-3010 indukcijas terapiju ar bortezomiba kombināciju ar talidomīdu un deksametazonu [BTDx, n=130] salīdzināja ar talidomīdu-deksametazonu [TDx, n=127]. Pacienti BTDx grupā saņēma sešus 4 nedēļu ciklus, kas katrs sastāvēja no bortezomiba (1,3 mg/m², ievadīta divas reizes nedēļā 1., 4., 8. un 11. dienā, pēc tam ievērojot 17 dienu pārtraukumu no 12. līdz 28. dienai), deksametazona (40 mg iekšķīgi no 1. līdz 4. dienai un no 8. līdz 11. dienai) un talidomīda (lietota iekšķīgi 50 mg dienā 1. - 14. dienā, devu palielinot līdz 100 mg 15. - 28. dienā un pēc tam līdz 200 mg dienā).

Vienu autologu cilmes šūnu transplantu bija saņēmuši attiecīgi 105 (81 %) un 78 (61 %) BTDx un TDx grupas pacienti. Pacientu demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās ārstēšanas grupās bija līdzīgi. Pacientiem BTDx un TDx grupā vecuma mediāna bija attiecīgi 57 un 56 gadi, 99 % un 98 % pacientu bija baltās rases pārstāvji un 58 % un 54 % bija vīrieši. BTDx grupā 12 % pacientu bija citoģenētiski klasificēti kā pacienti ar augstu risku, salīdzinot ar 16 % pacientu TDx grupā. Terapijas ilguma mediāna bija 24,0 nedēļas, un terapijas ciklu skaita mediāna bija 6,0, turklāt visās terapijas grupās tas bija vienāds. Pētījuma primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija pēcindukcijas un pēctransplantācijas atbildes reakcijas rādītāji (CR+nCR). Statistiski nozīmīgu CR+nCR atšķirību novēroja par labu grupai, kurā bortezomibs tika lietots kombinācijā ar deksametazonu un talidomīdu. Sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas un kopējā dzīvildze. Galvenie efektivitāti raksturojošie rezultāti parādīti 13. tabulā.

13. tabula. Efektivitātes rezultāti MMY-3010 pētījumā

Mērķa kritēriji

BTDx

TDx

IA; 95 % TI; P vērtība^a

MMY-3010

N=130 (ITT populācija)

N=127 (ITT populācija)

*RR (pēc indukcijas)

CR+nCR

CR+nCR +PR % (95 % TI)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001^a

*RR (pēc transplantācijas)

CR+nCR

CR+nCR +PR % (95 % TI)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001^a

TI = ticamības intervāls; CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija; ITT = (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana; RR = atbildes reakcijas rādītājs; B = bortezomibs; BTDx – bortezomibs, talidomīds, deksametazons; TDx – talidomīds, deksametazons; PR = daļēja atbildes reakcija; IA = izredžu attiecība.

* Primārais mērķa kritērijs.

^a Ar atbildes reakciju saistīto IA pamato Mantel-Haenszel parastās riska attiecības aprēķins pēc stratificētajām tabulām. p vērtības noteiktas ar Cochran-Mantel-Haenszel testu.

Piezīme: IA > 1 liecina par B saturošas indukcijas terapijas priekšrocību.

Klīniskā efektivitāte recidivējošas vai refraktāras multiplās mielomas gadījumā

Bortezomiba (intravenozi injicēta) ieteicamās devās 1,3 mg/m² drošumu un efektivitāti izvērtēja 2 pētījumos: III fāzes randomizētā, salīdzinošā pētījumā (APEX) ar deksametazonu (Dex) 669 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma 1 – 3 terapijas kursus, un II fāzes pētījumā ar vienu pacientu grupu, kurā tika iekļauti 202 pacienti ar recidivējošu un refraktāru multiplo mielomu, kuri iepriekš saņēma vismaz 2 terapijas kursus un kuriem pēdējā terapijas kursa laikā slimība progresēja.

III fāzes pētījumā terapija ar bortezomibu, salīdzinot ar deksametazonu, nodrošināja būtiski ilgāku remisijas laiku, būtiski garāku dzīvildzi un būtiski augstākus atbildes reakcijas rādītājus (skatīt 14. tabulu) visiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri iepriekš saņēma 1 terapijas kursu. Iepriekš plānotās starpposma analīzes rezultātā ārstēšana deksametazona grupā pēc datu uzraudzības komitejas ieteikumiem tika apturēta, un visiem pacientiem, kurus randomizēja terapijai ar deksametazonu, piedāvāja terapiju ar bortezomibu, neatkarīgi no slimības stāvokļa. Agrīnas terapijas nomaiņas rezultātā izdzīvojošo pacientu novērošanas laika mediāna bija 8,3 mēneši. Gan pacientiem, kuri bija refraktāri pret pēdējo iepriekšējās terapijas kursu, gan pacientiem, kuriem refraktaritāti nenovēroja, kopējā dzīvildze bija būtiski garāka un atbildes reakcijas rādītājs būtiski augstāks bortezomiba grupā.

No 669 pacientiem, kuri bija iekļauti pētījumā, 245 (37 %) bija 65 gadus veci vai vecāki. Atbildes reakcijas rādītāji, kā arī laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) neatkarīgi no vecuma bija būtiski labāki bortezomiba grupā. Neatkarīgi no sākotnējā β₂-mikroglobulīnu līmeņa visi efektivitātes rādītāji (laiks līdz slimības progresēšanai, kopējā dzīvildze, kā arī atbildes reakcijas rādītāji) bortezomiba grupā būtiski uzlabojās.

II fāzes pētījuma refraktārajā populācijā atbildes reakciju noteica neatkarīga pārskata komiteja atbilstoši Eiropas Kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Bone Marrow Transplant Group) atbildes reakcijas kritērijiem. Visu pētījumā iekļauto pacientu dzīvildzes mediāna bija 17 mēneši (robežās no < 1 līdz 36 un vairāk mēnešiem). Šī dzīvildze bija lielāka par vidējo 6 – 9 mēnešu dzīvildzi, ko prognozēja klīniskie pētnieki līdzīgā pacientu populācijā. Daudzfaktoru analīzē atbildes reakcija nebija atkarīga no mielomas tipa, funkcionālā stāvokļa, 13. hromosomas delēcijas stāvokļa, iepriekšējo terapijas kursu veida un skaita. Pacientiem, kuri iepriekš saņēma 2 – 3 terapijas kursus, atbildes reakcijas rādītājs bija 32 % (10/32) un pacientiem, kuri iepriekš saņēma vairāk par 7 terapijas kursiem, atbildes reakcijas rādītājs bija 31 % (21/67).

14. tabula. Slimības rezultātu apkopojums III fāzes (APEX) un II fāzes pētījumos

III fāze

III fāze

III fāze

II fāze

Visi pacienti

1 iepriekšējās terapijas kurss

> 1 iepriekšējās terapijas kurss

≥ 2 iepriekšējie kursi

No laika atkarīgi notikumi

B

n=333^a

Dex

n=336^a

B

n=132^a

Dex

n=119^a

B

n=200^a

Dex

n=217^a

B

n=202^a

TTP, dienas

[95 % TI]

189^b

[148, 211]

106^b

[86, 128]

212^d

[188, 267]

169^d

[105, 191]

148^b

[129, 192]

87^b

[84, 107]

210

[154, 281]

1 gada dzīvildze, %

[95 % TI]

80^d

[74,85]

66^d

[59,72]

89^d

[82,95]

72^d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Vislabākā atbildes reakcija (%)

B

n=315^c

Dex

n=312^c

B

n=128

Dex

n=110

B

n=187

Dex

n=202

B

n=193

CR

20 (6)^b

2 (<1)^b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)^b

5 (2)^b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR + nCR + PR

121 (38)^b

56 (18)^b

57 (45)^d

29 (26)^d

64 (34)^b

27 (13)^b

(27)**

CR + nCR + PR + MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Ilguma mediāna

Dienas (mēneši)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Laiks līdz atbildes reakcijai

CR + PR (dienas)

43

43

44

46

41

27

38*

^a ITT - (intent to treat) populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

^b p vērtība stratificētā log rank testā; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures; p<0,0001.

^c Atbildes populācija ietver pacientus ar sākotnēji novērtējamu slimību, kuri saņēmuši vismaz 1 pētāmo zāļu devu.

^d p vērtības Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testā, kas koriģēts attiecībā uz stratifikācijas faktoriem; analīze pēc terapijas kursa izslēdz stratifikāciju pēc terapijas vēstures.

* CR+PR+MR.

** CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+).

NA = neattiecas; NN = nav noteikts.

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai.

TI = ticamības intervāls.

B = bortezomibs; Dex = deksametazons.

CR = pilnīga atbildes reakcija; nCR = gandrīz pilnīga atbildes reakcija.

PR = daļēja atbildes reakcija; MR = minimāla atbildes reakcija.

II fāzes pētījumā pacienti, kuri, lietojot bortezomiba monoterapiju, nesasniedza optimālu atbildes reakciju, varēja saņemt lielu deksametazona devu kopā ar bortezomibu. Atbilstoši protokolam pacienti varēja saņemt deksametazonu, ja nebija optimālas atbildes reakcijas uz bortezomiba monoterapiju. Kopumā 74 pacientiem tika nozīmēts deksametazons kombinācijā ar bortezomibu. Astoņpadsmit procentiem pacientu kombinētā terapija uzrādīja atbildes reakciju vai to uzlaboja [MR (11 %) vai PR (7 %)].

Subkutāni lietota bortezomiba klīniskā efektivitāte pacientiem ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu

Atklātā, randomizētā III fāzes līdzvērtīguma pētījumā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietota bortezomiba efektivitāte un drošums. Šajā pētījumā piedalījās 222 pacienti ar recidivējošu/refraktāru multiplo mielomu, kuri tika randomizēti attiecībā 2:1, lai 8 ciklus saņemtu 1,3 mg/m² bortezomiba vai nu subkutāni, vai intravenozi. Pacientiem, kuriem netika panākta optimāla atbildes reakcija (mazāk nekā pilnīga atbildes reakcija [CR]) uz bortezomiba monoterapiju, pēc 4 cikliem bija atļauts lietot deksametazonu — 20 mg dienā bortezomiba lietošanas dienā un nākamajā dienā. No pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem pētījuma sākumā bija ≥ 2. pakāpes perifēriska neiropātija vai trombocītu skaits <50 000/µl. Kopumā atbildes reakciju bija iespējams novērtēt 218 pacientiem.

Šajā pētījumā tika sasniegts primārais līdzvērtīguma mērķis, vērtējot atbildes reakcijas rādītāju (CR+PR) pēc 4 cikliem, kuru laikā monoterapijas veidā subkutāni vai intravenozi ievadīja bortezomibu; šis rādītājs abās grupās bija 42 %. Līdzīgus rezultātus grupās, kurās zāles lietoja subkutāni un intravenozi, novēroja, arī vērtējot sekundāros efektivitātes kritērijus, kas bija saistīti ar atbildes reakciju un laiku līdz notikumam (15. tabula).

15. tabula. Efektivitātes analīzes datu kopsavilkums, salīdzinot subkutānu un intravenozu bortezomiba ievadīšanu

Bortezomiba intravenozas ievadīšanas grupa

Bortezomiba subkutānas ievadīšanas grupa

Populācija, kurā bija iespējams novērtēt atbildes reakciju

n=73

n=145

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 4 cikliem n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p vērtība^a

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Atbildes reakcijas rādītājs pēc 8 cikliem n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p vērtība^a

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Populācijā, kurai paredzēta ārstēšana^b

n=74

n=148

TTP, mēneši

9,4

10.4

(95 % TI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Riska attiecība (95 % TI)^c

0,839 (0,564, 1,249)

p vērtība^d

0,38657

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

8,0

10,2

(95 % TI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Riska attiecība o 95 % TI)^c

0,824 (0,574, 1,183)

p-vērtība^d

0,295

Kopējie 1 gada dzīvildzes rādītāji (%)^e

76,7

72,6

(95 % TI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

^a p vērtība attiecas uz vismaz līdzvērtīgas iedarbības hipotēzi par to, ka subkutānas ievadīšanas grupā saglabājas vismaz 60 % no atbildes reakcijas rādītāja salīdzinājumā ar intravenozas ievadīšanas grupu.

^b 222 indivīdi tika iesaistīti pētījumā; 221 indivīds tika ārstēts ar bortezomibu.

^c Riska attiecības vērtējums pamatojas uz Cox modeli, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

^d Log rank tests, kas pielāgots stratifikācijas faktoriem: ISS pakāpei un iepriekšējo shēmu skaitam.

^e Novērošanas ilguma mediāna bija 11,8 mēneši.

Bortezomiba kombinētā terapija ar pegilētu liposomālo doksorubicīnu (pētījums DOXIL-MMY-3001)

III fāzes, randomizēts, paralēlu grupu, atklāts, daudzcentru pētījums tika veikts, iesaistot 646 pacientus, lai salīdzinātu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna kombinācijas drošumu un efektivitāti ar bortezomiba monoterapiju pacientiem ar multiplo mielomu, kuri saņēmuši vismaz 1 iepriekšēju terapiju un kuriem slimība neprogresēja, lietojot antraciklīnu saturošu terapiju. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija TTP, bet sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija OS un ORR (CR+PR), izmantojot Eiropas Asins un kaulu smadzeņu transplantācijas grupas (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kritērijus.

Protokolā definēta starpposma analīze (pamatojoties uz 249 TTP gadījumiem) bija iemesls efektivitātes pētījuma priekšlaicīgai pārtraukšanai. Šajā starpposma analīzē novēroja TTP riska samazināšanos par 45 % (95 % TI; 29 - 57 %, p < 0,0001) pacientiem, kuri tika ārstēti ar kombinētu bortezomiba un pegilēta liposomālā doksorubicīna terapiju. Pacientiem, kuri saņēma bortezomiba monoterapiju, TTP mediāna bija 6,5 mēneši, bet pacientiem, kuri saņēma bortezomibu un pegilētu liposomālo doksorubicīnu, tā bija 9,3 mēneši. Lai gan šie nebija galīgie rezultāti, tie veidoja protokolā noteikto galīgo analīzi.

Galīgā OS analīze, kas veikta pēc 8,6 gadu novērošanas laika mediānas, neuzrādīja nozīmīgu OS atšķirību starp abām terapijas grupām. OS mediāna bija 30,8 mēneši (95 % TI; 25,2 - 36,5 mēneši) pacientiem, kuri saņēma bortezomibu monoterapijā un 33,0 mēneši (95 % TI; 28,9 - 37,1 mēneši) pacientiem, kuri saņēma bortezomibu kopā ar pegilētu liposomolā doksorubicīna terapiju.

Bortezomiba kombinētā terapija ar deksametazonu

Tā kā bortezomibs un bortezomiba kombinācija ar deksametazonu nav tieši salīdzināti pacientiem ar progresējošu multiplo mielomu, tika veikta statistiski saskaņotu pāru analīze, lai salīdzinātu rezultātus nerandomizētajā grupā, kurā bortezomibu lietoja kombinācijā ar deksametazonu (II fāzes, atklāts pētījums MMY-2045), ar rezultātiem bortezomiba monoterapijas grupās dažādos III fāzes, randomizētos pētījumos (M34101-039 [APEX] un DOXIL MMY-3001) tādas pašas indikācijas gadījumā.

Saskaņotu pāru analīze ir statistikas metode, ar kuras palīdzību pacientus ārstēšanas grupā (piemēram, bortezomibs kombinācijā ar deksametazonu) un pacientus salīdzinājuma grupā (piemēram, bortezomibs) padara salīdzināmus attiecībā uz jaucējfaktoriem, veidojot individuālus pētāmo personu pārus. Tas samazina novēroto jaucējfaktoru ietekmi, nosakot ārstēšanas ietekmi un izmantojot nerandomizētus datus.

Tika identificēti simts divdesmit septiņi saskaņoti pacientu pāri. Šajā analīzē novēroja ORR uzlabošanos (CR+PR) (izredžu attiecība 3,769; 95 % TI 2,045 – 6,947; p < 0,001), PFS (riska attiecība 0,511; 95 % TI 0,309 – 0,845; p = 0,008), TTP (riska attiecība 0,385; 95 % TI 0,212 – 0,698; p = 0,001), lietojot bortezomibu kombinācijā ar deksametazonu, salīdzinājumā ar bortezomiba monoterapiju.

Pieejamā informācija par atkārtotu ārstēšanu ar bortezomibu multiplās mielomas recidīvu gadījumos ir ierobežota.

II fāzes pētījums MMY-2036 (RETRIEVE) bija vienas grupas, atklāts pētījums, kas tika veikts, lai noteiktu efektivitāti un drošumu ārstējot ar bortezomibu atkārtoti. Viens simts trīsdesmit pacienti (no 18 gadu vecuma) ar multiplo mielomu, kuriem iepriekš bijusi vismaz daļēja atbildes reakcija uz bortezomibu saturošu shēmu, tika ārstēti līdz slimības progresēšanai. Vismaz 6 mēnešus pēc iepriekšējā terapijas kursa tika sākta bortezomiba lietošana pēdējā panesamā devā (1,3 mg/m² [n = 93] vai ≤ 1,0 mg/m² [n = 37]). To ievadīja ik pēc trim nedēļām 1., 4., 8. un 11. dienā, ne vairāk kā 8 ciklos vai nu monoterapijas veidā, vai kombinācijā ar deksametazonu atbilstoši standartterapijas prasībām. 1. ciklā deksametazonu kombinācijā ar bortezomibu lietoja 83 pacienti, un vēl 11 pacienti deksametazonu saņēma atkārtota bortezomiba kursa laikā. Primārais mērķa kritērijs bija vislabākā apstiprinātā atbildes reakcija uz atkārtotu ārstēšanu, vērtējot pēc EBMT kritērijiem. Kopējais atkārtotas ārstēšanas izraisītās vislabākās atbildes reakcijas (CR + PR) rādītājs 130 pacientiem bija 38,5 % (95 % TI 30,1–47,4).

Klīniskā efektivitāte iepriekš neārstētas mantijas šūnu limfomas (MŠL) terapijā

LYM-3002 pētījums bija III fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja bortezomiba, rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna un prednizona kombinācijas (BR-CAP; n=243) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar rituksimaba, ciklofosfamīda, doksorubicīna, vinkristīna un prednizona kombinācijas (R-CHOP; n=244) efektivitāti un drošumu pieaugušiem pacientiem ar iepriekš neārstētu (II, III vai IV stadijas) MŠL. Pacienti BR-CAP terapijas grupā saņēma bortezomibu (1,3 mg/m²; 1., 4., 8., 11. dienā, zāļu nelietošanas periods – no 12. līdz 21. dienai); rituksimabu 375 mg/m² intravenozi 1. dienā; ciklofosfamīdu 750 mg/m² intravenozi 1. dienā; doksorubicīnu 50 mg/m² intravenozi 1. dienā un prednizonu 100 mg/m² iekšķīgi bortezomiba terapijas 21 dienas cikla 1.–5. dienā. Pacientiem, kuriem atbildes reakcija uz terapiju pirmo reizi tika dokumentēta 6. ciklā, tika nozīmēti vēl divi papildu terapijas cikli.

Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS), pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (NPK) novērtējumu. Sekundārie mērķa kritēriji bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP), laiks līdz nākamajai limfomas terapijai (TNT), starplaika bez terapijas ilgums (TFI), kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) un pilnīgas atbildes reakcijas (CR/CRu) rādītājs, kopējā dzīvildze (OS) un atbildes reakcijas ilgums.

Demogrāfiskie un sākotnējie slimības raksturlielumi abās terapijas grupās bija sadalīti vienmērīgi: pacientu vecuma mediāna bija 66 gadi, 74 % pacientu bija vīrieši, 66 % pacientu bija baltās rases pārstāvji un 32 % pacientu – aziāti, 69 % pacientu bija pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu aspirātā un/vai pozitīvs rezultāts, nosakot MŠL kaulu smadzeņu biopsijā, 54 % pacientu Starptautiskā Prognozes Indeksa (IPI) rādītājs bija ≥ 3 un 76 % pacientu slimība bija IV stadijā. Terapijas ilgums (mediāna – 17 nedēļas) un novērošanas ilgums (mediāna – 40 mēneši) abās terapijas grupās bija līdzīgs. Abās terapijas grupās pacienti saņēma vidēji 6 terapijas ciklus, un 14 % pētāmo personu BR-CAP grupā un 17 % pacientu R-CHOP grupā saņēma 2 papildu terapijas ciklus. Vairums pacientu abās grupās pabeidza terapiju – 80 % pacientu BR-CAP grupā un 82 % pacientu R-CHOP grupā. Efektivitātes rezultāti parādīti 16. tabulā.

16. tabula. LYM-3002 pētījuma efektivitātes rezultāti

Efektivitātes mērķa kritērijs

BR-CAP

R-CHOP

n: ITT pacienti

243

244

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (NPK)^a

Gadījumu skaits n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

RA^b (95 % TI) = 0,63 (0,50; 0,79)

p vērtība^d < 0,001

Mediāna^c (95 % TI) (mēneši)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

Atbildes reakcijas rādītājs

n: pacienti, kuriem atbildes reakcija bija novērtējama

229

228

Kopēja pilnīga atbildes reakcija (CR+CRu)^f n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

IA^e (95 % TI) = 1,688 (1,148; 2,481)

p vērtība^g = 0,007

Kopēja radioloģiska atbildes reakcija (CR+CRu+PR)^h n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

IA^e (95 % TI)=1,428 (0,749; 2,722) p vērtība^g = 0,275

^a Pamatojoties uz neatkarīgas pārskata komitejas (NPK) novērtējumu (tikai radioloģiskie dati).

^b Riska attiecības aprēķins pamatojas uz Cox modeli, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas. Riska attiecība < 1 liecina par priekšrocību BR-CAP grupā.

^c Pamatojoties uz Kaplan-Meier metodes aprēķinu.

^d Pamatojoties uz log rank testu, stratificējot pēc IPI riska un slimības stadijas.

^e Izmantots parasto izredžu attiecību aprēķins stratificētām tabulām pēc Mantel-Haenszel, un izmantotie stratifikācijas faktori ir IPI risks un slimības stadija. Izredžu attiecība (IA) > 1 liecina par priekšrocību BR-CAP grupā.

^f Ietvertas visas CR + CRu pēc NPK novērtējuma, kaulu smadzeņu un LDH izmeklējuma.

^g p-vērtība no Cochran-Mantel-Haenszel hī kvadrāta testa ar IPI un slimības stadiju kā stratifikācijas faktoriem.

^h Ietvertas visas radioloģiskās CR+CRu+PR pēc NPK novērtējuma neatkarīgi no apstiprinājuma ar kaulu smadzeņu un LDH izmeklējumiem.

CR = pilnīga atbildes reakcija; CRu = pilnīga atbildes reakcija, neapstiprināta; PR = daļēja atbildes reakcija; TI = ticamības intervāls, RA = riska attiecība; IA = izredžu attiecība; ITT= populācija, kurai paredzēta ārstēšana.

PFS mediāna pēc pētnieka vērtējuma bija 30,7 mēneši BR-CAP terapijas grupā un 16,1 mēnesis R-CHOP grupā (riska attiecība [RA]=0,51; p < 0,001). Statistiski nozīmīgs pārākums (p < 0,001) par labu BR-CAP terapijas grupai, salīdzinot ar R-CHOP grupu, tika novērots, vērtējot pēc TTP (mediāna 30,5 mēneši, salīdzinot ar 16,1 mēnesi), TNT (mediāna 44,5 mēneši, salīdzinot ar 24,8 mēnešiem) un TFI (mediāna 40,6 mēneši, salīdzinot ar 20,5 mēnešiem). Pilnīgas atbildes reakcijas ilguma mediāna BR-CAP grupā bija 42,1 mēnesis, salīdzinot ar 18 mēnešiem R-CHOP grupā. Kopējās atbildes reakcijas ilgums BR-CAP grupā bija par 21,4 mēnešiem lielāks (mediāna 36,5 mēneši, salīdzinot ar 15,1 mēnesi R-CHOP grupā). Novērošanas periodā, kura ilgums vidēji bija līdz 40 mēnešiem, OS mediāna (56,3 mēneši R-CHOP grupā un netika sasniegta BR-CAP grupā) bija par labu BR-CAP grupai (aprēķinātā RA = 0,80; p=0,173). BR-CAP grupā novēroja kopējās dzīvildzes pagarināšanās tendenci; aprēķinātais 4 gadu dzīvildzes rādītājs bija 53,9 % R-CHOP grupā un 64,6 % BR-CAP grupā.

Pacienti, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu (AL) amiloidoze

Atklāts, nerandomizēts I/II fāzes pētījums tika veikts, lai noteiktu bortezomiba drošumu un efektivitāti pacientiem, kuriem iepriekš ārstēta vieglo ķēžu amiloidoze. Pētījuma laikā netika novērotas nekādas jaunas ar drošumu saistītas problēmas; konkrētāk, bortezomibs nepastiprināja mērķa orgānu (sirds, nieru un aknu) bojājumus. Pēc efektivitātes analīzes veikšanas ziņots, ka atbildes reakcijas rādītājs, ko noteica pēc hematoloģiskās atbildes reakcijas (M-olbaltumviela), 49 novērtējamiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar maksimālo pieļaujamo devu 1,6 mg/m² nedēļā un 1,3 mg/m² divas reizes nedēļā, bija 67,3 % (ieskaitot CR rādītāju 28,6 %). Šo devu kohortās kombinētais 1 gada dzīvildzes rādītājs bija 88,1 %.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus bortezomibam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar multiplo mielomu un mantijas šūnu limfomu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Bērnu onkoloģijas grupas 2. fāzes pētījumā par aktivitāti, drošumu un farmakokinētiku, iesaistot vienu pacientu grupu, tika vērtēta bortezomiba aktivitāte pēc tā pievienošanas indukcijas ķīmijterapijas atsākšanas daudzkomponentu shēmai bērniem un gados jauniem pieaugušiem pacientiem ar ļaundabīgiem limfoīdiem jaunveidojumiem (stāvoklis pirms B šūnu akūtas limfoblastiskas leikozes [ALL], T šūnu ALL un T šūnu limfoblastisku limfomu [LL]). Efektīvai indukcijas ķīmijterapijas atsākšanas daudzkomponentu shēmai bija trīs fāzes. Bortezomibs tika ievadīts tikai 1. un 2. fāzē, lai nepieļautu iespējamu 3. fāzē vienlaicīgi lietoto zāļu toksicitātes izpausmju pārklāšanos.

1. fāzes beigās tika vērtēta pilnīga atbildes reakcija (complete response, CR). 67 % pacientu ar B-ALL, kuriem recidīvs bija 18 mēnešu laikā pēc diagnozes noteikšanas (n=27), tika novērota CR (95 % TI: 46, 84); 4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 44 % pacientu (95 % TI: 26, 62). 79 % pacientu, kuriem recidīvs bija 18 – 36 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas (n=33) tika novērota CR (95 % TI: 61, 91) un 4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 73 % (95 % TI: 54, 85). 68 % pacientu, kuriem bija pirmais T šūnu ALL recidīvs (n=22), tika novērota CR (95 % TI: 45, 86) un 4 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem bija 67 % pacientu (95 % TI 42, 83). Tiek uzskatīts, ka nav iespējams izdarīt secinājumus, balstoties uz ziņotajiem efektivitātes rādītājiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētījumā piedalījās 140 pacienti, kuriem bija ALL vai LL un tika izvērtēts drošums. Viņu vecuma mediāna bija 10 gadi (no 1 līdz 26). Pēc tam, kad bērniem paredzētā standarta aprūpes fona shēma ķīmijterapijai pret stāvokli pirms akūtas B šūnu ALL bija papildināta ar bortezomibu, netika atklātas jaunas ar drošumu saistītas problēmas. Šajā pētījumā terapijas 1. fāzē pēc bortezomibu saturošas shēmas izmantošanas salīdzinājumā ar vēsturiskajā kontroles pētījumā izmantoto fona monoterapijas shēmu biežāk novērotās ≥ 3. pakāpes nevēlamās blakusparādības bija perifēra sensora neiropātija (3 % salīdzinājumā ar 0 %), ileuss (2,1 % salīdzinājumā ar 0 %) un hipoksija (8 % salīdzinājumā ar 2 %). Šajā pētījumā netika iegūta informācija par perifērās neiropātijas iespējamajām sekām vai izzušanas sastopamību. Biežāk tika novērotas arī infekcijas kopā ar ≥ 3. pakāpes neitropēniju (24 % salīdzinājumā ar 19 % 1. fāzē un 22 % salīdzinājumā ar 11 % 2. fāzē), AlAT līmeņa paaugstināšanās (17 % salīdzinājumā ar 8 % 2. fāzē), hipokaliēmija (18 % salīdzinājumā ar 6 % 1. fāzē un 21 % salīdzinājumā ar 12 % 2. fāzē) un hiponatriēmija (12 % salīdzinājumā ar 5 % 1. fāzē un 4 % salīdzinājumā ar 0 % 2. fāzē).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² zāļu intravenozas bolus injekcijas 11 pacientiem ar multiplo mielomu un kreatinīna klīrensu virs 50 ml/min bortezomiba pirmās devas vidējā maksimālā koncentrācija plazmā bija attiecīgi 57 un 112 ng/ml. Sekojošajām devām vidējā novērotā maksimālā koncentrācija plazmā bija robežās no 67 līdz 106 ng/ml 1,0 mg/m² devai un no 89 līdz 120 ng/ml 1,3 mg/m² devai.

Pēc 1,3 mg/m² devas intravenozas bolus vai subkutānas injekcijas pacientiem ar multiplo mielomu (n=14 intravenozas terapijas grupā, n=17 subkutānas terapijas grupā), kopējā sistēmiskā iedarbība pēc atkārtotu devu lietošanas (AUC_last) pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas bija līdzvērtīga. C_max pēc subkutānas ievadīšanas (20,4 ng/ml) bija zemāka nekā pēc intravenozas ievadīšanas (223 ng/ml). AUC_last ģeometriskā vidējā attiecība bija 0,99, un 90% ticamības intervāls bija 80,18 % – 122,80 % robežās.

Izkliede

Vidējais bortezomiba izkliedes tilpums (V_d) pēc 1,0 mg/m² vai 1,3 mg/m² vienreizējas vai atkārtotas devas intravenozas ievadīšanas pacientiem ar multiplo mielomu bija robežās no 1659 litriem līdz 3294 litriem. Tas liecina, ka bortezomibs plaši izplatās perifēriskajos audos. In vitro bortezomiba saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēka plazmā koncentrācijas robežās no 0,01 līdz 1,0 μg/ml bija vidēji 82,9 %. Bortezomiba saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nebija atkarīga no koncentrācijas.

Biotransformācija

In vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām un cilvēka cDNS izdalītajiem citohroma P450 izozīmiem liecina, ka bortezomibs galvenokārt tiek metabolizēts, oksidējoties ar citohroma P450 enzīmu 3A4, 2C19 un 1A2 starpniecību. Galvenais metabolisma ceļš ir deboronācija divos deboronētos metabolītos, kas pēc tam tiek pakļauti hidroksilācijai, veidojot vairākus metabolītus. Deboronētie bortezomiba metabolīti nav aktīvi kā 26S proteasomu inhibitori.

Eliminācija

Bortezomiba vidējais eliminācijas pusperiods (t_½) pēc vairākām devām bija robežās no 40 līdz 193 stundām. Bortezomibs izdalās daudz ātrāk pēc pirmās devas nekā pēc sekojošajām devām. Devām 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² vidējais kopējais organisma klīrenss pēc pirmās devas bija attiecīgi 102 un 112 l/stundā, un pēc sekojošajām devām tas bija robežās no 15 līdz 32 l/stundām un no 18 līdz 32 l/stundām attiecīgi 1,0 mg/m² un 1,3 mg/m² devām.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekmi uz bortezomiba farmakokinētiku izvērtēja I fāzes pētījumā pirmā ārstēšanas cikla laikā, iekļaujot 61 pacientu galvenokārt ar norobežotiem audzējiem un dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem un lietojot bortezomiba devas robežās no 0,5 līdz 1,3 mg/m².

Salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību, viegli aknu darbības traucējumi neietekmēja atbilstoši devai standartizēto bortezomiba AUC. Tomēr atbilstoši devai standartizētās vidējās AUC vērtības pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem bija palielinātas par apmēram 60 %. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams lietot mazāku sākuma devu, un šie pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 6. tabulu 4.2. apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījums tika veikts pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem, kas tika iedalīti atbilstoši kreatinīna klīrensam (KrKl) šādās grupās: normāls (KrKl ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), nedaudz izmainīts (KrKl = 40 – 59 ml/min/1,73 m², n = 10), vidēji smagi izmainīts (KrKl = 20 – 39 ml/min/1,73 m², n = 9) un smagi traucējumi (KrKl < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Pētījumā tika iekļauta arī pacientu grupa, kuriem veica dialīzi un kuri pēc dialīzes saņēma zāļu devu (n = 8). Pacientiem tika intravenozi ievadīts 0,7 – 1,3 mg/m² bortezomiba divas reizes nedēļā. Bortezomiba iedarbība (atbilstoši devai standartizēta AUC un C_max) bija līdzīga visās grupās (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vecums

Bortezomiba farmakokinētika tika raksturota pēc intravenozu bolus injekciju veidā ievadītu 1,3 mg/m² devu lietošanas divas reizes dienā 104 bērniem vecumā no 2 – 16 gadiem ar akūtu limfoblastisku leikozi (ALL) vai akūtu mieloīdu leikozi (AML). Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, bortezomiba klīrenss paātrinājās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Ģeometriski vidējais (%CV) klīrenss bija 7,79 (25 %) l/st./m², izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā bija 834 (39 %) l/m², un eliminācijas pusperiods bija 100 (44 %) stundas. Pēc ĶVL ietekmes korekcijas citiem demogrāfiskajiem parametriem, piemēram, vecums, ķermeņa masa un dzimums, nebija raksturīga klīniski nozīmīga ietekme uz bortezomiba klīrensu. Pēc ĶVL normalizētais bortezomiba klīrenss bērniem bija līdzīgs pieaugušajiem novērotajam klīrensam.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Hromosomu aberāciju testā in vitro, izmantojot Ķīnas kāmju olnīcu (CHO) šūnas, koncentrācijā 3,125 μg/ml, kas bija mazākā izvērtētā koncentrācija, bortezomibam novēroja pozitīvu klastogēno aktivitāti (strukturālas hromosomu aberācijas). Mutagenitātes testos in vitro (Eimsa tests) un mikrokodoliņu testā pelēm in vivo bortezomibam nebija genotoksiskas iedarbības.

Attīstības toksicitātes pētījumos žurkām un trušiem, lietojot mātītei toksiskas devas, novēroja embriofetālu letalitāti, bet lietojot devas, kas bija mazākas par mātītei toksisko devu, tiešu embriofetālo toksicitāti nenovēroja. Fertilitātes pētījumi netika veikti, bet vispārējās toksicitātes pētījumu ietvaros izvērtēja reproduktīvos audus. Sešu mēnešu ilgā pētījumā ar žurkām novēroja deģeneratīvu iedarbību uz sēkliniekiem un olnīcām. Tādēļ iespējams, ka bortezomibs potenciāli ietekmē vīriešu un sieviešu auglību. Peri- un postnatālas attīstības pētījumi netika veikti.

Multicikliskos vispārējās toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem svarīgākie mērķa orgāni bija kuņģa - zarnu trakts, kā rezultātā novēroja vemšanu un/vai caureju; asinsrades un limfātiskā sistēma, kā rezultātā novēroja citopēniju perifēriskajās asinīs, limfoīdo audu atrofiju, kaulu smadzeņu asinsrades šūnu samazināšanos; perifēriskā neiropātija (novēroja pērtiķiem, pelēm un suņiem), ieskaitot sensoro nervu aksonu bojājumus; un nelielas izmaiņas nierēs. Pārtraucot terapiju, izmaiņas visos minētajos mērķa orgānos izzuda daļēji vai pilnībā.

Pamatojoties uz pētījumiem ar dzīvniekiem, bortezomiba izkļūšana cauri hematoencefāliskajai barjerai ir ierobežota, ja vispār iespējama. Šo datu nozīmība attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.

Sirds un asinsvadu sistēmas drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar pērtiķiem un suņiem novēroja, ka intravenozas, aptuveni 2-3 reizes lielākas devas ievadīšana nekā klīniski ieteicamā deva uz mg/m² bija saistīta ar sirds ritma paātrināšanos, kontraktilitātes samazināšanos, hipotensiju un nāvi. Suņiem sirds kontraktilitātes samazināšanos un hipotensiju varēja novērst ar akūtu pozitīvo inotropisko vai presoro līdzekļu ievadīšanu. Bez tam pētījumos ar suņiem novēroja nelielu koriģētā QT intervāla pagarināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

3 gadi.

Pagatavots šķīdums

Fizikālā un ķīmiskā stabilitāte pēc pagatavošanas ir pierādīta 8 stundas, uzglabājot tumšā vietā gan flakonā, gan polipropilēna šļircē, 25°C temperatūrā pie relatīvā mitruma 60 %.

No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās neizlieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs un parasti tas nedrīkst būt ilgāk par 24 stundām, uzglabājot 2°C - 8°C temperatūrā, ja pagatavošana/izšķīdināšana (utt.) veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Vortemyel ir iepakots bezkrāsainos I klases 10R (nominālais tilpums 10 ml) stikla flakonos ar brombutilgumijas aizbāzni un zilu, noplēšamu vāciņu.

Katrs iepakojums satur 1 flakonu vienreizējai lietošanai.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārīgi piesardzības pasākumi

Bortezomibs ir citotoksisks līdzeklis. Tāpēc, rīkojoties ar to un pagatavojot Vortemyel, jāievēro piesardzība. Lai pasargātu ādu no saskares ar zālēm, ieteicams lietot cimdus un aizsargtērpu.

Rīkojoties ar Vortemyel, stingri jāievēro aseptikas principi, jo šīs zāles nesatur konservantu.

Ir bijuši gadījumi, kad nejauša bortezomiba intratekāla ievadīšana ir izraisījusi nāvi. Bortezomiba 1 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, bet Vortemyel 3,5 mg pulveris injekciju šķīduma pagatavošanai ir paredzēts intravenozai vai subkutānai ievadīšanai. Vortemyel nedrīkst ievadīt intratekāli.

Norādījumi par pagatavošanu

Vortemyel jāpagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Intravenoza injekcija

Katra 10R (nominālais tilpums 10 ml) Vortemyel flakona saturs, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 3,5 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc izšķīdināšanās katrs ml injekciju šķīduma satur 1 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH robežās no 4 līdz 7. Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Subkutāna injekcija

Katra 10R (nominālais tilpums 10 ml) Vortemyel flakona saturs, izmantojot atbilstoša lieluma šļirci un nenoņemot flakona aizbāzni, uzmanīgi jāatšķaida ar 1,4 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām. Liofilizētais pulveris pilnībā izšķīst ātrāk nekā 2 minūtēs. Pēc izšķīdināšanās katrs ml injekciju šķīduma satur 2,5 mg bortezomiba. Pagatavotais šķīdums ir dzidrs un bezkrāsains ar galīgo pH robežās no 4 līdz 7. Pirms ievadīšanas pagatavotais šķīdums vizuāli jāpārbauda, vai nav piemaisījumu un krāsas izmaiņu. Ja konstatē jebkādas krāsas izmaiņas vai piemaisījumus, pagatavotais šķīdums jāiznīcina.

Iznīcināšana

Vortemyel paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Alvogen IPCo S.ár.l, 5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luksemburga

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

15-0179

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015.gada 17.augusts.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada marts.

SASKAŅOTS ZVA 23-05-2019

NL/H/3175/002/IA/005

EQ PAGE 1